乳果糖聯(lián)合雙岐菌治療肝硬化療效及對血清二胺氧化酶和內(nèi)毒素的影響

本文格式為Word版，下載可任意編輯——乳果糖聯(lián)合雙岐菌治療肝硬化療效及對血清二胺氧化酶和內(nèi)毒素的影響簡介：王平(1975—)，女，副主任醫(yī)師，碩士。乳果糖聯(lián)合雙岐菌治療肝硬化療效及對血清二胺氧化酶和內(nèi)毒素的影響王平，蘭梅(浙江省紹興文理學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，浙江紹興312000)人體腸道中居住著種類繁多、數(shù)量巨大的微生物，有真菌、原蟲、病毒等，但主要是細菌。寄生在腸道中的細菌，在正常狀況下大多對人體是有益的，如大腸桿菌可合成維生素K，維生素B族等。在某些病理狀況下，居住在腸道中的細菌可穿過腸黏膜上皮進入血液和腸外器官，這種腸內(nèi)細菌向腸外器官遷移的現(xiàn)象稱為細菌移位(bacterialtranslocation,BT)\[1\]。

肝硬化患者往往腸道動力減弱,腸道細菌借機過度生長，細菌及其毒素引起小腸上皮細胞病變而導(dǎo)致腸壁黏膜屏障功能損害,使得BT更簡單發(fā)生。腸黏膜是防止細菌移位的主要屏障。肝硬化患者腸系膜動脈擴張，血管壁通透性增加，細菌內(nèi)毒素進入血液循環(huán)，內(nèi)毒素加重腸黏膜的損傷，進一步加重細菌及內(nèi)毒素移位。肝硬化患者全身和腸道局部免疫功能下降、腸道正常菌群失調(diào)也是直接導(dǎo)致腸道細菌移位的原因之一\[2\]。

二胺氧化酶(DAO)是腸黏膜上皮絨毛細胞胞漿中具有高度活性的酶。黏膜上皮受到損傷后,胞漿內(nèi)DAO釋放增加,進入血液,使血漿DAO升高,在血漿中活性穩(wěn)定,血中DAO是反應(yīng)腸道黏膜上皮完整性和腸通透性的可靠血漿標(biāo)志物。因此，我們以檢測血漿DAO含量來了解腸道黏膜上皮的損傷程度，以檢測血液中的細菌內(nèi)毒素（ETX）來間接了解腸道細菌移位的狀況。

1資料與方法

1.1Child-Pugh分級

Child-Pugh分級對肝硬化患者肝功能進行是目前常用的方法，雖然這種方法有它的局限性，但由于其計算簡單、數(shù)據(jù)收集簡單、指標(biāo)代表性較強等優(yōu)點，所以仍是臨床肝功能評估的常用方法。Child-Pugh分級主要內(nèi)容是將患者5項指標(biāo)（血清總膽紅素、腹水、肝性腦病、凝血酶原時間和白蛋白）分別予以打分，每項1～3分不等，總分越高表示病情越嚴重。根據(jù)總積分將患者肝功能分為3個等級，即A級(5～6分)、B級(7～9分)和C級(10～15分)。

選取2022年6月—2022年10月在我院消化內(nèi)科住院的148例肝硬化患者，年齡35～81歲，男性88例，女性60例。所有患者均符合肝硬化的臨床、試驗室及影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。合并腸道急慢性炎癥、惡性腫瘤、心、腦、肺、腎嚴重器質(zhì)性疾病者或2周內(nèi)使用過抗生素及微生態(tài)制劑者不納入研究。根據(jù)Child-Pugh分級將肝硬化患者分成3組：A組Child-Pugh評分A級，有54例，男性34例，女性20例，平均年齡（58.4±10.4）歲。B組Child-Pugh評分B級，有65例，男性36例，女性29例，平均年齡（57.8±11.3）歲。C組Child-Pugh評分C級，有38例，男性22例，女性16例，平均年齡（61.9±12.5）歲。

1.2方法

對各組患者依照綜合性和個體化原則，在保肝降酶、利尿、蛋白營養(yǎng)支持等綜合治療措施基礎(chǔ)上,給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊口服，每日3次，每次2粒；同時給予乳果糖口服溶液（商品名：杜密克；生產(chǎn)廠家為荷蘭蘇威制藥公司；規(guī)格：每袋10g，6袋／盒），每日3次，每次10g。用藥劑量依據(jù)大便狀況調(diào)整，以每天解1～3次爛便為宜。入院和治療1個月后分別檢測肝硬化各組的血清DAO和ETX水平。ETX檢測采用改良鱟試驗法；DAO測定采用分光光度法。同時對比治療前后患者Child-Pugh評分下降狀況，以及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）在治療前后的變化狀況。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，計量資料對比采用獨立樣本t檢驗，相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析,P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1肝硬化程度與血清DAO、ETX水平

我們采用Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，肝功能Child-Pugh分級與血清DAO、ETX水平呈正相關(guān)(r分別為0.653、0.684，P＜0.05)。統(tǒng)計說明，隨著Child-Pugh積分的升高，血清中的DAO、ETX相應(yīng)升高，提醒肝硬化病情越嚴重，腸道細菌轉(zhuǎn)移的可能性越大（表1）。

2.2治療前后血清指標(biāo)狀況

在治療過程中，有7例因各種原因（包括繼發(fā)感染需使用抗生素等）中途退出，最終141例完成全程治療。結(jié)果患者血清DAO、ETX及Child-Pugh評分及肝功能變化狀況見表2。

表1Child-pugh分級各組及對照組血清DAO、ETX

及Child-pugh評分對比(x-±s)

組別例數(shù)DAO(u/mL)ETX（Eu/mL）Child-pugh評分A組542.618±0.9140.284±0.1075.708±0.464B組653.260±1.1240.380±0.1388.103±0.821C組384.312±1.0750.499±0.13412.270±1.486

表2肝硬化患者治療前后血清DAO、ETX及Child-Pugh及肝功能評分變化（x-±s）

組別DAO(u/mL)ETX（Eu/mL）Child-pugh評分ALT(U)AST(U)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)治療前（n=148）3.261±1.2860.363±0.1608.256±2.41497.6±12.478.2±9.832.4±6.429.2±5.4治療后(n=141)2.654±1.1810.265±0.1326.487±1.65262.2±10.452.4±8.222.6±8.833.8±6.8t值4.1735.6657.24426.23024.2129.4231.665P值＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＜0.01＞0.05

表2數(shù)據(jù)說明，肝硬化患者經(jīng)過雙歧桿菌和乳果糖治療后，Child-pugh評明顯顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。血清DAO、ETX也較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。肝功能指標(biāo)除了白蛋白升高沒有統(tǒng)計學(xué)意義外，其他指標(biāo)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

3探討

肝硬化患者尋常發(fā)生腸道細菌移位，目前，尚無十分可靠的方法來明確人類細菌移位的診斷\[3\]。腸系膜淋巴結(jié)的培養(yǎng)是證明腸道細菌移位直接的方法，但該方法需要手術(shù)取材，且尋常會低估腸道細菌移位的陽性率，因此在臨床應(yīng)用中受到很大限制。選擇一些簡便可行、相對可靠的間接指標(biāo)來檢測腸道細菌移位是十分必要的。研究說明，腸道細菌過度生長、腸黏膜通透性增加、機體免疫功能下降是造成腸道細菌移位的三大要素。肝硬化時，由于機體免疫功能下降，腸道內(nèi)細菌過度生長，ETX（革蘭陰性菌細菌外膜的脂多糖）的產(chǎn)生增多。ETX可以通過直接和間接的機制，造成腸黏膜的損傷，使腸黏膜的通透性增加，進而造成腸源性高ETX血癥及腸道細菌的移位\[4-5\]?；谏鲜鰻顩r，外周血ETX被認為是檢測腸道細菌移位的間接指標(biāo)之一\[6\]。此外，還有通過檢測腸道通透性的方法來反映腸道細菌移位的狀況\[7\]。DAO是小腸黏膜上皮細胞中具有高度活性的細胞內(nèi)酶，腸黏膜損傷時，DAO的釋放增加，外周血DAO水平升高。目前，血DAO被公認為是反映腸道黏膜損傷和通透性增加的敏感性指標(biāo)\[5,7\]。本研究聯(lián)合檢測了外周血ETX及DAO兩項指標(biāo)，力求能更確切地反映肝硬化患者腸道細菌移位的狀況。

有學(xué)者認為，Child-pugh分級是肝硬化患者發(fā)生腸道細菌移位的唯一獨立預(yù)計因素，肝病越嚴重，細菌移位的發(fā)生率越高。本研究中，Child-Pugh分級各組血清DAO、ETX水平均明顯高于健康對照組；而Child-PughA級、B級和C級三組之間的血清DAO、ETX水平也不同，隨肝功能的惡化，血清DAO、ETX水平逐步升高；通過Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，肝功能Child-Pugh評分與血清DAO、ETX水平呈正相關(guān)。這些研究結(jié)果均說明，隨著Child-Pugh評分的增加、肝功能的惡化，腸道細菌移位的發(fā)生顯著增加。正如前面所述，腸道細菌移位與肝硬化各種嚴重并發(fā)癥關(guān)系密切，兩者互為因果，相互促進，形成惡性循環(huán)。因此，有效防治腸道細菌移位，改善肝硬化患者的肝功能狀況，已成為我們關(guān)注的焦點。

本組患者經(jīng)乳果糖聯(lián)合雙岐菌治療，結(jié)果血清DAO、ETX水平較治療前明顯下降，Chiht-Pugh評分改善，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)明顯。猜測機制，可能有與以下幾方面有關(guān)：雙岐菌改善腸道菌群失調(diào)的狀況