老年人藥代動力學(xué)課件

第二節(jié)老年人藥代動力學(xué)1第二節(jié)老年人藥代動力學(xué)1一、藥物吸收藥物進入體內(nèi)最常用的給藥途徑是口服。水溶性藥物經(jīng)被動擴散或主動轉(zhuǎn)運而吸收，脂溶性藥物則經(jīng)被動轉(zhuǎn)運而吸收。大多數(shù)口服藥物的劑型為片劑或膠囊，其劑型崩解速度及溶出度會影響藥物的吸收。2一、藥物吸收藥物進入體內(nèi)最常用的給藥途徑是口服。水老年人隨著年齡的增加而發(fā)生的胃腸道功能的變化也會影響藥物吸收的速度和程度。概括起來主要有以下幾方面的變化：（一）胃酸缺乏(二）胃排空速度減慢（三）胃腸及肝臟血流量減少（四）胃腸道內(nèi)液體量減少3老年人隨著年齡的增加而發(fā)生的胃腸道功能的變化也會影響（一）胃酸缺乏老年人胃壁細(xì)胞功能減退，胃酸分泌減少，導(dǎo)致胃液的pH值升高。一些口服劑型的崩解速度延緩，溶出度降低。弱酸性藥物如苯巴比妥等的解離度增加而使吸收減少。而對胃酸不穩(wěn)定的藥物則吸收可能增加。4（一）胃酸缺乏4(二）胃排空速度減慢大多數(shù)藥物在小腸吸收，老年人胃排空減慢，使藥物進入小腸的時間延遲，血藥達峰時間延遲，峰濃度下降。這主要見于固體劑型，液體劑型藥物不受此影響。如左旋多巴，在胃內(nèi)停留時間延長,可使有效吸收減少。在近端小腸吸收的藥物，胃排空減慢，可使吸收增加。5(二）胃排空速度減慢5（三）胃腸及肝臟血流量減少主要由于心排出量減少而使胃腸道和肝臟血流量減少。因而使藥物的吸收量減少。如有心功能不全將會使這一影響更加明顯。心功不全時將明顯影響地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪等的吸收。相反有首過消除效應(yīng)的藥物如普萘洛爾，可因肝血流量的減少而減輕首關(guān)效應(yīng)，使血漿濃度升高而易發(fā)生不良反應(yīng)。6（三）胃腸及肝臟血流量減少主要由于心排出量減少而（四）胃腸道內(nèi)液體量減少老年人消化液分泌減少使不易溶解的藥物如地高辛、甲苯磺丁脲、氨芐西林等的吸收減慢。

7（四）胃腸道內(nèi)液體量減少老年人消化液分泌減少使不易老年人雖存在上述一些變化，但在一些藥物的藥代學(xué)研究中并未發(fā)現(xiàn)老年人與年輕人在藥物吸收方面有顯著差異。如對乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、勞拉西泮等的吸收無顯著年齡差異。這可能是由于雖然吸收確有減少，但老齡同時伴有的肝、腎功能減低至藥物排泄速度減慢，以致血藥濃度變化不大。8老年人雖存在上述一些變化，但在一些藥物的藥代學(xué)研究此外，老年人患病的多樣性，多類藥物同時應(yīng)用的機會比年輕人多得多，聯(lián)合用藥也會影響藥物的吸收，如輕瀉劑或抗酸藥可以減少其他藥物的溶解和吸收。9此外，老年人患病的多樣性，多類藥物同時應(yīng)用的機會二、藥物分布藥物分布到靶部位是發(fā)揮作用的前提，許多因素可影響藥物在體內(nèi)的分布。其中器官血流量、機體構(gòu)成成分、體液pH、血漿蛋白結(jié)合及組織對藥物的結(jié)合力等因素由于年齡的變化而有不同的改變，從而影響藥物在體內(nèi)的分布。10二、藥物分布藥物分布到靶部位是發(fā)揮作用的前提，許（一）機體構(gòu)成成分的變化從20～80歲間人體總水量的絕對值及所占百分比均減少約15%，更重要的是從15～60歲間，有代謝活性的組織逐漸被脂肪所取代，人體脂肪由18%增至36%（男性）或33%～48%（女性）。因此，脂溶性藥物在老年人更易分布至周圍脂肪內(nèi)，使分布容積增大；水溶性藥物則更集中于中央室，使分布容積減小。11（一）機體構(gòu)成成分的變化11（二）血漿蛋白結(jié)合藥物進入血循環(huán)后，不同程度地與血漿蛋白結(jié)合，血漿蛋白的結(jié)合取決于血漿蛋白的含量和藥物與血漿蛋白的親和力。與藥物結(jié)合的血漿蛋白質(zhì)主要是白蛋白（HSA），α1酸性糖蛋白（AGP）和脂蛋白（LIPO）。HSA主要與酸性和中性藥物結(jié)合，AGP和LIPO主要與堿性藥物結(jié)合，藥物與血漿蛋白的結(jié)合是疏松的和可逆的，結(jié)合與游離之間呈動態(tài)平衡。12（二）血漿蛋白結(jié)合12只有游離型的藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運至靶組織發(fā)揮作用。老年人血漿蛋白隨年齡增長而減少，蛋白結(jié)合力也往往減弱。因此，游離藥物濃度也往往升高，加之表觀分布容積增加，作用增強，易出現(xiàn)不良反應(yīng)。13只有游離型的藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運至靶組織發(fā)揮作用。老年老年人在應(yīng)用華法林后，游離藥物濃度明顯高于年輕人即與此有關(guān)。所以老年人應(yīng)用華法林時劑量應(yīng)適量減少以避免因游離血漿藥物濃度過高所致的不良反應(yīng)。其它由于蛋白結(jié)合少而至游離血藥濃度增高而易出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物還有保泰松、苯妥英鈉、哌替啶等。14老年人在應(yīng)用華法林后，游離藥物濃度明顯高于年輕人堿性藥物如普萘洛爾、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主要與血漿中AGP結(jié)合。有報道，74～95歲的老年人平均AGP濃度（1.3g/L）明顯高于20～32歲者（0.70g/L）。老年人AGP增多則與堿性藥物結(jié)合多而使游離血藥濃度減少。另有研究發(fā)現(xiàn)中國人AGP比白種人低，因此上述藥物的游離濃度比白種人高。15堿性藥物如普萘洛爾、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主老年人同時應(yīng)用二種至三種以上藥物的機會比年輕人多，數(shù)種藥物對結(jié)合部位的競爭將導(dǎo)致藥物分布的變化。如對60～92歲老人服用水楊酸的研究表明，單用時血漿游離水楊酸的濃度為28％±6%，而同時服用兩種以上藥物時則上升為48％±8%。這是常見的藥物相互作用。游離血藥濃度的提高可導(dǎo)致副作用的增加。16老年人同時應(yīng)用二種至三種以上藥物的機會比年輕人多，對于治療指數(shù)小的藥物在此種情況下監(jiān)測血藥濃度十分重要。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如華法林、呋塞米、保泰松、地西泮、普萘洛爾、甲苯磺丁脲、丙咪嗪、洋地黃毒苷、苯妥英鈉、奎尼丁等（>85%）競爭性置換，較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。17對于治療指數(shù)小的藥物在此種情況下監(jiān)測血藥濃度十分大量研究結(jié)果顯示，老齡對藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響可分為三種情況：1．結(jié)合降低者：醋唑磺胺、頭孢三嗪、地西泮、保泰松、苯妥英鈉、水楊酸、萘普生、甲苯磺丁脲、茶堿、丙戊酸鈉、華法林等。2．結(jié)合增加者：氯丙嗪、雙異丙吡胺、利多卡因、普萘洛爾等（與AGP結(jié)合）18大量研究結(jié)果顯示，老齡對藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響可分為三3．結(jié)合無改變者：阿托品、阿米替林、阿替洛爾、咖啡因、氯噻酮、呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素G、哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺嘧啶、奧沙西泮、吡羅昔康等。193．結(jié)合無改變者：阿托品、阿米替林、阿替洛爾、咖啡因、（三）藥物與紅細(xì)胞結(jié)合

有些藥物老年人較年輕人與紅細(xì)胞的結(jié)合減少，如哌替啶、噴他佐新、地西泮等。以哌替啶為例，年輕人與紅細(xì)胞結(jié)合可達50%，老年人只有20%。所以，老年人的游離血藥濃度較年輕人高。20（三）藥物與紅細(xì)胞結(jié)合

有些藥物老年人較年輕人三、藥物代謝肝臟是藥物代謝的主要器官，肝臟隨增齡發(fā)生多方面的變化，主要表現(xiàn)在肝實質(zhì)量減少，肝血流量降低，白蛋白合成減少，微粒體酶系統(tǒng)的活力降低等。此外，遺傳因素、環(huán)境因素、營養(yǎng)狀態(tài)、病理狀態(tài)及合并用藥等使老年人藥物代謝比較復(fù)雜。21三、藥物代謝肝臟是藥物代謝的主要器官，肝臟隨增齡許多藥物在老年人的代謝減弱，半衰期延長。如地西泮的半衰期延長與年齡的增長呈正相關(guān)，其毒性反應(yīng)率也相應(yīng)增加。20歲時t1/2為20小時，80歲以上約為90小時，其毒性反應(yīng)也從1.9%升至7.1%～39%。故老年人地西泮劑量應(yīng)減半。其他一些例子見表8-1。22許多藥物在老年人的代謝減弱，半衰期延長。如地西泮老年人應(yīng)用其它經(jīng)肝代謝的藥物如氯霉素、利多卡因、普萘洛爾、洋地黃毒苷、氯氮卓等時也因血藥濃度升高及消除延遲而出現(xiàn)毒副作用，應(yīng)用時應(yīng)注意監(jiān)測血藥濃度，適當(dāng)調(diào)整劑量。23老年人應(yīng)用其它經(jīng)肝代謝的藥物如氯霉素、利多卡因、四、藥物排泄

大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟排泄。老年人腎血流量及腎小球濾過率隨增齡而降低。因此，腎臟對藥物的排泄能力下降，排泄速度減慢，半衰期延長，易出現(xiàn)蓄積中毒。如地高辛、氨基糖苷類抗生素、青霉素G、苯巴比妥、磺胺類、降血糖藥及別嘌醇等藥都會由于老年人腎排泄的減少而至半衰期延長。24四、藥物排泄

大多數(shù)藥物經(jīng)腎臟排泄。老年人腎血流第二節(jié)老年人藥代動力學(xué)25第二節(jié)老年人藥代動力學(xué)1一、藥物吸收藥物進入體內(nèi)最常用的給藥途徑是口服。水溶性藥物經(jīng)被動擴散或主動轉(zhuǎn)運而吸收，脂溶性藥物則經(jīng)被動轉(zhuǎn)運而吸收。大多數(shù)口服藥物的劑型為片劑或膠囊，其劑型崩解速度及溶出度會影響藥物的吸收。26一、藥物吸收藥物進入體內(nèi)最常用的給藥途徑是口服。水老年人隨著年齡的增加而發(fā)生的胃腸道功能的變化也會影響藥物吸收的速度和程度。概括起來主要有以下幾方面的變化：（一）胃酸缺乏(二）胃排空速度減慢（三）胃腸及肝臟血流量減少（四）胃腸道內(nèi)液體量減少27老年人隨著年齡的增加而發(fā)生的胃腸道功能的變化也會影響（一）胃酸缺乏老年人胃壁細(xì)胞功能減退，胃酸分泌減少，導(dǎo)致胃液的pH值升高。一些口服劑型的崩解速度延緩，溶出度降低。弱酸性藥物如苯巴比妥等的解離度增加而使吸收減少。而對胃酸不穩(wěn)定的藥物則吸收可能增加。28（一）胃酸缺乏4(二）胃排空速度減慢大多數(shù)藥物在小腸吸收，老年人胃排空減慢，使藥物進入小腸的時間延遲，血藥達峰時間延遲，峰濃度下降。這主要見于固體劑型，液體劑型藥物不受此影響。如左旋多巴，在胃內(nèi)停留時間延長,可使有效吸收減少。在近端小腸吸收的藥物，胃排空減慢，可使吸收增加。29(二）胃排空速度減慢5（三）胃腸及肝臟血流量減少主要由于心排出量減少而使胃腸道和肝臟血流量減少。因而使藥物的吸收量減少。如有心功能不全將會使這一影響更加明顯。心功不全時將明顯影響地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺和氫氯噻嗪等的吸收。相反有首過消除效應(yīng)的藥物如普萘洛爾，可因肝血流量的減少而減輕首關(guān)效應(yīng)，使血漿濃度升高而易發(fā)生不良反應(yīng)。30（三）胃腸及肝臟血流量減少主要由于心排出量減少而（四）胃腸道內(nèi)液體量減少老年人消化液分泌減少使不易溶解的藥物如地高辛、甲苯磺丁脲、氨芐西林等的吸收減慢。

31（四）胃腸道內(nèi)液體量減少老年人消化液分泌減少使不易老年人雖存在上述一些變化，但在一些藥物的藥代學(xué)研究中并未發(fā)現(xiàn)老年人與年輕人在藥物吸收方面有顯著差異。如對乙酰氨基酚、保泰松、阿司匹林、勞拉西泮等的吸收無顯著年齡差異。這可能是由于雖然吸收確有減少，但老齡同時伴有的肝、腎功能減低至藥物排泄速度減慢，以致血藥濃度變化不大。32老年人雖存在上述一些變化，但在一些藥物的藥代學(xué)研究此外，老年人患病的多樣性，多類藥物同時應(yīng)用的機會比年輕人多得多，聯(lián)合用藥也會影響藥物的吸收，如輕瀉劑或抗酸藥可以減少其他藥物的溶解和吸收。33此外，老年人患病的多樣性，多類藥物同時應(yīng)用的機會二、藥物分布藥物分布到靶部位是發(fā)揮作用的前提，許多因素可影響藥物在體內(nèi)的分布。其中器官血流量、機體構(gòu)成成分、體液pH、血漿蛋白結(jié)合及組織對藥物的結(jié)合力等因素由于年齡的變化而有不同的改變，從而影響藥物在體內(nèi)的分布。34二、藥物分布藥物分布到靶部位是發(fā)揮作用的前提，許（一）機體構(gòu)成成分的變化從20～80歲間人體總水量的絕對值及所占百分比均減少約15%，更重要的是從15～60歲間，有代謝活性的組織逐漸被脂肪所取代，人體脂肪由18%增至36%（男性）或33%～48%（女性）。因此，脂溶性藥物在老年人更易分布至周圍脂肪內(nèi)，使分布容積增大；水溶性藥物則更集中于中央室，使分布容積減小。35（一）機體構(gòu)成成分的變化11（二）血漿蛋白結(jié)合藥物進入血循環(huán)后，不同程度地與血漿蛋白結(jié)合，血漿蛋白的結(jié)合取決于血漿蛋白的含量和藥物與血漿蛋白的親和力。與藥物結(jié)合的血漿蛋白質(zhì)主要是白蛋白（HSA），α1酸性糖蛋白（AGP）和脂蛋白（LIPO）。HSA主要與酸性和中性藥物結(jié)合，AGP和LIPO主要與堿性藥物結(jié)合，藥物與血漿蛋白的結(jié)合是疏松的和可逆的，結(jié)合與游離之間呈動態(tài)平衡。36（二）血漿蛋白結(jié)合12只有游離型的藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運至靶組織發(fā)揮作用。老年人血漿蛋白隨年齡增長而減少，蛋白結(jié)合力也往往減弱。因此，游離藥物濃度也往往升高，加之表觀分布容積增加，作用增強，易出現(xiàn)不良反應(yīng)。37只有游離型的藥物才能跨膜轉(zhuǎn)運至靶組織發(fā)揮作用。老年老年人在應(yīng)用華法林后，游離藥物濃度明顯高于年輕人即與此有關(guān)。所以老年人應(yīng)用華法林時劑量應(yīng)適量減少以避免因游離血漿藥物濃度過高所致的不良反應(yīng)。其它由于蛋白結(jié)合少而至游離血藥濃度增高而易出現(xiàn)不良反應(yīng)的藥物還有保泰松、苯妥英鈉、哌替啶等。38老年人在應(yīng)用華法林后，游離藥物濃度明顯高于年輕人堿性藥物如普萘洛爾、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主要與血漿中AGP結(jié)合。有報道，74～95歲的老年人平均AGP濃度（1.3g/L）明顯高于20～32歲者（0.70g/L）。老年人AGP增多則與堿性藥物結(jié)合多而使游離血藥濃度減少。另有研究發(fā)現(xiàn)中國人AGP比白種人低，因此上述藥物的游離濃度比白種人高。39堿性藥物如普萘洛爾、奎尼丁、氯丙嗪、利多卡因等主老年人同時應(yīng)用二種至三種以上藥物的機會比年輕人多，數(shù)種藥物對結(jié)合部位的競爭將導(dǎo)致藥物分布的變化。如對60～92歲老人服用水楊酸的研究表明，單用時血漿游離水楊酸的濃度為28％±6%，而同時服用兩種以上藥物時則上升為48％±8%。這是常見的藥物相互作用。游離血藥濃度的提高可導(dǎo)致副作用的增加。40老年人同時應(yīng)用二種至三種以上藥物的機會比年輕人多，對于治療指數(shù)小的藥物在此種情況下監(jiān)測血藥濃度十分重要。血漿蛋白結(jié)合率高的藥物如華法林、呋塞米、保泰松、地西泮、普萘洛爾、甲苯磺丁脲、丙咪嗪、洋地黃毒苷、苯妥英鈉、奎尼丁等（>85%）競爭性置換，較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。41對于治療指數(shù)小的藥物在此種情況下監(jiān)測血藥濃度十分大量研究結(jié)果顯示，老齡對藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響可分為三種情況：1．結(jié)合降低者：醋唑磺胺、頭孢三嗪、地西泮、保泰松、苯妥英鈉、水楊酸、萘普生、甲苯磺丁脲、茶堿、丙戊酸鈉、華法林等。2．結(jié)合增加者：氯丙嗪、雙異丙吡胺、利多卡因、普萘洛爾等（與AGP結(jié)合）42大量研究結(jié)果顯示，老齡對藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響可分為三3．結(jié)合無改變者：阿托品、阿米替林、阿替洛爾、咖啡因、氯噻酮、呋塞米、布洛芬、米帕明、青霉素G、哌替啶、苯巴比妥、奎尼丁、磺胺嘧啶、奧沙西泮、吡羅昔康等。433．結(jié)合無改變者：阿托品、阿米替林、阿替洛爾、咖啡因、（三）藥物與紅細(xì)胞結(jié)合

有些藥物老年人較年輕人與紅細(xì)胞的結(jié)合減少，如哌替啶、噴他佐新