正確處理派羅欣治療期間的不良反應(yīng)課件

干擾素治療沈陽市傳染病院魏倪50年前1957年，AlickIsaacs和JeanLindenmann發(fā)現(xiàn)干擾素IssacsandLindenmann‘VirusInterference.I.Theinterferon’ProcRoySoc,1957;147:258-26740年前

1966-1971年美國學(xué)者RobertM.Friedman發(fā)表了一系列論文，闡述干擾素的抗病毒機制RobertM.Friedman干擾素抗病毒機制示意圖HBV顆粒前基因mRNA逆轉(zhuǎn)錄酶負鏈DNA細胞膜IFNNKMHCI+++_+cccDNAmRNA細胞核THTc干擾素抗病毒治療的機制調(diào)節(jié)機體的免疫監(jiān)視、防御和穩(wěn)定功能，使NK、Tc細胞的細胞毒殺傷作用增強使吞噬細胞的活性增強誘導(dǎo)外周血液中單核細胞的2’，5’-寡腺甘酸合成酶的活性增加和誘導(dǎo)細胞表面主要組織相容復(fù)合物抗原的表達α干擾素抗病毒治療適應(yīng)證（7版?zhèn)魅静〗滩模┲委熉砸倚透窝椎闹刚鱄BV復(fù)制血清ALT異常治療慢性丙型肝炎的指征血清HCVRNA（+）和/或抗-HCV（+）血清ALT升高或肝活檢證實為慢性肝炎慢性乙型肝炎治療指南中國慢性乙肝防治指南-2005APASL-20052008“Keeffe”-20062008AASLD-20072009EASL-20032009慢性乙型肝炎HBeAg+HBVDNA≥20000IU/mlALT2~5ULNALT正常或1~2ULNALT≥2ULN若持續(xù)3-6月或擔心發(fā)展為肝功能失代償則治療觀察，若>40歲進行肝活檢，有中重度炎癥或纖維化者則治療CHB抗病毒治療適應(yīng)癥

(2008APASL

)ALT>5ULN為治療適應(yīng)征，若DNA<200000IU/ml，無肝功能失代償風險可觀察3月，以判斷是否出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換HBeAg-HBVDNA≥2000IU/ml若持續(xù)3-6月或擔心發(fā)展為肝功能失代償則治療慢性乙型肝炎HBeAg+HBeAg－ALT>2ULNDNA≥2×104IU/mlALT持續(xù)正常ALT>2ULNHBVDNA≥2×104IU/ml持續(xù)3-6月治療,如有黃疸或肝功能失代立即治療如持續(xù)3-6月，>40歲做肝活檢，顯示中重度炎癥或顯著纖維化者可考慮治療持續(xù)升高治療CHB抗病毒治療適應(yīng)癥

(2007AASLD)ALT1-2ULNDNA≥2×104IU/ml監(jiān)測，不治療ALT持續(xù)正常HBVDNA<2×103IU/mlALT1-2ULNHBVDNA2×103-4IU/ml如持續(xù)升高做肝活檢，顯示中重度炎癥或顯著纖維化者可考慮治療治療時機-權(quán)衡利弊的結(jié)果

1.不治療的情況下不良結(jié)局發(fā)生的可能性2.治療后長期獲益的可能性3.確定的療程后持續(xù)病毒抑制或長期治療過程中獲得持續(xù)抑制病毒的可能性患者年齡和意愿、費用利益風險可能出現(xiàn)不良結(jié)局長期持續(xù)應(yīng)答副作用耐藥復(fù)燃反彈加劇

關(guān)于IFN療程

中國指南:IFN:HBeAg陽性患者6月,HBeAg陰性患者至少1年。Peg-IFN:HBeAg陽性患者1年,HBeAg陰性患者至少1年APASL:

IFN:HBeAg陽性患者4-6月,HBeAg陰性患者至少1年P(guān)eg-IFN:HBeAg陽性患者至少6月,HBeAg陰性患者至少1年關(guān)于IFN療程

AASLD(建議26）:

IFN:HBeAg陽性患者4月,HBeAg陰性患者至少1年P(guān)eg-IFN:HBeAg陽性和HBeAg陰性患者均為1年“Keeffe”

IFN在常規(guī)治療中已被Peg-IFN取代，12月療程獲益似乎優(yōu)于4-6月療程，但目前仍不能確定（HBeAg陰性患者）EASL:Peg-IFN:HBeAg陽性及HBeAg陰性患者均1年丙型肝炎的治療策略主要目標=“治愈”無病毒1阻止疾病進展

（壞死/纖維化）無癥狀

次要目標=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細胞癌的發(fā)生2改善患者生存質(zhì)量1.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.丙型肝炎的治療指征只有確證為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。最近研究顯示，對于ALT正?；蜉p度升高患者，只要HCVRNA陽性也應(yīng)治療。

（慢性丙型肝炎患者中，約30%ALT水平正常，約40%ALT水平低于2倍正常值上限）。急性丙型肝炎：IFNα治療能顯著降低急性丙型肝炎的慢性化率，因此，如檢測到HCVRNA陽性，即應(yīng)開始抗病毒治療。

《中國丙肝防治指南》關(guān)于IFN療程（中國丙型肝炎防治指南）

急性丙肝:療程24周慢性丙肝:

1、基因1型及或HCVRNA≥2×106拷貝/ml者

IFN及

PegIFN：療程均為48周。

2、非1型及或HCVRNA<2×106拷貝/ml者

IFN:療程24-48周。PegIFN：療程24周：如何處理干擾素治療期間的

不良反應(yīng)流感樣癥狀的表現(xiàn)及處理lFN最常見的不良反應(yīng)。首次用IFN治療時，患者可產(chǎn)生發(fā)熱寒顫心率加快不適肌痛頭痛疲乏等癥狀其中以發(fā)熱最為常見，體溫多在38~40oC，多發(fā)生于用藥后4～8小時內(nèi)，持續(xù)4～12小時大多數(shù)病人可以耐受流感樣癥狀，隨著IFN的繼續(xù)使用，發(fā)熱及伴隨癥狀逐漸減輕，多在7～10天內(nèi)消失多數(shù)無需特殊處理，對有些病人可在睡前注射，注射前半小時-1小時服用對乙酰氨基酚干擾素治療導(dǎo)致的消化系統(tǒng)反應(yīng)及處理不良反應(yīng)處理厭食少吃多餐；在清晨即食欲最好的時候多吃惡心/嘔吐如果清晨感到惡心，食用餅干或面包；考慮使用止吐藥避免刺激，如烹飪的氣味或油膩食物，以免誘發(fā)惡心腹瀉補充水分，對癥處理食欲不振味覺異常惡心和嘔吐腹瀉等劑量越大胃腸道癥狀出現(xiàn)越強，但一般無需治療干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)－皮膚病變的處理軀干和四肢可出現(xiàn)暫時性斑丘疹、彌漫性紅斑、蕁麻疹，還可以誘發(fā)或加重銀屑病。皮膚病變與自身免疫有關(guān)、但應(yīng)與病毒性肝炎引起的皮膚病變加以區(qū)別對此，應(yīng)經(jīng)常改變干擾素注射位置；避免長時間洗澡，以保持皮膚濕度；使用潤膚液必要時請皮膚科專家會診干擾素治療導(dǎo)致的皮膚反應(yīng)－脫發(fā)的處理脫發(fā)為用藥晚期的主要副作用。發(fā)生時間與劑量有關(guān)，如劑量小發(fā)生在藥后3個月左右。劑量大發(fā)生在1.5個月左右，通常經(jīng)過1～3個月可恢復(fù)，即使在繼續(xù)應(yīng)用過程中也伴有毛發(fā)再生α-IFN劑型引起的脫發(fā)多于-IFN劑型。脫發(fā)屬一過性，不需積極處理干擾素治療導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)異常抑郁躁狂焦慮非特異癥狀派羅欣治療慢性乙肝患者發(fā)生抑郁的危險

遠遠低于慢性丙肝患者MarcellinP,etal.LiverInternational.2008;28(4):477-85.預(yù)防和處理抑郁發(fā)生的建議應(yīng)詳細詢問病史，對有精神病及家族史患者不宜用干擾素應(yīng)對患者尤其是女性患者作全程心理疏導(dǎo)．預(yù)測其心理承受能力，調(diào)整心理狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)隱患嚴密觀察精神神經(jīng)癥狀，對失眠、煩躁逐漸加重或持續(xù)2周以上無緩解者，可減少給藥頻度，總用藥量不變。一旦出現(xiàn)嚴重的焦慮、抑郁或自殺傾向，立即停止治療，轉(zhuǎn)入精神?？茖ΠY治療陸重琳,等.南京鐵道醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2000;19(3):201-202內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理干擾素治療導(dǎo)致白細胞降低的過程IFN暴露幾小時之后就開始出現(xiàn)白細胞下降治療后1-2周下降至基線值的40%-60%4-6周之后逐漸穩(wěn)定停藥后≥3天白細胞開始升高停藥后4周左右恢復(fù)至正常水平當發(fā)生感染時，白細胞降低者仍會通過自身免疫調(diào)節(jié)使白細胞上升，產(chǎn)生足夠的應(yīng)答反應(yīng)JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.干擾素導(dǎo)致外周白細胞減少的可能機制IFN對血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)絕大多數(shù)是一過性的骨髓抑制，是可逆性的IFN治療過程中產(chǎn)生的上述影響，可能是由于：IFN改變了外周血細胞的分布；IFN改變了血液系統(tǒng)相關(guān)細胞因子的水平；病毒對骨髓的影響(肝外病變)；患者治療前已存在造血功能障礙在IFN治療期間，成人與兒童HCV患者發(fā)生白細胞下降的比例沒有顯著差別干擾素治療時中性粒細胞變化趨勢中性粒細胞計數(shù)中位數(shù)

(×109/L)時間(周)

BL 4 8 12 16 20 24 28323640 4448 5256 606468721.5122.533.50.50派羅欣180μg

+安慰劑IFNα-2b3MIU+利巴韋林派羅欣180μg

+利巴韋林

FriedMW.Hepatology,2002,S237-S244.27%2%9%63%01020304050607080至少1次<1500/mm3患者比例(%)干擾素治療期間中性粒細胞減少的患者比例至少1次<1000/mm3至少1次<750/mm3至少1次<500/mm3中性粒細胞計數(shù)SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.血液學(xué)不良反應(yīng)的預(yù)后雖然中性粒細胞顯著減少(中性粒細胞絕對計數(shù)[ANC]<500細胞/mm3)有可能會導(dǎo)致機會性感染增加，但是研究發(fā)現(xiàn)接受干擾素治療的患者很少會因為中性粒細胞計數(shù)減少而出現(xiàn)嚴重細菌感染，或者增加細菌感染率。雖然血小板減少癥有可能會增加自發(fā)性出血的頻率，但是派羅欣治療很少出現(xiàn)嚴重的血小板減少癥。DoμglasT.Dieterich,JerryL.Spivak.CID2003:37-533干擾素治療期間中性粒細胞減少與并發(fā)感染無關(guān)中性粒細胞計數(shù)基線：3800±1700/mm3

；低點：1900±1100/mm3Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.N=1920246812162024283236404448中性粒細胞（×103/μl）4.003.002.001.00治療中并發(fā)感染治療中無并發(fā)感染治療周數(shù)Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.中性粒細胞減少患者中發(fā)生感染比例與中性粒細胞未減少患者相似012243648治療周數(shù)1.00.20.0未感染的人數(shù)比例N=192OR=1.2;95%CI,0.6-2.4P=0.7中性粒細胞≥1000/mm3,中性粒細胞＜1000/mm3,派羅欣III期臨床試驗中

血液學(xué)不良反應(yīng)的處理原則血液參數(shù)派羅欣粒細胞

<750/L<500/L降低劑量25%停藥直至粒細胞>1000/L,

繼續(xù)以50%劑量，并監(jiān)測粒細胞血小板

<75,000/L<50,000/L<25,000/L─降低劑量達50%停藥對干擾素血液學(xué)不良反應(yīng)處理的《專家建議》治療后患者外周血白細胞總數(shù)≤1.5×109/L、或中性粒細胞計數(shù)≤0.75×109/L、或血小板計數(shù)≤50×109/L，應(yīng)下調(diào)聚乙二醇干擾素劑量至135μg繼續(xù)治療，或延長注射間隔時間，并加強監(jiān)測。如外周血白細胞總數(shù)≤1.0×109/L、或中性粒細胞計數(shù)≤0.5×109/L、或血小板計數(shù)≤2.5×109/L，應(yīng)當暫停使用，待以上指標回升后再從小劑量開始治療。

對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子

(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。血液學(xué)不良反應(yīng)處理小結(jié)國內(nèi)外的研究證實：治療中中性粒細胞的減少僅是一過性的，療程結(jié)束后仍可恢復(fù)到正常水平，IFN并未真正導(dǎo)致骨髓抑制。循證醫(yī)學(xué)資料顯示：IFN治療過程中中性粒細胞的減少，并未導(dǎo)致治療期間發(fā)感染發(fā)生率增加1,2在中性粒細胞減少的患者中，通常為輕度減少，無需減少IFN劑量，絕大多數(shù)患者經(jīng)對癥處理后，都能堅持全量治療1,2即使出現(xiàn)不良反應(yīng)，也應(yīng)在嚴密監(jiān)測下減量繼續(xù)治療，避免輕易停藥1.JorgeRetal.JClinOncol,1986,4(2):234-43.2.Cooperetal.ClinicalInfectiousDiseases,2006;42:1674-8.3.SOZAetal.Hepatology,2002;36(5):1273-9.內(nèi)容一般不良反應(yīng)的處理血液學(xué)不良反應(yīng)的處理甲狀腺不良反應(yīng)的處理干擾素治療前、中、后的甲狀腺功能篩查JamieC.Mandac,etal.TheClinicalandPhysiologicalSpectrumofInterferon-AlphaInducedThyroiditis:TowardaNewClassification.HEPATOLOGY2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干擾素治療前檢測TSH和甲狀腺自身抗體(TAb)TSH正常且TAb陰性TSH正常而TAb陽性TSH異常而TAb+/-每三個月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時檢測TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見后每兩個月隨訪一次TSH直至干擾素治療結(jié)束干擾素治療結(jié)束時檢測TSH和TRAb如出現(xiàn)異常，處理見后進一步明確甲狀腺功能異常的種類處理見后甲狀腺功能減退癥的處理SatoK,etal.Reversible,extremelyseverehypothyroidisminapatientwithchronichepatitisCtreatedwithinterferon-alpha.Thyroid.1996Jun;6(3):249-52.CARLOCARELLA,etal.Long-TermOutcomeofInterferon-a-InducedThyroidAutoimmunityandPrognosticInfluenceofThyroidAutoantibodyPatternattheEndofTreatment.JClinEndocrinolMetab86:1925–1929,2001.甲狀腺