藥劑學(xué)課件微型包囊課件

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2022/10/31藥劑學(xué)課件--微型包囊課件藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2022/10/23藥劑學(xué)課件--1第一節(jié)概述

一、概念

微型包囊：(microcapsules)利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁殼，將固體或液態(tài)藥物(囊芯物)包裹而成的微型膠囊(簡(jiǎn)稱微囊)。

制備微型包囊技術(shù)——微囊化(

microencapsulation)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件第一節(jié)概述一、概念藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2微球(microspheres)：藥物溶解（或)分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型微小的球狀實(shí)體

。微囊微球外觀：呈粒狀或圓球形，一般直徑在

5-400μm之間。粒徑在微米級(jí):微囊、微球；（微粒）粒徑在納米級(jí)：納米囊、納米球。（納米粒）一、概念藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微球(microspheres)：一、概念藥劑學(xué)課件--微3微囊可看作是一種藥物包裹在囊膜內(nèi)而形成的微型無(wú)縫膠囊，是近幾十年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新技術(shù)。

微型膠囊最初用于“無(wú)碳復(fù)寫紙”的生產(chǎn)，20世紀(jì)60年代初開始用于藥物包裹。目前，國(guó)內(nèi)外有數(shù)十種藥物被包裹成微囊制成各種制劑，是很有發(fā)展?jié)摿Φ囊环N新型技術(shù)。

此外，微囊化技術(shù)廣泛用于農(nóng)業(yè)、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工業(yè)等方面。

二、研究進(jìn)展藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊可看作是一種藥物包裹在囊膜內(nèi)而形成的微型二、研究進(jìn)展4

微囊化技術(shù)的進(jìn)展：第一階段：主要用于掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蚩谖?，提高藥物的穩(wěn)定性等方面，粒徑一般為5-2000μm。第二階段：主要用于控制藥物釋放，粒徑減小到1-250μm，第三階段：主要是靶向給藥的納米囊，粒徑為1-1000nm。二、研究進(jìn)展藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化技術(shù)的進(jìn)展：二、研究進(jìn)展藥劑學(xué)課件--微型包囊課件5

1、掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖叮~肝油、大蒜素等）

2、提高藥物穩(wěn)定性（β-胡蘿卜素、薄荷腦等）

3、防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激

（尿激酶、胰島素、紅霉素、吲哚美辛、氯化鉀等）

4、使液體藥物固化便于應(yīng)用和貯存（油類、脂溶性維生素等）三、微囊化的特點(diǎn)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件

1、掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖叮~肝油、大蒜素等）三、微囊6

5、減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化（阿司匹林與撲爾敏配伍)

6、緩釋或控釋藥物（吲哚美辛緩釋微囊等）

7、使藥物濃集于靶區(qū)（肺靶向漢防己甲素微囊）

8、可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊（破傷風(fēng)類毒素）三、微囊化的特點(diǎn)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件

5、減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化（阿司匹林與撲爾敏配伍)三7

一、囊芯物(corematerial)藥物：液體（溶液、乳狀液或混懸液）、固體附加劑:穩(wěn)定劑、稀釋劑：提高微囊化質(zhì)量阻滯劑、促進(jìn)劑：控制釋放速率增塑劑：改善囊膜可塑性第二節(jié)微囊的組成

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件

一、囊芯物(corematerial)第二節(jié)微囊8囊心物的混合方式主藥+附加劑主藥微囊化+附加劑A藥+B藥+…..+附加劑A藥微囊化+B藥微囊化+…+附加劑混合注意：囊心物與囊材的比例要適當(dāng)，囊心物過(guò)少，則生成無(wú)囊心物的空囊。微囊化藥劑學(xué)課件--微型包囊課件囊心物的混合方式混合注意：囊心物與囊材的比例要適當(dāng)，囊心物過(guò)9

二、囊材(coatingmaterial)

用于包裹囊心物所需的材料稱為囊材。

對(duì)囊材的一般要求：①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速度；③無(wú)毒、無(wú)刺激；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定；⑤有一定強(qiáng)度和可塑性，能完全包裹囊芯物；⑥具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件

二、囊材(coatingmaterial)

用于10

囊材（高分子材料）天然半合成合成明膠阿拉伯膠海藻酸鈉殼聚糖羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)甲基纖維素(MC)乙基纖維素(EC)羥丙甲纖維素(HPMC)醋酸纖維素酞酸酯(CAP)生物不降解聚酰胺、硅橡膠可生物降解聚乳酸（PLA）聚羥基乙酸（PGA）聚乳酸和聚羥基乙酸縮合物（PLGA）聚碳酸酯聚氨基酸不受pH影響一定pH下溶解聚丙烯酸樹脂聚乙烯醇(PVA)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件囊材天然半合成合成明膠羧甲基纖維素鈉(CMC11

最常用，性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性好。

⑴明膠制備用量20～100g/L。加甘油、丙二醇（增塑劑）改變彈性。酸法明膠（A型）的等電點(diǎn)：7-9；堿法明膠（B型）的等電點(diǎn)：4.7-5.0⑵阿拉伯膠制備用量為20～100g/L，常與明膠等量配合使用，亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料。

⑶海藻酸鈉常用CaCl2固化成囊；可與甲殼素或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。⑷殼聚糖

生物降解性和成膜性優(yōu)良。

1、天然高分子囊材藥劑學(xué)課件--微型包囊課件最常用，性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性好。1、天然高分子囊材122、半合成高分子材料⑴羧甲基纖維素鈉：常與明膠配合作復(fù)合囊材，

配比CMC-Na(1-5g/L)：明膠（30g/L）=2：1⑵甲基纖維素：

用量為10-30g/L，亦可與明膠、CMC-Na、PVP等配合作復(fù)合囊材。⑶乙基纖維素：遇強(qiáng)酸易水解，不適宜強(qiáng)酸性物質(zhì)。⑷纖維醋法酯：可單獨(dú)使用（30g/L左右）或與明膠配合。⑸羥丙甲纖維素：能溶于冷水成為粘性溶液，長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2、半合成高分子材料⑴羧甲基纖維素鈉：常與明膠配合作復(fù)合囊材13(1)生物不降解囊材

①不受pH值影響：聚酰胺、硅橡膠等。

②在一定pH條件下溶解：聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇(PVA)(2)可生物降解囊材聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）、聚乳酸聚羥基乙酸共聚物（PLGA）特點(diǎn)：無(wú)毒、成膜性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，可用于注射。3、合成高分子囊材藥劑學(xué)課件--微型包囊課件(1)生物不降解囊材3、合成高分子囊材藥劑學(xué)課件--微型14第三節(jié)微囊的制備方法物理化學(xué)法微囊化的方法物理機(jī)械法化學(xué)法單凝聚法

復(fù)凝聚法溶劑-非溶劑法改變溫度法

液中干燥法噴霧干燥法

空氣懸浮法噴霧凝結(jié)法多孔離心法鍋包衣法界面縮聚法輻射化學(xué)法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件第三節(jié)微囊的制備方法物理化學(xué)法微囊化的方法物理機(jī)械法化15微囊化的方法一、物理化學(xué)法（相分離法）在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出。囊心物分散→囊材的加入→囊材的沉積→囊材的固化囊材改變條件膠聯(lián)固化囊心物機(jī)械攪拌囊材豐富相藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法一、物理化學(xué)法（相分離法）囊材改變條件膠聯(lián)固化囊16微囊化的方法（物理化學(xué)法）（一）單凝聚法(simplecoacervation)以一種高分子材料作為囊材（如明膠），將囊心物分散到水溶液中，然后加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。

凝聚劑：強(qiáng)親水性電解質(zhì)（Na2SO4水溶液等）非電解質(zhì)（乙醇丙酮等）囊心物必須不溶于水或凝聚劑中。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法（物理化學(xué)法）（一）單凝聚法(simpleco17物理化學(xué)法(單凝聚法)1、原理：明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，分子間形成氫鍵，明膠溶解度降低，最后從溶液中析出而凝聚形成微囊。凝聚是可逆的，解除促進(jìn)凝聚的條件（例如：加水稀釋），可發(fā)生解凝聚，微囊消失。利用可逆性，多次進(jìn)行凝聚與解凝聚,可得到滿意的微囊形狀?？砂蝗苄怨腆w顆粒或液體。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理化學(xué)法(單凝聚法)1、原理：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件182.單凝聚法的工藝流程膠聯(lián)劑凝聚劑？加量為總體積的3倍藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2.單凝聚法的工藝流程膠聯(lián)劑凝聚劑？加量為總體積的3倍藥劑學(xué)19單凝聚法:3、成囊條件⑴凝聚系統(tǒng)的組成

用三元相圖來(lái)尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。明膠10%硫酸鈉10%水80%透明區(qū)膠凝區(qū)單凝聚區(qū)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:3、成囊條件明膠10%透明區(qū)膠凝區(qū)單凝聚區(qū)藥劑學(xué)20單凝聚法:3、成囊條件⑵明膠溶液的濃度和溫度

增加明膠溶液的濃度可加速膠凝，濃度降低到一定程度就不能膠凝。同一濃度時(shí)溫度愈低愈易膠凝，而高過(guò)某一溫度則不能膠凝。明膠單凝聚時(shí)的溫度不同，微囊中藥物的收率、粒徑大小和分布均不同。（見下表）明膠單凝聚成囊在不同溫度時(shí)的產(chǎn)率、粒徑大小及分布溫度（℃)

4045505560

產(chǎn)率（%）7495637258粒徑5.5um率（%）37.43365＜2um＜2um藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:3、成囊條件⑵明膠溶液的濃度和溫度藥21單凝聚法:3、成囊條件⑶藥物及凝聚相的性質(zhì)

單凝聚法在水性介質(zhì)中成囊；所以要求藥物：

難溶于水，否則只存在于水相，不能混懸于凝聚相中成囊。如淀粉、硅膠都因過(guò)分親水而不能成囊。

但不能過(guò)分疏水，否則僅形成不含藥物的空囊（因藥物既不能混懸于水相又不能混懸于凝聚相中，也不能成囊）。如雙炔失碳酯加入司盤20，增加其親水性，使其成囊。成囊時(shí)系統(tǒng)含有互不溶解的藥物、凝聚相和水三相；微囊化的難易取決于明膠同藥物的親和力，強(qiáng)則易被微囊化。（可由界面張力說(shuō)明）。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:3、成囊條件⑶藥物及凝聚相的性質(zhì)2223

γCL—藥物與水相的界面張力γCN—藥物與凝聚相的界面張力γLN—水相與凝聚相的界面張力θ—接觸角體系平衡時(shí)的關(guān)系：

γCL=γCN+γLNcosθ凝聚相完全鋪展在藥物界面上的條件：

θ=0°即γCL=γCN+γLN當(dāng)90o>>0o時(shí)可凝聚成囊。（藥物表面粗糙并升溫?？山档停│肔N應(yīng)盡量小，使凝聚相形成小球狀液滴。如CAP單凝聚時(shí)的升溫和加水；明膠單凝聚時(shí)加入醋酸。γLN藥劑學(xué)課件--微型包囊課件23γCL—藥物與水相的界面張力體系平衡時(shí)的關(guān)系：γCL23單凝聚法:3、成囊條件⑷凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張力

為了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊應(yīng)有一定的流動(dòng)性,使凝聚囊易于分散呈小球。增加流動(dòng)性的方法：

降低凝聚囊--水相間的界面張力。例如：A型明膠制備囊時(shí)，通常保持溶液的pH在3.2～3.8之間，才能得到好的球型。因?yàn)檫@時(shí)明膠分子中有較多的-NH3+離子，可吸附較多的水分子，降低凝聚相與水相間的界面張力，凝聚囊的流動(dòng)性可以得到改善，以利形成球形。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:3、成囊條件⑷凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張24單凝聚法3、成囊條件

⑸固化

常用固化劑：甲醛：（堿性條件）通過(guò)胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)固化，最佳pH為8-9。膠聯(lián)不足微囊易粘連，膠聯(lián)過(guò)度則脆性過(guò)大。

戊二醛：（非堿性條件）中性介質(zhì)中使用，通過(guò)希夫反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)固化。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法3、成囊條件⑸固化藥劑學(xué)課件--微型包囊課件25單凝聚法:4、影響成囊的因素⑴凝聚劑的種類和pH值①凝聚劑的種類

a.非電解質(zhì)（醇類）：碳鏈愈長(zhǎng)愈易凝聚。b.電解質(zhì)：陰離子對(duì)膠凝起主要作用，強(qiáng)弱次序?yàn)?枸櫞酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物

陽(yáng)離子也有膠凝作用，電荷數(shù)高膠凝作用強(qiáng)。

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:4、影響成囊的因素⑴凝聚劑的種類和pH值藥劑學(xué)26凝聚劑的種類明膠分子量（萬(wàn)）pH甲醇3-56-8乙醇36-10

4-56-8

68異丙醇3-54-12

68-12叔丁醇3-58-12

68-12三氧六環(huán)3-52-12

62，6-12硫酸鈉（與pH無(wú)關(guān)）3-62-12

不同明膠分子量、不同凝聚劑、成囊的pH不同②成囊的pH藥劑學(xué)課件--微型包囊課件凝聚劑的種類明膠分子量（萬(wàn)）pH甲醇3-56-8乙醇36-12728

單凝聚法:4.影響成囊的因素⑵藥物的性質(zhì)

藥物與明膠要有親和力，吸附明膠的量要足夠。⑶增塑劑的影響

加入增塑劑使微囊可塑性和分散性好，不粘連。常用增塑劑：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油藥劑學(xué)課件--微型包囊課件28單凝聚法:4.影響成囊的因素⑵藥物的性質(zhì)藥劑學(xué)課件-2829

使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下膠聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化法，適合于難溶性藥物的微囊化。物理化學(xué)法（二）復(fù)凝聚法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件29

使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合囊材，2930

1、

原理：將溶液pH調(diào)至明膠的等電點(diǎn)以下使之帶正電荷（pH4-5)，阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引膠聯(lián)成正負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀釋，加甲醛固化即得。物理化學(xué)法（二）復(fù)凝聚法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件301、原理：將溶液pH調(diào)至明膠的等電點(diǎn)以下使之帶正電荷30

明膠與阿拉伯膠（或CMC-Na或CAP等多糖）白蛋白與阿拉伯膠海藻酸鹽與聚賴氨酸（或殼聚糖）海藻酸與白蛋白復(fù)凝聚法2.復(fù)凝聚法的復(fù)合材料藥劑學(xué)課件--微型包囊課件明膠與阿拉伯膠（或CMC-Na或CAP等多糖）復(fù)凝聚法313、復(fù)凝聚法的工藝流程

調(diào)pH4-4.5使明膠帶正電藥劑學(xué)課件--微型包囊課件3、復(fù)凝聚法的工藝流程調(diào)pH4-4.5使明膠帶正電藥劑學(xué)課32⑴兩種相關(guān)聚合物離子的電荷截然相反。

如明膠帶正電荷，阿拉伯膠帶負(fù)電荷。⑵控制包囊條件。

例如改變pH值、改變溫度、稀釋，使兩種聚合物相互作用。⑶與單凝聚法相似，藥物表面必須能被囊材凝聚相所潤(rùn)濕，使藥物能混懸或乳化于該凝聚相中，隨凝聚相分散而成囊。⑷保持凝聚相一定的流動(dòng)性.例如控制溫度或加水稀釋等，保證良好的囊形。復(fù)凝聚法4.成囊的必要條件：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件⑴兩種相關(guān)聚合物離子的電荷截然相反。復(fù)凝聚法4.成囊的必33明膠-阿拉伯膠-水的三元相圖兩相分離區(qū)復(fù)凝聚區(qū)兩膠溶液均相區(qū)⑸兩種相關(guān)聚合物具有最佳的混合比。（濃度也是必要條件）復(fù)凝聚法

4.成囊的必要條件：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件明膠-阿拉伯膠-水的三元相圖兩相分離區(qū)復(fù)凝聚區(qū)兩膠溶液⑸兩種3435

將囊心物分散于囊材溶液中，加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。

藥物：固態(tài)或液態(tài)，必須對(duì)溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。（使用疏水囊材要用有機(jī)溶劑溶解）

藥物分散形式：親水性：混懸或乳化在囊材溶液中；疏水性：與囊材溶液混合。

原理：加入的非溶劑使囊材溶解度降低而從溶液中分離出來(lái)，再經(jīng)過(guò)濾，除去有機(jī)溶劑后即得微囊。

物理化學(xué)法（三）溶劑-非溶劑法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件35將囊心物分散于囊材溶液中，加入一種對(duì)囊材不溶的35用乙基纖維素（EC）為囊材制備。將地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液狀石蠟中分散成O/O型乳狀液，加蒸餾水（非溶劑）使EC凝聚成囊，洗滌、干燥后得EC微囊，其載藥較大，釋藥較慢。*常用囊材的溶劑與非溶劑見6版教材第402頁(yè)?！怖车匚縻⒛宜巹W(xué)課件--微型包囊課件用乙基纖維素（EC）為囊材制備?！怖车匚縻?637

通過(guò)改變體系的溫度，引起有機(jī)溶劑的溶液體系中聚合物的相分離而制備成囊。

特點(diǎn)：不加凝聚劑，通過(guò)控制溫度成囊。

1、原理：

在某些聚合物溶劑體系中，由于溫度的作用，可使聚合物的溶解度有很大的差別。該體系中，室溫下基本不可溶的聚合物，在高溫下溶解度變大。該聚合物的溶解度曲線的斜率非常陡峭由此，可利用這些溶解度隨溫度變化顯著的聚合物作為微囊的囊材。

如EC作囊材時(shí)，可先在高溫溶解，后降溫成囊。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件37

通過(guò)改變體系的溫度，引起有機(jī)溶劑的溶液體372、基本過(guò)程：將聚異丁烯（PIB）與EC、環(huán)已烷組成三元系統(tǒng)80℃溶解成均勻溶液緩緩冷至45℃迅速冷至25℃EC凝聚成囊

PIB為穩(wěn)定劑可減少微囊間的粘連。最佳用量范圍為3-7%?？捎米鞣€(wěn)定劑的還有：丁基橡膠、聚乙烯等。物理化學(xué)法（四）改變溫度法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2、基本過(guò)程：物理化學(xué)法（四）改變溫度法藥劑學(xué)課件--微型包38物理化學(xué)法（五）液中干燥法

又稱有機(jī)溶劑揮發(fā)法（乳化-溶劑揮發(fā)法）。將囊材和囊心物以液滴的形式分散在液體介質(zhì)（油或水）中，形成乳狀液，再用加熱、減壓、溶劑萃取或冷凍等方法除去分散相揮發(fā)溶劑以制備微囊。

特點(diǎn)：本法不需調(diào)解pH值，不需較高的加熱條件，不用特殊的反應(yīng)劑，因此適用易失活或不穩(wěn)定的藥物（如酶、血紅蛋白等）。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理化學(xué)法（五）液中干燥法又稱有機(jī)溶劑揮發(fā)法（乳39物理化學(xué)法（五）液中干燥法復(fù)乳法囊材溶劑不能溶解藥物→微囊囊材溶劑能溶解藥物→微球微囊按操作方法

工藝過(guò)程：溶劑萃取過(guò)程（液-液之間）溶劑蒸發(fā)過(guò)程（液-氣之間）O/W型、W/O型、O/O型（乙腈/液狀石蠟）（丙酮/液狀石蠟）乳狀液W/O/W型、O/W/O型復(fù)乳連續(xù)干燥法間歇干燥法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理化學(xué)法（五）液中干燥法復(fù)乳法囊材溶劑不能溶解藥物→40（五）液中干燥法3.工藝流程⑴連續(xù)干燥法油中干燥法

所得微囊表面常含藥物微晶體，→⑵

間歇干燥法水中干燥法a.囊材的溶劑不能與水混溶：

水作連續(xù)相+親水性乳化劑（極性多元醇）→O/W型乳狀液高沸點(diǎn)非極性液體（液體石蠟）作連續(xù)相→O/O型乳狀液b.囊材溶劑能與水混溶:

液體石蠟作連續(xù)相+油溶性乳化劑（司盤80、85）→W/O

型乳狀液藥劑學(xué)課件--微型包囊課件（五）液中干燥法3.工藝流程⑴連續(xù)干燥法油中干燥法41將用O/W型乳狀液的連續(xù)干燥法中初步形成薄膜的微囊形成具較堅(jiān)固囊膜的微囊（在分散相與水的界面）

微囊分散在水中（對(duì)囊材溶劑起迅速萃取作用）

繼續(xù)萃取和干燥

間歇干燥法的工藝流程圖所得微囊表面常含藥物微晶體

微囊表面快速干燥藥劑學(xué)課件--微型包囊課件將用O/W型乳狀液的連續(xù)干燥法中初步形成薄膜的微囊形成具較堅(jiān)4243

⑶復(fù)乳法的工藝流程：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件43⑶復(fù)乳法的工藝流程：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件43阿拉伯膠和EC為囊材用復(fù)乳法制備微囊W/O/W型微囊示意圖藥劑學(xué)課件--微型包囊課件阿拉伯膠和EC為囊材用復(fù)乳法制備微囊W/O/W型微囊示意圖藥44微囊化的方法（物理機(jī)械法）

將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化。

1、噴霧干燥法⑴工藝過(guò)程：先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物氣流霧化，使囊材溶液的溶劑迅速蒸發(fā)，囊材凝固于囊心物周圍而成微囊。

形狀：近圓形結(jié)構(gòu)，直徑為5-600μm。成品質(zhì)地疏松，配料時(shí)主藥含量超過(guò)20％時(shí)，則成品難達(dá)到足夠的保留量。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法（物理機(jī)械法）將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中45物理機(jī)械法（噴霧干燥法）⑵優(yōu)點(diǎn)：①比傳統(tǒng)工藝速度快得多，一般在5～30s內(nèi)完成。②一步即可完成干燥，傳統(tǒng)干燥工藝中，要經(jīng)過(guò)多步。③特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。④特別適合耐熱性差的囊心物和易相互黏結(jié)的微囊。⑶缺點(diǎn)：①在微囊壁膜上易形成較大的孔洞。②設(shè)備成本高，只有大量生產(chǎn)時(shí)在經(jīng)濟(jì)上才合算。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理機(jī)械法（噴霧干燥法）⑵優(yōu)點(diǎn)：藥劑學(xué)課件--微型包囊課46物理機(jī)械法（噴霧干燥法）⑷防止微囊粘連的方法①加入抗粘劑

聚乙二醇：降低微囊?guī)щ姸鴾p少粘連。

二氧化硅、滑石粉及硬脂酸鎂等：以粉末狀加在微囊成品中，以減少儲(chǔ)存時(shí)的粘連。包裹小粒徑囊心物時(shí)，加到囊材溶液中減少微囊粘連。②處方中使用水或水溶液，減少微囊?guī)щ姸苊庹尺B。③采取連續(xù)噴霧的方法，可減少微囊?guī)щ姸苊庹尺B藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理機(jī)械法（噴霧干燥法）⑷防止微囊粘連的方法藥劑學(xué)課件-47物理機(jī)械法2、空氣懸浮法

亦稱為流化床包衣法，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過(guò)噴嘴噴射于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。

本法所得微囊的粒徑一般在35-5000μm范圍。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理機(jī)械法2、空氣懸浮法

亦稱為流化床包衣法，48物理機(jī)械法3、噴霧凍凝法

將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷卻液體介質(zhì)或冷氣流中凝固而形成微囊的方法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的物質(zhì)。

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理機(jī)械法3、噴霧凍凝法將囊心物分散于熔融的49微囊化的方法（化學(xué)法）

利用在溶液中的單體或高分子通過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)生成高分子囊膜，從而將囊心物包裹成微囊。首先制成W/O型乳狀液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。特點(diǎn)：不加凝聚劑。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法（化學(xué)法）

利用在溶液中的單體50微囊化的方法（化學(xué)法）1、界面縮聚法亦稱界面聚合法。在分散相(水相)與連續(xù)相(有機(jī)相)的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。

2、輻射化學(xué)法用聚乙烯醇(或明膠)為囊材，以γ射線照射，使囊材在乳濁液狀態(tài)發(fā)生交聯(lián)，經(jīng)處理得到聚乙烯醇(或明膠)的球形微囊，然后將微囊浸泡在藥物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有藥物的微囊。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法（化學(xué)法）1、界面縮聚法亦稱界面聚合法。藥劑學(xué)課511、微囊的囊形與粒徑（1）測(cè)定方法：可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡觀察形態(tài)，其形態(tài)應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物。

用帶目鏡測(cè)微儀的光學(xué)顯微鏡測(cè)定粒徑時(shí)，至少觀察500個(gè)微囊，并將粒徑范圍劃分為若干單元(如5-10、10-15、15-20m等)。第四節(jié)微囊的質(zhì)量研究藥劑學(xué)課件--微型包囊課件1、微囊的囊形與粒徑第四節(jié)微囊的質(zhì)量研究藥劑學(xué)課件--微52微囊的質(zhì)量研究粒徑分布可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均勻。

跨距=(D0.9-D0.1)/D0.5式中D0.1

、D0.5、D0.9分別表示在粒徑累積分布圖中（412頁(yè)），相應(yīng)于累積頻率10%、50%、90%微囊的粒徑均小于該值的粒徑。

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊的質(zhì)量研究粒徑分布可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，53微囊的質(zhì)量研究微囊的囊形與粒徑

（2）影響微囊形態(tài)的因素①囊心物液體—圓球形和卵圓形，固體—不規(guī)則形或與其顆粒外形相似②制備方法及工藝

物理機(jī)械法：多囊心物或單囊心物界面縮聚法：?jiǎn)文倚奈镂⒛胰軇?非溶劑法和復(fù)乳法—球形膜殼型微囊噴霧干燥法：不規(guī)則形狀較多藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊的質(zhì)量研究微囊的囊形與粒徑（2）影響微囊形態(tài)的因54微囊的質(zhì)量研究微囊的囊形與粒徑(3)影響微囊大小的因素①囊心物的大小固體藥物取決于囊心物，液體藥物取決于乳化條件和聚合條件。②囊材的用量藥物粒子愈小，所需囊材愈多。囊心物粒徑相同時(shí)，囊材用愈多微囊的粒徑愈大。③制備方法噴霧干燥法制備的微囊粒徑較大，相分離法制成微囊粒徑較?。?μm）。

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊的質(zhì)量研究微囊的囊形與粒徑(3)影響微囊大小的因55微囊的質(zhì)量研究微囊的囊形與粒徑④制備溫度溫度高，囊材相黏度低，微囊粒徑小，反之則大，但溫度過(guò)高會(huì)影響成囊。⑤攪拌速率速率快，分散度高，乳滴小，形成微囊粒子就小，粒度分布窄，反之亦然。但攪拌速率過(guò)高，微囊可能因碰撞合并而粒徑變大。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊的質(zhì)量研究微囊的囊形與粒徑④制備溫度溫度高，囊56微囊的質(zhì)量研究2.載藥量：微囊中含有的藥物的百分含量。通常采用溶劑提取法測(cè)定藥量。溶劑應(yīng)使藥物最大限度溶出，最少量地溶解囊材，囊材、溶劑不應(yīng)干擾測(cè)定。載藥量=微囊中含藥量微囊的總重量×100%藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊的質(zhì)量研究2.載藥量：通常采用溶劑提取法測(cè)定藥量。載藥57微囊的質(zhì)量研究3.包封率：

對(duì)處在液體介質(zhì)中的微囊：可用過(guò)濾、凝膠柱色譜法等方法分離微囊后進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算包封率。包封率=微囊中包封的含藥量微囊中包封和未包封的總藥量×100%藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊的質(zhì)量研究3.包封率：對(duì)處在液體介質(zhì)中的微囊：包封率=58微囊的質(zhì)量研究4.微囊中藥物的收率（包封產(chǎn)率）：微囊內(nèi)的藥物量占投藥量的百分率。

包封產(chǎn)率=（微囊中含藥量/投藥總量)100%

包封產(chǎn)率的高低取決于采用的工藝，如噴霧干燥法和空氣懸浮法可制得包封產(chǎn)率95%的微囊；相分離法制得的微囊包封產(chǎn)率常為20-80%。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊的質(zhì)量研究4.微囊中藥物的收率（包封產(chǎn)率）：藥劑學(xué)課件59（一）微囊中藥物釋放的機(jī)理

1.透過(guò)囊壁擴(kuò)散而釋放藥物

隨著體液滲透進(jìn)入微囊，微囊中的藥物溶解形成飽和溶液并透過(guò)囊壁擴(kuò)散出來(lái)(囊壁不溶解)，擴(kuò)散的快慢決定著微囊中的藥物的釋放速率。某些吸附或粘附在囊壁外的藥物首先會(huì)快速釋放出來(lái)，此現(xiàn)象稱為突釋效應(yīng)。第四節(jié)微囊中藥物的釋放藥劑學(xué)課件--微型包囊課件（一）微囊中藥物釋放的機(jī)理第四節(jié)微囊中藥物的釋放藥劑學(xué)課件60微囊中藥物的釋放2.隨著囊壁的溶解而釋放藥物

隨著囊壁的溶解，藥物逐漸釋放出來(lái)。囊壁溶解的快慢決定著藥物的釋放速率，屬于一種物理過(guò)程。囊壁溶解的快慢主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、pH值及溫度等，不涉及酶的作用。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊中藥物的釋放2.隨著囊壁的溶解而釋放藥物藥劑學(xué)課件-61微囊中藥物的釋放

3.隨著囊壁的消化降解而釋放藥物

這是在酶的作用下囊壁發(fā)生消化降解的生化過(guò)程。當(dāng)微囊進(jìn)入體內(nèi)后，囊壁可在胃蛋白酶或其他酶的作用下，消化降解而使藥物釋放出來(lái)，因此，囊壁消化降解的快慢決定著藥物的釋放速率。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊中藥物的釋放3.隨著囊壁的消化降解而釋放藥物藥劑學(xué)62微囊中藥物的釋放（二）影響微囊中的藥物釋放速率的因素1.微囊的粒徑

在囊材種類和囊壁厚度相同的條件下，微囊粒徑愈小，則表面積愈大，釋藥速率也愈快。2.囊壁的厚度

在囊材種類和微囊粒徑相同的條件下，囊壁愈厚釋藥愈慢。也可以說(shuō)，囊壁與囊心物的重量比愈大，釋藥愈慢。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊中藥物的釋放（二）影響微囊中的藥物釋放速率的因素藥劑學(xué)課63微囊中藥物的釋放3.囊壁的物理化學(xué)性質(zhì)

一些囊材如明膠形成的囊壁具有顯著的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，孔隙率很大，藥物從這些網(wǎng)狀孔隙中的釋放較快。常用囊材形成囊壁后的釋藥速率順序：明膠＞乙基纖維素＞聚酰胺。

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊中藥物的釋放3.囊壁的物理化學(xué)性質(zhì)藥劑學(xué)課件--微型64微囊中藥物的釋放

4.藥物的性質(zhì)藥物的溶解度與藥物釋放速率有密切關(guān)系。在囊材等條件相同的條件下，溶解度大的藥物釋放較快，藥物在囊壁與水之間的分配系數(shù)大小亦影響藥物的釋放率。因此使藥物緩釋的方法之一，是將藥物先制成溶解度小的衍生物，或緩釋型固體分散體，然后再微囊化。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊中藥物的釋放4.藥物的性質(zhì)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件65微囊中藥物的釋放5.附加劑的影響

加入疏水性物質(zhì)如硬脂酸、蜂蠟、十六等作附加劑，能夠延緩微囊中的藥物的釋放速率。6.工藝條件與劑型

成囊時(shí)采用不同的工藝條件，對(duì)釋藥速率也有一定影響。例如僅干燥條件不同，釋藥速率也不盡相同：冷凍干燥或噴霧干燥的微囊，其釋藥速率比烘箱干燥的微囊要大些。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊中藥物的釋放5.附加劑的影響藥劑學(xué)課件--微型包囊課件66演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew2022/10/31藥劑學(xué)課件--微型包囊課件演講完畢，謝謝聽講!再見，seeyouagain3rew67藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2022/10/31藥劑學(xué)課件--微型包囊課件藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2022/10/23藥劑學(xué)課件--68第一節(jié)概述

一、概念

微型包囊：(microcapsules)利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁殼，將固體或液態(tài)藥物(囊芯物)包裹而成的微型膠囊(簡(jiǎn)稱微囊)。

制備微型包囊技術(shù)——微囊化(

microencapsulation)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件第一節(jié)概述一、概念藥劑學(xué)課件--微型包囊課件69微球(microspheres)：藥物溶解（或)分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型微小的球狀實(shí)體

。微囊微球外觀：呈粒狀或圓球形，一般直徑在

5-400μm之間。粒徑在微米級(jí):微囊、微球；（微粒）粒徑在納米級(jí)：納米囊、納米球。（納米粒）一、概念藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微球(microspheres)：一、概念藥劑學(xué)課件--微70微囊可看作是一種藥物包裹在囊膜內(nèi)而形成的微型無(wú)縫膠囊，是近幾十年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新技術(shù)。

微型膠囊最初用于“無(wú)碳復(fù)寫紙”的生產(chǎn)，20世紀(jì)60年代初開始用于藥物包裹。目前，國(guó)內(nèi)外有數(shù)十種藥物被包裹成微囊制成各種制劑，是很有發(fā)展?jié)摿Φ囊环N新型技術(shù)。

此外，微囊化技術(shù)廣泛用于農(nóng)業(yè)、食品、石油、印刷、印染、照相及日用品工業(yè)等方面。

二、研究進(jìn)展藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊可看作是一種藥物包裹在囊膜內(nèi)而形成的微型二、研究進(jìn)展71

微囊化技術(shù)的進(jìn)展：第一階段：主要用于掩蓋藥物的不良?xì)馕痘蚩谖?，提高藥物的穩(wěn)定性等方面，粒徑一般為5-2000μm。第二階段：主要用于控制藥物釋放，粒徑減小到1-250μm，第三階段：主要是靶向給藥的納米囊，粒徑為1-1000nm。二、研究進(jìn)展藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化技術(shù)的進(jìn)展：二、研究進(jìn)展藥劑學(xué)課件--微型包囊課件72

1、掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖叮~肝油、大蒜素等）

2、提高藥物穩(wěn)定性（β-胡蘿卜素、薄荷腦等）

3、防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激

（尿激酶、胰島素、紅霉素、吲哚美辛、氯化鉀等）

4、使液體藥物固化便于應(yīng)用和貯存（油類、脂溶性維生素等）三、微囊化的特點(diǎn)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件

1、掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖叮~肝油、大蒜素等）三、微囊73

5、減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化（阿司匹林與撲爾敏配伍)

6、緩釋或控釋藥物（吲哚美辛緩釋微囊等）

7、使藥物濃集于靶區(qū)（肺靶向漢防己甲素微囊）

8、可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊（破傷風(fēng)類毒素）三、微囊化的特點(diǎn)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件

5、減少?gòu)?fù)方藥物的配伍變化（阿司匹林與撲爾敏配伍)三74

一、囊芯物(corematerial)藥物：液體（溶液、乳狀液或混懸液）、固體附加劑:穩(wěn)定劑、稀釋劑：提高微囊化質(zhì)量阻滯劑、促進(jìn)劑：控制釋放速率增塑劑：改善囊膜可塑性第二節(jié)微囊的組成

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件

一、囊芯物(corematerial)第二節(jié)微囊75囊心物的混合方式主藥+附加劑主藥微囊化+附加劑A藥+B藥+…..+附加劑A藥微囊化+B藥微囊化+…+附加劑混合注意：囊心物與囊材的比例要適當(dāng)，囊心物過(guò)少，則生成無(wú)囊心物的空囊。微囊化藥劑學(xué)課件--微型包囊課件囊心物的混合方式混合注意：囊心物與囊材的比例要適當(dāng)，囊心物過(guò)76

二、囊材(coatingmaterial)

用于包裹囊心物所需的材料稱為囊材。

對(duì)囊材的一般要求：①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速度；③無(wú)毒、無(wú)刺激；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測(cè)定；⑤有一定強(qiáng)度和可塑性，能完全包裹囊芯物；⑥具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件

二、囊材(coatingmaterial)

用于77

囊材（高分子材料）天然半合成合成明膠阿拉伯膠海藻酸鈉殼聚糖羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)甲基纖維素(MC)乙基纖維素(EC)羥丙甲纖維素(HPMC)醋酸纖維素酞酸酯(CAP)生物不降解聚酰胺、硅橡膠可生物降解聚乳酸（PLA）聚羥基乙酸（PGA）聚乳酸和聚羥基乙酸縮合物（PLGA）聚碳酸酯聚氨基酸不受pH影響一定pH下溶解聚丙烯酸樹脂聚乙烯醇(PVA)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件囊材天然半合成合成明膠羧甲基纖維素鈉(CMC78

最常用，性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性好。

⑴明膠制備用量20～100g/L。加甘油、丙二醇（增塑劑）改變彈性。酸法明膠（A型）的等電點(diǎn)：7-9；堿法明膠（B型）的等電點(diǎn)：4.7-5.0⑵阿拉伯膠制備用量為20～100g/L，常與明膠等量配合使用，亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料。

⑶海藻酸鈉常用CaCl2固化成囊；可與甲殼素或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。⑷殼聚糖

生物降解性和成膜性優(yōu)良。

1、天然高分子囊材藥劑學(xué)課件--微型包囊課件最常用，性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)毒、成膜性好。1、天然高分子囊材792、半合成高分子材料⑴羧甲基纖維素鈉：常與明膠配合作復(fù)合囊材，

配比CMC-Na(1-5g/L)：明膠（30g/L）=2：1⑵甲基纖維素：

用量為10-30g/L，亦可與明膠、CMC-Na、PVP等配合作復(fù)合囊材。⑶乙基纖維素：遇強(qiáng)酸易水解，不適宜強(qiáng)酸性物質(zhì)。⑷纖維醋法酯：可單獨(dú)使用（30g/L左右）或與明膠配合。⑸羥丙甲纖維素：能溶于冷水成為粘性溶液，長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2、半合成高分子材料⑴羧甲基纖維素鈉：常與明膠配合作復(fù)合囊材80(1)生物不降解囊材

①不受pH值影響：聚酰胺、硅橡膠等。

②在一定pH條件下溶解：聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇(PVA)(2)可生物降解囊材聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）、聚乳酸聚羥基乙酸共聚物（PLGA）特點(diǎn)：無(wú)毒、成膜性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，可用于注射。3、合成高分子囊材藥劑學(xué)課件--微型包囊課件(1)生物不降解囊材3、合成高分子囊材藥劑學(xué)課件--微型81第三節(jié)微囊的制備方法物理化學(xué)法微囊化的方法物理機(jī)械法化學(xué)法單凝聚法

復(fù)凝聚法溶劑-非溶劑法改變溫度法

液中干燥法噴霧干燥法

空氣懸浮法噴霧凝結(jié)法多孔離心法鍋包衣法界面縮聚法輻射化學(xué)法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件第三節(jié)微囊的制備方法物理化學(xué)法微囊化的方法物理機(jī)械法化82微囊化的方法一、物理化學(xué)法（相分離法）在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出。囊心物分散→囊材的加入→囊材的沉積→囊材的固化囊材改變條件膠聯(lián)固化囊心物機(jī)械攪拌囊材豐富相藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法一、物理化學(xué)法（相分離法）囊材改變條件膠聯(lián)固化囊83微囊化的方法（物理化學(xué)法）（一）單凝聚法(simplecoacervation)以一種高分子材料作為囊材（如明膠），將囊心物分散到水溶液中，然后加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。

凝聚劑：強(qiáng)親水性電解質(zhì)（Na2SO4水溶液等）非電解質(zhì)（乙醇丙酮等）囊心物必須不溶于水或凝聚劑中。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法（物理化學(xué)法）（一）單凝聚法(simpleco84物理化學(xué)法(單凝聚法)1、原理：明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，分子間形成氫鍵，明膠溶解度降低，最后從溶液中析出而凝聚形成微囊。凝聚是可逆的，解除促進(jìn)凝聚的條件（例如：加水稀釋），可發(fā)生解凝聚，微囊消失。利用可逆性，多次進(jìn)行凝聚與解凝聚,可得到滿意的微囊形狀?？砂蝗苄怨腆w顆?；蛞后w。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理化學(xué)法(單凝聚法)1、原理：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件852.單凝聚法的工藝流程膠聯(lián)劑凝聚劑？加量為總體積的3倍藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2.單凝聚法的工藝流程膠聯(lián)劑凝聚劑？加量為總體積的3倍藥劑學(xué)86單凝聚法:3、成囊條件⑴凝聚系統(tǒng)的組成

用三元相圖來(lái)尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。明膠10%硫酸鈉10%水80%透明區(qū)膠凝區(qū)單凝聚區(qū)藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:3、成囊條件明膠10%透明區(qū)膠凝區(qū)單凝聚區(qū)藥劑學(xué)87單凝聚法:3、成囊條件⑵明膠溶液的濃度和溫度

增加明膠溶液的濃度可加速膠凝，濃度降低到一定程度就不能膠凝。同一濃度時(shí)溫度愈低愈易膠凝，而高過(guò)某一溫度則不能膠凝。明膠單凝聚時(shí)的溫度不同，微囊中藥物的收率、粒徑大小和分布均不同。（見下表）明膠單凝聚成囊在不同溫度時(shí)的產(chǎn)率、粒徑大小及分布溫度（℃)

4045505560

產(chǎn)率（%）7495637258粒徑5.5um率（%）37.43365＜2um＜2um藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:3、成囊條件⑵明膠溶液的濃度和溫度藥88單凝聚法:3、成囊條件⑶藥物及凝聚相的性質(zhì)

單凝聚法在水性介質(zhì)中成囊；所以要求藥物：

難溶于水，否則只存在于水相，不能混懸于凝聚相中成囊。如淀粉、硅膠都因過(guò)分親水而不能成囊。

但不能過(guò)分疏水，否則僅形成不含藥物的空囊（因藥物既不能混懸于水相又不能混懸于凝聚相中，也不能成囊）。如雙炔失碳酯加入司盤20，增加其親水性，使其成囊。成囊時(shí)系統(tǒng)含有互不溶解的藥物、凝聚相和水三相；微囊化的難易取決于明膠同藥物的親和力，強(qiáng)則易被微囊化。（可由界面張力說(shuō)明）。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:3、成囊條件⑶藥物及凝聚相的性質(zhì)8990

γCL—藥物與水相的界面張力γCN—藥物與凝聚相的界面張力γLN—水相與凝聚相的界面張力θ—接觸角體系平衡時(shí)的關(guān)系：

γCL=γCN+γLNcosθ凝聚相完全鋪展在藥物界面上的條件：

θ=0°即γCL=γCN+γLN當(dāng)90o>>0o時(shí)可凝聚成囊。（藥物表面粗糙并升溫?？山档停│肔N應(yīng)盡量小，使凝聚相形成小球狀液滴。如CAP單凝聚時(shí)的升溫和加水；明膠單凝聚時(shí)加入醋酸。γLN藥劑學(xué)課件--微型包囊課件23γCL—藥物與水相的界面張力體系平衡時(shí)的關(guān)系：γCL90單凝聚法:3、成囊條件⑷凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張力

為了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊應(yīng)有一定的流動(dòng)性,使凝聚囊易于分散呈小球。增加流動(dòng)性的方法：

降低凝聚囊--水相間的界面張力。例如：A型明膠制備囊時(shí)，通常保持溶液的pH在3.2～3.8之間，才能得到好的球型。因?yàn)檫@時(shí)明膠分子中有較多的-NH3+離子，可吸附較多的水分子，降低凝聚相與水相間的界面張力，凝聚囊的流動(dòng)性可以得到改善，以利形成球形。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:3、成囊條件⑷凝聚囊的流動(dòng)性及其與水相間的界面張91單凝聚法3、成囊條件

⑸固化

常用固化劑：甲醛：（堿性條件）通過(guò)胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)固化，最佳pH為8-9。膠聯(lián)不足微囊易粘連，膠聯(lián)過(guò)度則脆性過(guò)大。

戊二醛：（非堿性條件）中性介質(zhì)中使用，通過(guò)希夫反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)固化。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法3、成囊條件⑸固化藥劑學(xué)課件--微型包囊課件92單凝聚法:4、影響成囊的因素⑴凝聚劑的種類和pH值①凝聚劑的種類

a.非電解質(zhì)（醇類）：碳鏈愈長(zhǎng)愈易凝聚。b.電解質(zhì)：陰離子對(duì)膠凝起主要作用，強(qiáng)弱次序?yàn)?枸櫞酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘化物

陽(yáng)離子也有膠凝作用，電荷數(shù)高膠凝作用強(qiáng)。

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件單凝聚法:4、影響成囊的因素⑴凝聚劑的種類和pH值藥劑學(xué)93凝聚劑的種類明膠分子量（萬(wàn)）pH甲醇3-56-8乙醇36-10

4-56-8

68異丙醇3-54-12

68-12叔丁醇3-58-12

68-12三氧六環(huán)3-52-12

62，6-12硫酸鈉（與pH無(wú)關(guān)）3-62-12

不同明膠分子量、不同凝聚劑、成囊的pH不同②成囊的pH藥劑學(xué)課件--微型包囊課件凝聚劑的種類明膠分子量（萬(wàn)）pH甲醇3-56-8乙醇36-19495

單凝聚法:4.影響成囊的因素⑵藥物的性質(zhì)

藥物與明膠要有親和力，吸附明膠的量要足夠。⑶增塑劑的影響

加入增塑劑使微囊可塑性和分散性好，不粘連。常用增塑劑：山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油藥劑學(xué)課件--微型包囊課件28單凝聚法:4.影響成囊的因素⑵藥物的性質(zhì)藥劑學(xué)課件-9596

使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下膠聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化法，適合于難溶性藥物的微囊化。物理化學(xué)法（二）復(fù)凝聚法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件29

使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合囊材，9697

1、

原理：將溶液pH調(diào)至明膠的等電點(diǎn)以下使之帶正電荷（pH4-5)，阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引膠聯(lián)成正負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀釋，加甲醛固化即得。物理化學(xué)法（二）復(fù)凝聚法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件301、原理：將溶液pH調(diào)至明膠的等電點(diǎn)以下使之帶正電荷97

明膠與阿拉伯膠（或CMC-Na或CAP等多糖）白蛋白與阿拉伯膠海藻酸鹽與聚賴氨酸（或殼聚糖）海藻酸與白蛋白復(fù)凝聚法2.復(fù)凝聚法的復(fù)合材料藥劑學(xué)課件--微型包囊課件明膠與阿拉伯膠（或CMC-Na或CAP等多糖）復(fù)凝聚法983、復(fù)凝聚法的工藝流程

調(diào)pH4-4.5使明膠帶正電藥劑學(xué)課件--微型包囊課件3、復(fù)凝聚法的工藝流程調(diào)pH4-4.5使明膠帶正電藥劑學(xué)課99⑴兩種相關(guān)聚合物離子的電荷截然相反。

如明膠帶正電荷，阿拉伯膠帶負(fù)電荷。⑵控制包囊條件。

例如改變pH值、改變溫度、稀釋，使兩種聚合物相互作用。⑶與單凝聚法相似，藥物表面必須能被囊材凝聚相所潤(rùn)濕，使藥物能混懸或乳化于該凝聚相中，隨凝聚相分散而成囊。⑷保持凝聚相一定的流動(dòng)性.例如控制溫度或加水稀釋等，保證良好的囊形。復(fù)凝聚法4.成囊的必要條件：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件⑴兩種相關(guān)聚合物離子的電荷截然相反。復(fù)凝聚法4.成囊的必100明膠-阿拉伯膠-水的三元相圖兩相分離區(qū)復(fù)凝聚區(qū)兩膠溶液均相區(qū)⑸兩種相關(guān)聚合物具有最佳的混合比。（濃度也是必要條件）復(fù)凝聚法

4.成囊的必要條件：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件明膠-阿拉伯膠-水的三元相圖兩相分離區(qū)復(fù)凝聚區(qū)兩膠溶液⑸兩種101102

將囊心物分散于囊材溶液中，加入一種對(duì)囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。

藥物：固態(tài)或液態(tài)，必須對(duì)溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。（使用疏水囊材要用有機(jī)溶劑溶解）

藥物分散形式：親水性：混懸或乳化在囊材溶液中；疏水性：與囊材溶液混合。

原理：加入的非溶劑使囊材溶解度降低而從溶液中分離出來(lái)，再經(jīng)過(guò)濾，除去有機(jī)溶劑后即得微囊。

物理化學(xué)法（三）溶劑-非溶劑法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件35將囊心物分散于囊材溶液中，加入一種對(duì)囊材不溶的102用乙基纖維素（EC）為囊材制備。將地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液狀石蠟中分散成O/O型乳狀液，加蒸餾水（非溶劑）使EC凝聚成囊，洗滌、干燥后得EC微囊，其載藥較大，釋藥較慢。*常用囊材的溶劑與非溶劑見6版教材第402頁(yè)?！怖车匚縻⒛宜巹W(xué)課件--微型包囊課件用乙基纖維素（EC）為囊材制備?！怖车匚縻?03104

通過(guò)改變體系的溫度，引起有機(jī)溶劑的溶液體系中聚合物的相分離而制備成囊。

特點(diǎn)：不加凝聚劑，通過(guò)控制溫度成囊。

1、原理：

在某些聚合物溶劑體系中，由于溫度的作用，可使聚合物的溶解度有很大的差別。該體系中，室溫下基本不可溶的聚合物，在高溫下溶解度變大。該聚合物的溶解度曲線的斜率非常陡峭由此，可利用這些溶解度隨溫度變化顯著的聚合物作為微囊的囊材。

如EC作囊材時(shí)，可先在高溫溶解，后降溫成囊。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件37

通過(guò)改變體系的溫度，引起有機(jī)溶劑的溶液體1042、基本過(guò)程：將聚異丁烯（PIB）與EC、環(huán)已烷組成三元系統(tǒng)80℃溶解成均勻溶液緩緩冷至45℃迅速冷至25℃EC凝聚成囊

PIB為穩(wěn)定劑可減少微囊間的粘連。最佳用量范圍為3-7%。可用作穩(wěn)定劑的還有：丁基橡膠、聚乙烯等。物理化學(xué)法（四）改變溫度法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件2、基本過(guò)程：物理化學(xué)法（四）改變溫度法藥劑學(xué)課件--微型包105物理化學(xué)法（五）液中干燥法

又稱有機(jī)溶劑揮發(fā)法（乳化-溶劑揮發(fā)法）。將囊材和囊心物以液滴的形式分散在液體介質(zhì)（油或水）中，形成乳狀液，再用加熱、減壓、溶劑萃取或冷凍等方法除去分散相揮發(fā)溶劑以制備微囊。

特點(diǎn)：本法不需調(diào)解pH值，不需較高的加熱條件，不用特殊的反應(yīng)劑，因此適用易失活或不穩(wěn)定的藥物（如酶、血紅蛋白等）。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理化學(xué)法（五）液中干燥法又稱有機(jī)溶劑揮發(fā)法（乳106物理化學(xué)法（五）液中干燥法復(fù)乳法囊材溶劑不能溶解藥物→微囊囊材溶劑能溶解藥物→微球微囊按操作方法

工藝過(guò)程：溶劑萃取過(guò)程（液-液之間）溶劑蒸發(fā)過(guò)程（液-氣之間）O/W型、W/O型、O/O型（乙腈/液狀石蠟）（丙酮/液狀石蠟）乳狀液W/O/W型、O/W/O型復(fù)乳連續(xù)干燥法間歇干燥法藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理化學(xué)法（五）液中干燥法復(fù)乳法囊材溶劑不能溶解藥物→107（五）液中干燥法3.工藝流程⑴連續(xù)干燥法油中干燥法

所得微囊表面常含藥物微晶體，→⑵

間歇干燥法水中干燥法a.囊材的溶劑不能與水混溶：

水作連續(xù)相+親水性乳化劑（極性多元醇）→O/W型乳狀液高沸點(diǎn)非極性液體（液體石蠟）作連續(xù)相→O/O型乳狀液b.囊材溶劑能與水混溶:

液體石蠟作連續(xù)相+油溶性乳化劑（司盤80、85）→W/O

型乳狀液藥劑學(xué)課件--微型包囊課件（五）液中干燥法3.工藝流程⑴連續(xù)干燥法油中干燥法108將用O/W型乳狀液的連續(xù)干燥法中初步形成薄膜的微囊形成具較堅(jiān)固囊膜的微囊（在分散相與水的界面）

微囊分散在水中（對(duì)囊材溶劑起迅速萃取作用）

繼續(xù)萃取和干燥

間歇干燥法的工藝流程圖所得微囊表面常含藥物微晶體

微囊表面快速干燥藥劑學(xué)課件--微型包囊課件將用O/W型乳狀液的連續(xù)干燥法中初步形成薄膜的微囊形成具較堅(jiān)109110

⑶復(fù)乳法的工藝流程：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件43⑶復(fù)乳法的工藝流程：藥劑學(xué)課件--微型包囊課件110阿拉伯膠和EC為囊材用復(fù)乳法制備微囊W/O/W型微囊示意圖藥劑學(xué)課件--微型包囊課件阿拉伯膠和EC為囊材用復(fù)乳法制備微囊W/O/W型微囊示意圖藥111微囊化的方法（物理機(jī)械法）

將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中進(jìn)行微囊化。

1、噴霧干燥法⑴工藝過(guò)程：先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物氣流霧化，使囊材溶液的溶劑迅速蒸發(fā)，囊材凝固于囊心物周圍而成微囊。

形狀：近圓形結(jié)構(gòu)，直徑為5-600μm。成品質(zhì)地疏松，配料時(shí)主藥含量超過(guò)20％時(shí)，則成品難達(dá)到足夠的保留量。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法（物理機(jī)械法）將固態(tài)或液態(tài)藥物在氣相中112物理機(jī)械法（噴霧干燥法）⑵優(yōu)點(diǎn)：①比傳統(tǒng)工藝速度快得多，一般在5～30s內(nèi)完成。②一步即可完成干燥，傳統(tǒng)干燥工藝中，要經(jīng)過(guò)多步。③特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。④特別適合耐熱性差的囊心物和易相互黏結(jié)的微囊。⑶缺點(diǎn)：①在微囊壁膜上易形成較大的孔洞。②設(shè)備成本高，只有大量生產(chǎn)時(shí)在經(jīng)濟(jì)上才合算。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理機(jī)械法（噴霧干燥法）⑵優(yōu)點(diǎn)：藥劑學(xué)課件--微型包囊課113物理機(jī)械法（噴霧干燥法）⑷防止微囊粘連的方法①加入抗粘劑

聚乙二醇：降低微囊?guī)щ姸鴾p少粘連。

二氧化硅、滑石粉及硬脂酸鎂等：以粉末狀加在微囊成品中，以減少儲(chǔ)存時(shí)的粘連。包裹小粒徑囊心物時(shí)，加到囊材溶液中減少微囊粘連。②處方中使用水或水溶液，減少微囊?guī)щ姸苊庹尺B。③采取連續(xù)噴霧的方法，可減少微囊?guī)щ姸苊庹尺B藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理機(jī)械法（噴霧干燥法）⑷防止微囊粘連的方法藥劑學(xué)課件-114物理機(jī)械法2、空氣懸浮法

亦稱為流化床包衣法，系利用垂直強(qiáng)氣流使囊心物懸浮在包衣室中，囊材溶液通過(guò)噴嘴噴射于囊心物表面，使囊心物懸浮的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。

本法所得微囊的粒徑一般在35-5000μm范圍。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理機(jī)械法2、空氣懸浮法

亦稱為流化床包衣法，115物理機(jī)械法3、噴霧凍凝法

將囊心物分散于熔融的囊材中，再噴于冷卻液體介質(zhì)或冷氣流中凝固而形成微囊的方法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融的物質(zhì)。

藥劑學(xué)課件--微型包囊課件物理機(jī)械法3、噴霧凍凝法將囊心物分散于熔融的116微囊化的方法（化學(xué)法）

利用在溶液中的單體或高分子通過(guò)聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)生成高分子囊膜，從而將囊心物包裹成微囊。首先制成W/O型乳狀液，再利用化學(xué)反應(yīng)交聯(lián)固化。特點(diǎn)：不加凝聚劑。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法（化學(xué)法）

利用在溶液中的單體117微囊化的方法（化學(xué)法）1、界面縮聚法亦稱界面聚合法。在分散相(水相)與連續(xù)相(有機(jī)相)的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。

2、輻射化學(xué)法用聚乙烯醇(或明膠)為囊材，以γ射線照射，使囊材在乳濁液狀態(tài)發(fā)生交聯(lián)，經(jīng)處理得到聚乙烯醇(或明膠)的球形微囊，然后將微囊浸泡在藥物的水溶液中，使其吸收，待水分干燥后，即得含有藥物的微囊。藥劑學(xué)課件--微型包囊課件微囊化的方法（化學(xué)法）1、界面縮聚法亦稱界面聚合法。藥劑學(xué)課1181、微囊的囊形與粒徑（1）測(cè)定方法：可采用光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡觀察形態(tài)，其形態(tài)應(yīng)為圓整球形或橢圓形的封閉囊狀物。

用帶目鏡測(cè)微儀的光學(xué)顯微鏡測(cè)定粒徑時(shí)，至少觀察500個(gè)微囊，并將粒徑范圍劃分為若干單元(如5-10、10-15、15-20m等)。第四節(jié)微囊的質(zhì)量研究藥劑學(xué)課件--微型包囊課件1、微囊的囊形與粒徑第四節(jié)微囊的質(zhì)量研究藥劑學(xué)課件--微119微囊的質(zhì)量研究粒徑分布可用跨距表示，跨距愈小分布愈窄，即微囊愈均勻。