有機(jī)磷殺蟲藥中毒2012課件

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒

伊通縣醫(yī)院呼吸腎病科張秀平

2012年08月12日

1概述

有機(jī)磷農(nóng)藥有機(jī)磷毒物化學(xué)戰(zhàn)劑神經(jīng)性毒劑有機(jī)磷酸酯有機(jī)磷化合物有機(jī)磷酸酯化合物2有機(jī)磷化合物的共同結(jié)構(gòu)式

R1

O(S)

P

R2

X3

理化性質(zhì)

有機(jī)磷殺蟲劑大都呈油狀或結(jié)晶狀，常用的劑型有乳劑、油劑和粉劑等。色澤由淡黃至棕色，稍有揮發(fā)性，且有蒜味。除敵百蟲外，一般難溶于水，不易溶于多種有機(jī)溶劑，遇堿性物質(zhì)能迅速分解破壞。較易通過皮膚和黏膜、呼吸道及消化道吸收。5常見的有機(jī)磷殺蟲劑劇毒類

LD50<10mg/kg，如甲拌磷（3911）、內(nèi)吸磷（1059）、對硫磷（1605，一掃光）、毒鼠磷等。高毒類

LD50

在10～100mg/kg，如甲基對硫磷、甲胺磷、敵敵畏、稻瘟凈(EBP)、保棉豐（亞砜）等。6中度毒類

LD50

在100～1000mg/kg，如樂果、敵百蟲、乙酰甲胺磷、殺蝗松等。低毒類

LD50

在1000～5000mg/kg，如馬拉硫磷（4049）、錄硫磷、辛硫磷、毒死蜱（樂斯本）、撲殺磷（速撲殺）、嘧啶磷、甲基嘧啶磷等。7病因生產(chǎn)性中毒：主要是在殺蟲藥精制、出料和包裝過程中或由于生產(chǎn)設(shè)備密閉不嚴(yán)致化學(xué)物跑、冒、滴漏或在事故搶修過程中，藥液污染皮膚、手或濕透衣服經(jīng)皮膚吸收或吸入呼吸道引起中毒。8中毒機(jī)制

有機(jī)磷殺蟲劑是不可逆性膽堿酯酶（ChE）抑制劑，其中毒機(jī)制主要是與ChE結(jié)合成磷酰化ChE,使ChE喪失正常水解Ach的功能，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)--Ach的大量積聚，后者作用于有關(guān)器官的Ach受體，產(chǎn)生膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制的一系列臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可以昏迷以至呼吸衰竭而死亡。10毒物的體內(nèi)代謝

主要在肝內(nèi)代謝進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。一般轉(zhuǎn)化后毒性增強(qiáng)，后經(jīng)水解后毒性降低。如對硫磷氧化為對氧磷，后者對ChE的抑制作用增強(qiáng)300倍；內(nèi)吸磷氧化形成亞砜，敵百蟲轉(zhuǎn)化為DDV等毒性均增強(qiáng)。毒物吸收后6～12h達(dá)高峰，24h內(nèi)通過腎臟由尿排泄，48h后完全排出體外。12交感、副交感神經(jīng)的功能14煙堿（N）樣癥狀：主要是Ach在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過多蓄積和刺激，使面、眼、舌、四肢和全身橫紋肌發(fā)生肌纖維顫動(dòng)，甚至全身肌肉強(qiáng)直性痙攣。全身緊縮和壓迫感，而后發(fā)生肌力減退和癱瘓；或呼吸肌麻痹引起周圍性呼吸衰竭。15交感神經(jīng)節(jié)受Ach刺激，其節(jié)后交感神經(jīng)纖維末梢釋放兒茶酚胺使血管收縮，引起血壓升高、心跳加快和心律失常。中樞神經(jīng)癥狀：主要有頭暈、頭痛、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、煩躁不安、譫妄、抽搐和昏迷。16

ChE活性測定(目的--協(xié)助中毒程度分級)

1、ChE活力的測定方法

常用全血ChE活力的測定方法有羥胺比色法（羥肟酸鐵比色法）、硫代膽堿α硝基苯甲酸法（Ellman法）、DTNB比色法、檢壓法、pH法、BTB紙片法和全血ChE快速測定盒比色法等。國內(nèi)多數(shù)單位采用Ellman法，正常參考值：男3800～9600U/L，女3600～9200U/L。實(shí)驗(yàn)室檢查17

2、ChE活力的判斷檢測方法不同，其數(shù)值的評價(jià)也應(yīng)有區(qū)別，應(yīng)參考本地區(qū)正常值。人體全血中乙酰ChE和丁酰ChE所占比例分別為60％和40％。AOPP時(shí)丁酰ChE較乙酰ChE活力明顯為低，并且對重活化劑相對不敏感。乙酰ChE的抑制水平代表有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的程度。由于硫代膽堿a硝基苯甲酸法測定的ChE活力主要代表丁酰ChE活力，因此，以此數(shù)值作評價(jià)常常過高的估計(jì)了臨床中毒程度，可造成使用抗毒藥物過量的現(xiàn)象18診斷與鑒別診斷毒物接觸史：有口服或接觸有機(jī)磷酸酯類殺蟲劑史；嘔吐或呼出氣帶有大蒜樣特殊臭味。典型的癥狀、體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：全血ChE活力測定。尿中有機(jī)磷殺蟲藥分解產(chǎn)物測定。除外中暑、急性胃腸炎、腦炎；必須與氨基甲酸酯類殺蟲劑、擬除蟲菊酯類中毒及殺蟲脒中毒鑒別。了解有無其它殺蟲劑混合中毒。20臨床常見農(nóng)藥中毒常用農(nóng)藥包括：殺蟲劑、滅鼠藥、除草劑殺蟲劑包括：1.有機(jī)磷類；2.氨基甲酸酯類：克百威（呋喃丹）、杜邦萬靈（滅多威）、禾大壯、種衣劑。（用阿托品不用解解磷定）3.擬除蟲菊酯類：溴氫菊酯（敵殺死）、殺滅菊酯ss體（來福靈）。目前尚無特殊解毒劑4.殺蟲脒類：氯苯甲脒。目前尚無特殊解毒劑。21中毒程度的判定

目的--決定解毒劑的首次劑量輕度中毒以M樣癥狀為主：ChE活性70%～50%。中度中毒

M樣癥狀加重，出現(xiàn)N樣癥狀；ChE活性50%～30%。重度中毒除上述癥狀外合并肺水腫，抽搐、昏迷，呼吸肌麻痹和腦水腫，CHE活性<30%。23

治療清除毒物抗膽堿治療膽堿酯酶復(fù)能劑臟器支持血液凈化24搶救一般措施1.立即脫離中毒現(xiàn)場，脫除污染的衣服，用肥皂水徹底清洗污染的皮膚、頭發(fā)指甲或傷口，眼部如受污染應(yīng)迅速用清水、生理鹽水或2%碳酸氫鈉溶液沖洗，洗后滴入1%的后馬托品。

治療26

2.口服中毒立即用清水、2%～5%的碳酸氫鈉或1：5000的高錳酸鉀溶液反復(fù)洗胃。必要時(shí)行剖腹“胃造瘺洗胃術(shù)”。敵百蟲中毒不能用堿性溶液，樂果、馬拉硫磷中毒不能用高錳酸鉀洗胃。洗胃后導(dǎo)瀉（硫酸鎂或硫酸鈉30～60克）。27解毒治療1.

治療原則早期、聯(lián)合、足量、重復(fù)用藥。2.

治療藥物分兩大類

①生理拮抗劑（即抗膽堿能藥物）包括外周性抗膽堿能藥：阿托品；中樞性抗膽堿能藥：東莨菪堿、苯那辛、苯甲托品、開馬君等；兼有中樞與外周作用抗膽堿能藥：長托寧（鹽酸戊乙奎醚）。28

③復(fù)方神經(jīng)毒急救針：是將生理拮抗劑與中毒酶重活化劑混合組成的復(fù)方制劑。國內(nèi)有解磷注射液（每支含阿托品3mg，苯那辛3mg，氯磷定400mg）和苯克磷（每支含苯甲托品2mg，開馬君8mg，雙復(fù)磷300mg）。30解毒治療方法（傳統(tǒng)療法）根據(jù)中毒程度給予首次劑量(mg)

輕度中毒中度中毒重度中毒阿托品2～44～1010～20氯磷定500～750750～15001500～2500解磷注射液0.5～1支1～2支2～3支（氯磷定）0～500500～10001000～150030-60分鐘后根據(jù)病情，重復(fù)給予首次劑量的一半。31正確使用抗膽堿藥阿托品1.中毒早期應(yīng)與復(fù)能劑及中樞性抗膽堿藥伍用。根據(jù)病情首次給予足量-控制膽堿能危象，迅速控制支氣管痙攣及分泌物過多。一般1-4分鐘起作用，8分鐘達(dá)高峰，18分鐘高峰消除，半衰期2小時(shí)。32

2.阿托品化的臨床表現(xiàn)：口干、皮膚干燥、心率增快（100次/分）、瞳孔散大、肺部羅音減少或消失。但瞳孔和意識狀態(tài)不是必備指標(biāo)。

3.病情好轉(zhuǎn)后，阿托品應(yīng)減量，以小劑量維持阿托品化。警惕阿托品中毒！33正確使用氯磷定1.根據(jù)中毒程度首次給予足量，靜脈或肌肉注射。氯磷定的有效血藥濃度為4mg/L，最高作用濃度為17mg/L。首次肌肉注射0.5g，血藥濃度可達(dá)到4mg/L，1.5～2.0g可達(dá)到15mg/L。靜脈滴注由于藥物半衰期短、排泄快，達(dá)不到有效血藥濃度。2.根據(jù)血液膽堿酯酶活力重復(fù)給藥（chE＞50%～60%以上，停用氯磷定）。34膽堿酯酶復(fù)能劑

紅細(xì)胞的乙酰膽堿酯酶的自然恢復(fù)約等于紅細(xì)胞的再生速度，每日約1%，神經(jīng)系統(tǒng)中毒乙酰膽堿酯酶恢復(fù)較紅細(xì)胞中的乙酰膽堿酯酶稍快一些，血清中膽堿酯酶活力在中毒后約1個(gè)月左右方能恢復(fù)正常。

理論上中毒超過36h，膽堿酯酶已經(jīng)老化，再用膽堿酯酶效果差，但由于進(jìn)入人體的毒素有很大一部分存于脂肪組織，可以再次入血，與復(fù)能的膽堿酯酶結(jié)合，中重癥有機(jī)磷中毒患者可根據(jù)病情，延時(shí)應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)能劑5-7天。35解毒治療方法、步驟（傳統(tǒng)療法）

1.根據(jù)中毒程度立即給予足量抗毒劑，給藥前測定ChE活性；洗胃、洗皮膚；對癥綜合治療2.30-60分鐘后復(fù)查病人，如中毒癥狀基本消失、血ChE活性恢復(fù)至50%～60%以上，可暫停藥觀察。如癥狀未完全消失、血ChE活力低于50%，再次給予首次劑量的一半及對癥治療。363.首次給藥1.5～2.0小時(shí)后，如中毒癥狀基本消失、血ChE活性恢復(fù)至50%～60%以上，繼續(xù)停藥觀察。如癥狀重新出現(xiàn)，血ChE活力低于50%，再次給予首次劑量的一半及對癥治療，徹底洗胃及清洗皮膚。374.第二次給藥后，如中毒癥狀基本消失、血ChE活性恢復(fù)至50%～60%以上，停藥觀察。如認(rèn)為未達(dá)到上述指標(biāo)，可第三次給藥（首次劑量的一半），并考慮徹底洗胃及清洗皮膚。38

5.經(jīng)治療后癥狀基本緩解，但仍有部分中毒癥狀未消失，根據(jù)情況給予處理：僅有M樣癥狀，給予肌肉注射阿托品1～2mg；如有肌顫或血ChE活力低于50%，肌肉注射氯磷定0.5～1.0mg。癥狀消失，停藥12小時(shí)以上，無再出現(xiàn)，血ChE活力在60%以上，可以出院。39

鹽酸戊乙奎醚（長托寧）取代阿托品

救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒

鹽酸戊乙奎醚的抗膽堿作用不但具有一定的選擇性（對M2受體無明顯作用），而且作用較強(qiáng)而全面（對M1、M3、N1、N2受體均有作用），故能較好和較全面地對抗有機(jī)磷農(nóng)藥中毒導(dǎo)致的膽堿能功能亢進(jìn)的一系列中毒癥狀，同時(shí)不良反應(yīng)較少或輕。而阿托品由于對M1、M2、M3受體均有作用（無選擇性），對N1、N2受體又無明顯作用；故不但療效較鹽酸戊乙奎醚差，而且不良反應(yīng)較大較多，劑量過大時(shí)易出現(xiàn)一系列有害作用。40

救治的實(shí)施1.病人確診后，立即按輕、中、重度中毒肌注給藥，除輕度外，鹽酸戊乙奎醚首次用藥均需與氯解磷定伍用，其用法與用量見下表41

藥物的用法與用量

首次用藥劑量（mg/人）

重復(fù)用藥劑量（mg/人）

中毒程度

鹽酸戊乙奎醚

氯解磷定

鹽酸戊乙奎醚

氯解磷定

輕度

1～2

0～1000

1

0～500

中度

2～4

1000～1500

1～2

500～1000

重度

4～6

1500～2500

2～3

1000～1500

42

2.首次給藥30min后，如中毒癥狀尚未明顯消失和全血ChE活力低于50％時(shí)，有給予（肌注）首次用藥的半量；如中毒癥狀明顯消失和全血ChE活力恢復(fù)至50％以上時(shí)，可暫停藥觀察。3.首次給藥后1～2h，如中毒癥狀仍未明顯消失或又重新出現(xiàn)和全血ChE活力低于50％時(shí)，再給首次用藥的半量，同時(shí)應(yīng)重新洗胃或消除病人身上被污染的農(nóng)藥。

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4.中毒病人病情基本好轉(zhuǎn)后，如僅有部分毒蕈堿（M）樣癥狀（惡心、嘔吐、出汗、流涎等）可肌注鹽酸戊乙奎醚1～2mg；如僅有煙堿（N）樣癥狀（肌顫等）或全血（ChE）活力低于50％時(shí)，可肌注氯解磷定0.5～1.5mg。

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5.中毒48小時(shí)后如（ChE）已老化或中毒癥狀基本消失但全血（ChE）活力仍低于50％以下時(shí)，應(yīng)酌情肌注長托寧1～2mg（每6～12h1次），維持“阿托品化”至（ChE）活力恢復(fù)至50％～60％。“阿托品化”即稱“長托寧化”的可靠指標(biāo)為：口干和皮膚干燥和心率不低于正常值。（不能以瞳孔擴(kuò)大和心跳加快等作為“阿托品化”的指標(biāo)，長托寧對心跳無明顯加快作用）。

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6.中毒癥狀基本消失和全血（ChE）活力恢復(fù)至60％以上（含60％）可停藥觀察，停藥12～24h如（ChE）活力仍保持在60％以上，可考慮讓病人出院。

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阿托品中毒特征1.心率超過140次每分。（排除有心臟疾患）

2.體溫大于39度。

3.瞳孔極度散大，甚至達(dá)到邊緣。

4.入院時(shí)病人神智尚清醒或昏迷，應(yīng)用阿托品后，曾出現(xiàn)譫妄，躁動(dòng)，皮膚潮紅等阿托品化現(xiàn)象，但逐漸轉(zhuǎn)為昏睡直至昏迷。但也有少數(shù)嚴(yán)重阿托品中毒并不出現(xiàn)上述表現(xiàn)，直接引起中樞抑制，既“阿托品翻轉(zhuǎn)現(xiàn)象”應(yīng)予重視。

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5.應(yīng)用阿托品過程中，中毒癥狀一度緩解，繼續(xù)應(yīng)用，中毒癥狀有復(fù)出現(xiàn)。6.肺部羅音曾緩解或消失，以后又出現(xiàn)，或在阿托品沒有減量時(shí)羅音又反而加重。

48怎樣預(yù)防阿托品中毒

1.先是要徹底洗胃

如不能徹底洗胃的，一味的加大阿托品用量，只能是二者中毒并存。2.阿托品應(yīng)用原則是早期，足量，反復(fù)，及合理應(yīng)用復(fù)能劑。49

3.根據(jù)中毒程度，毒物種類，就診時(shí)機(jī)，個(gè)體對阿托品敏感程度，選用最佳有效劑量，盡快阿托品化并維持之。首劑阿托品量不宜過大，就診時(shí)尚清醒的輕度中毒者，5mg以內(nèi)。中重度者5－10mg以內(nèi)，重度中毒伴昏迷者不宜超過15mg。首劑后觀察5－10分鐘在決定第二個(gè)劑量的給予。即使對重度中毒者，每小時(shí)60mg（10mg/10分鐘）已屬足量。達(dá)阿托品化后，要先減量再減時(shí)。邊減邊觀察，維持患者輕度阿托品化。50

4.有嚴(yán)重并發(fā)癥，如腦水腫，肺水腫等，阿托品化表現(xiàn)多不明顯，因此要同時(shí)注意處理并發(fā)癥。5.一旦診斷阿托品中毒，應(yīng)立即暫停。6.抗膽堿能藥應(yīng)用鹽酸戊乙奎醚，復(fù)能劑應(yīng)用氯磷定等藥。代替阿托品和解磷定，可減少阿托品中毒的發(fā)生！51臟器支持早期生命支持：嚴(yán)密監(jiān)測生命體征，迅速有效清除威脅生命的毒效應(yīng)。1.對呼吸心跳驟停者迅速實(shí)施心肺腦復(fù)蘇；2.迅速糾正嚴(yán)重心律失常；3.迅速糾正中毒性肺水腫、心衰、呼衰（合理應(yīng)用呼吸興奮劑、及時(shí)呼吸支持）；4.及時(shí)處理中毒性腦病、腦水腫、腦疝。52調(diào)控炎性介質(zhì)，阻斷SIRS發(fā)展重度有機(jī)磷中毒患者，特別是心肺復(fù)蘇的患者易合并MODS,早期臟器功能保護(hù)可以提高患者的救治成功率。烏司他丁血必凈納洛酮（在抗膽堿、膽堿酯酶復(fù)能劑、清除毒素的基礎(chǔ)上可給予納洛酮等，可提高搶救治療成功率）對于合并MODS患者可考慮連續(xù)性血液凈化治療：清除毒物和炎性介質(zhì)。53其他治療1.血液灌流：有機(jī)磷農(nóng)藥大多脂溶性高，全身分布廣，進(jìn)入體內(nèi)在脂肪組織中的濃度為血液中的20-50倍，HP能清除體內(nèi)農(nóng)藥的一部分。對于昏迷患者能顯著提早意識清醒時(shí)間，較快恢復(fù)膽堿酯酶活力、有效降低患者病死率、縮短住院日。中毒6小時(shí)內(nèi)實(shí)行血液灌流效果好，一般1-3次，重者每日2次，連續(xù)3天。54

2.輸血和換血

可補(bǔ)充外源性ChE,對神經(jīng)細(xì)胞突觸前后膜的AChE活力無明顯影響或直接作用;因此,輸血和換血均無明顯抗毒作用或解毒作用，而只有治療作用。

55幾種特殊表現(xiàn)及處理中間綜合征（IMS）

發(fā)生在有機(jī)磷中毒后2～4天，個(gè)別為7天。是指急性膽堿能危象消失后，遲發(fā)性神經(jīng)?。∣PIDN）之前出現(xiàn)的一組以肌無力為突出臨床表現(xiàn)的一組癥候群。主要受累部位為肢體近端肌肉、屈頸肌、顱神Ⅲ～Ⅶ和X運(yùn)動(dòng)之支配的肌肉，重癥可因呼吸機(jī)麻痹而死亡。

56主要表現(xiàn)

睜眼或張口困難、咀嚼無力、額紋變淺、鼓腮漏氣、伸舌吞咽困難和聲嘶；轉(zhuǎn)頸及聳肩力弱、抬頭困難、屈頸肌無力

；呼吸肌麻痹表現(xiàn)：憋氣、胸悶、窒息感，嚴(yán)重時(shí)發(fā)紺。呼吸肌及呼吸輔助肌震顫、節(jié)律和頻率紊亂，雙肺呼吸音逐漸消失，患者由煩躁、緊張恐懼直至昏迷。主要見于倍硫磷、樂果、氧化樂果、久效磷、敵敵畏等，癥狀可持續(xù)4～18天后恢復(fù)，一般腦神經(jīng)最先恢復(fù)，繼之呼吸困難減輕或肢體近短肌力恢復(fù)，屈頸肌恢復(fù)最晚。其主要治療是快速有效地建立呼吸通道，正壓通氣，大劑量復(fù)能劑的應(yīng)用。57反跳現(xiàn)象

少數(shù)急性有機(jī)磷中毒患者經(jīng)搶救治療癥狀明顯好轉(zhuǎn)后重新出現(xiàn)中毒癥狀致使病情急劇惡化甚至死亡。這多發(fā)生在急性中毒后2～8天，反跳前多有先兆癥狀，如面色蒼白、精神萎靡、皮膚濕冷、胸悶氣短，輕咳、肺部羅音、血壓升高、瞳孔縮小，心率減慢、流涎、肌束震顫等，隨之出現(xiàn)嚴(yán)重的有機(jī)磷中毒癥狀，而且比原來癥狀更重，可出現(xiàn)呼吸停止、肺水腫、腦水腫、心肌病、心力衰竭。58反跳現(xiàn)象原因：1.毒物繼續(xù)吸收。A.洗胃不徹底；B.某些有機(jī)磷殺蟲劑（如樂果、對硫磷）經(jīng)肝臟氧化作用使其毒性作用增強(qiáng)數(shù)十至數(shù)百倍并通過腸肝循環(huán)重吸收；C.儲藏在脂肪庫中的有機(jī)磷不斷入血。2.Ach蓄積過多：A.延誤搶救時(shí)機(jī)致使中毒酶老化；B.目前使用的肟類復(fù)能劑對毒物復(fù)能療效差（如樂果、二嗪農(nóng)等）；