2022年醫(yī)學(xué)專題-.第17、18章-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和阿片

1第17章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥李慧第一頁，共六十頁。2第二頁，共六十頁。3COX-1COX-2生成固有的需經(jīng)誘導(dǎo)功能生理學(xué)：生理學(xué)：妊娠時(shí)，PG生成增加

保護(hù)胃腸病理學(xué)：生成蛋白酶、PG及其他致炎介質(zhì)，引起炎癥

調(diào)節(jié)血小板聚集（TXA2）

調(diào)節(jié)外周血管阻力（PGI2）

調(diào)節(jié)腎血流量分布（PGI、PGE）COX-1與COX-2的比較(bǐjiào)第三頁，共六十頁。4共同作用(zuòyòng)機(jī)制共同(gòngtóng)作用基礎(chǔ)：抑制COX，抑制前列腺素的生物合成藥理作用：1.解熱作用：降低發(fā)熱病人的體溫，但對(duì)正常人的體溫?zé)o影響對(duì)癥不對(duì)因，勿盲目用藥第四頁，共六十頁。52.鎮(zhèn)痛作用：特點(diǎn)：①鎮(zhèn)痛作用的部位在外周②抑制損傷(sǔnshāng)局部PG合成③中等程度鎮(zhèn)痛，慢性鈍痛療效好④鎮(zhèn)痛不產(chǎn)生欣快感，無成癮性第五頁，共六十頁。6釋放(shìfàng)組織損傷炎癥痛覺感受器PG痛覺增敏致痛痛覺×NSAID第六頁，共六十頁。73.抗炎和抗風(fēng)濕作用：抑制炎癥時(shí)PG的合成，緩解炎癥用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀控制

藥理學(xué)特點(diǎn)：

1、起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善(gǎishàn)功能等

2、不能根治原發(fā)?。徊荒芊乐辜膊“l(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等

3、不是病因性治療藥第七頁，共六十頁。8不良反應(yīng)第八頁，共六十頁。92.皮膚反應(yīng)(fǎnyìng)3.腎的副作用

“鎮(zhèn)痛劑腎病”4.其他不良反應(yīng)第九頁，共六十頁。10水楊酸類阿司匹林(āsīpǐlín)苯胺類對(duì)乙酰氨基酚吲哚衍生物吲哚美辛

非選擇性環(huán)氧酶抑制(yìzhì)藥選擇性COX2抑制(yìzhì)藥羅非昔布、塞來昔布、萘丁美酮第十頁，共六十頁。1117.2常用(chánɡyònɡ)藥物-水楊酸類乙酰水楊酸—阿司匹林（aspirin）【藥理作用】1.解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕解熱:感冒發(fā)熱鎮(zhèn)痛:用于慢性(mànxìng)鈍痛抗炎和抗風(fēng)濕:治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選第十一頁，共六十頁。122.抑制血小板聚集

抑制TXA2的合成(héchéng)，抑制血小板的聚集應(yīng)用：40－80mg/day防治血栓形成300mg/day抑制PG合成酶影響PGI2的合成第十二頁，共六十頁。13【體內(nèi)過程】吸收：口服迅速(xùnsù)，迅速(xùnsù)水解為水楊酸分布：以水楊酸鹽分布至全身，能透過關(guān)節(jié)腔，血腦屏障和胎盤等。代謝：肝藥酶，能力有限，注意濃度監(jiān)控一級(jí)零級(jí)中毒排泄：尿排

pH升高，促進(jìn)排泄第十三頁，共六十頁。14【臨床應(yīng)用】各種慢性鈍痛和發(fā)熱（復(fù)方制劑(zhìjì)）急性風(fēng)濕熱首選類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選防止血栓形成(75-100mg/d)缺血性心臟?。ü谛牟?、心梗）其他：一過性腦缺血發(fā)作；血管成型術(shù)及旁路移植術(shù)等第十四頁，共六十頁。15【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：

a直接刺激胃粘膜；

b影響PG的合成

PG對(duì)胃粘膜的保護(hù)(bǎohù)作用①維持胃粘膜足夠的血流②促進(jìn)胃十二指腸粘液分泌，抑制胃酸分泌③加強(qiáng)胃粘膜的屏障作用④促進(jìn)胃粘膜的修復(fù)2.凝血障礙：3.水楊酸反應(yīng)：第十五頁，共六十頁。164.過敏反應(yīng)：

“阿司匹林哮喘(xiàochuǎn)”腎上腺素治療無效；①PG合成↓②白三烯及其脂氧化酶代謝物↑5.瑞氏綜合癥(Reye’ssyndrome)

在有病毒感染發(fā)熱的小兒或青年服用易發(fā)生，表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功障礙和腦病，少見但可致死。注意：血漿蛋白結(jié)合率高，與其它血漿蛋白結(jié)合率高的藥物合用可增強(qiáng)其作用。第十六頁，共六十頁。17苯胺(běnàn)類對(duì)乙酰氨基酚（Acetaminophen）

--又名，撲熱息痛（paracetamol）作用特點(diǎn)：1.口服易吸收(xīshōu)

2.肝代謝

第十七頁，共六十頁。183.解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)而抗風(fēng)濕作用較弱 作用機(jī)制：對(duì)中樞(zhōngshū)的PG合成抑制作用強(qiáng)，對(duì)外周的PG作用弱4.不良反應(yīng)少，對(duì)胃無刺激性5.長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生肝腎毒性第十八頁，共六十頁。19吡唑酮類保泰松（Phenylbutazone）羥基(qiǎngjī)保泰松（羥布宗）（oxyphenbutazone）羥基保泰松為保泰松的活性代謝產(chǎn)物第十九頁，共六十頁。20體內(nèi)過程:1.口服吸收

2.血漿(xuèjiāng)蛋白結(jié)合率98％與雙香豆素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)

3.可穿過滑膜在關(guān)節(jié)腔內(nèi)濃集

4.肝代謝，有肝藥酶誘導(dǎo)作用

5.消除慢第二十頁，共六十頁。21藥理作用及應(yīng)用：

1.抗炎、抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，解熱鎮(zhèn)痛作用弱2.較大劑量促進(jìn)尿酸的排出(páichū)，治療急性痛風(fēng)不良反應(yīng)：多，毒性大，不宜大量長(zhǎng)期用藥

1胃腸道反應(yīng)

2水鈉潴留

3過敏反應(yīng)

4其他第二十一頁，共六十頁。22其他(qítā)有機(jī)酸類-布洛芬（Ibuprofeen）特點(diǎn)：

1.口服吸收快，完全，血漿蛋白結(jié)合率高99％

2.可透過滑膜腔，可透過胎盤

3.較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用，作用似阿司匹林

4.治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和一般解熱鎮(zhèn)痛

5.不良反應(yīng)輕，胃腸道反應(yīng)輕

6.阿司匹林和布洛芬合用可能會(huì)影響阿司匹林的心血管保護(hù)作用，可以(kěyǐ)通過調(diào)整服藥時(shí)間加以避免第二十二頁，共六十頁。23吡羅昔康

Piroxicam（炎痛喜康）美羅昔康

Meloxicam特點(diǎn)：

1.對(duì)PG合成酶有強(qiáng)大的抑制作用，效力似吲哚美辛，美羅昔康對(duì)Cox－2有選擇性作用，但易耐受

2.吸收慢，有肝腸循環(huán)

3.血漿蛋白結(jié)合率99％

4.適用(shìyòng)于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎第二十三頁，共六十頁。24吲哚(yǐnduǒ)美辛（indomethacin，消炎痛）最強(qiáng)的PG合成酶抑制劑之一解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用顯著不良反應(yīng)多：胃腸道、中樞、造血系統(tǒng)、過敏（“阿司匹林哮喘”）僅用于其他藥物不能耐受或療效不佳者第二十四頁，共六十頁。25選擇性COX2抑制(yìzhì)藥萘丁美酮Nabumetone選擇性COX-2抑制劑抗炎作用(zuòyòng)強(qiáng)，副作用(zuòyòng)小塞來昔布羅非昔布第二十五頁，共六十頁。26常用(chánɡyònɡ)退燒藥布洛芬（美林、芬必得、托恩、恬倩）阿司匹林（別名有：乙酰水揚(yáng)酸、醋柳酸、巴米爾、威諾匹林、心濕林、愛茜靈、阿辛、施泰樂、力爽、東青等）乙酰氨基酚（別名有：撲熱息痛、泰諾、泰諾林、對(duì)乙酰氨基酚、百服寧、斯耐普-FR、必理通、醋氨酚、愛兒星、愛森、安加熱、一粒精、達(dá)寧、靜迪、帝安達(dá)、雅司達(dá)、宜利少等）吲哚(yǐnduǒ)美辛（別名有：消炎痛、艾狄多斯、運(yùn)動(dòng)派士、迪克施、久保新、美達(dá)辛、意施丁等）保泰松（別名有：布他酮、布他唑拉丁、苯丁唑啉等）第二十六頁，共六十頁。27第18章阿片類鎮(zhèn)痛藥及其拮抗劑第二十七頁，共六十頁。28第二十八頁，共六十頁。29第二十九頁，共六十頁。30阿片（opium）是罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，含有生物堿20余種?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)上分：菲類：?jiǎn)岱?、可待因?zhèn)痛、鎮(zhèn)咳異喹啉類：罌粟堿松弛平滑肌，擴(kuò)血管阿片類藥物按來源(láiyuán)分：天然阿片堿：?jiǎn)岱?、可待因人工合成?zhèn)痛藥：哌替啶、美沙酮第三十頁，共六十頁。3118.1阿片(āpiàn)生物堿類嗎啡Morphine鎮(zhèn)痛作用機(jī)制：藥物與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合(jiéhé)，形成突觸前抑制

腦內(nèi)阿片受體opioidreceptorm:與鎮(zhèn)痛、呼吸抑制、欣快感、藥物依存有關(guān)k：與鎮(zhèn)痛、縮瞳、鎮(zhèn)靜有關(guān)d：與精神活動(dòng)有關(guān)s：與致幻作用有關(guān)第三十一頁，共六十頁。32正常(zhèngcháng)機(jī)體內(nèi)存在有內(nèi)源性的阿片受體的激動(dòng)劑，包括β-內(nèi)啡肽（β-endorphin）；亮啡肽（leu-enkephin）；強(qiáng)啡肽（dynorphin）等，至今已發(fā)現(xiàn)有20余種總稱內(nèi)源性阿片肽第三十二頁，共六十頁。33體內(nèi)(tǐnèi)過程－嗎啡1、口服易吸收，肝臟滅活，生物利用度降低2、30％與血漿蛋白結(jié)合，少量進(jìn)入(jìnrù)中樞3、部分在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合失效部分形成嗎啡－6－單葡萄糖醛酸甙活性加強(qiáng)，T1/2延長(zhǎng)4、代謝產(chǎn)物從腎臟和乳汁排出并透過胎盤第三十三頁，共六十頁。34藥理作用－嗎啡(mafēi)1、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快

①鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，范圍廣對(duì)慢性鈍痛的效力強(qiáng)于間斷性銳痛；②不影響意識(shí)即其他(qítā)感覺；③有明顯的鎮(zhèn)靜和欣快感，消除焦慮、緊張等情緒，對(duì)疼痛的耐受力↑；④易誘導(dǎo)入睡，且易喚醒。第三十四頁，共六十頁。35呼吸抑制：降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性急性中毒致死的主要原因鎮(zhèn)咳：抑制咳嗽中樞，作用于延腦的孤束核的阿片受體其它(qítā)中樞作用： 縮瞳：作用于中腦前蓋核的阿片R，興奮動(dòng)眼神經(jīng)縮瞳核 興奮延腦的催吐化學(xué)感受區(qū)，引起惡心嘔吐 促進(jìn)垂體后葉釋放抗利尿激素

第三十五頁，共六十頁。362、心血管系統(tǒng)1)擴(kuò)張外周血管→體位性低血壓①作用于孤束核受體使外周交感張力↓；②促進(jìn)組胺釋放。2)腦血管擴(kuò)張→腦壓↑CO2潴留(zhūliú)繼發(fā)引起。第三十六頁，共六十頁。373、興奮平滑肌胃腸道：止瀉和致便秘①提高胃腸平滑肌張力→推進(jìn)(tuījìn)性蠕動(dòng)減慢，括約肌張力↑→腸內(nèi)容物停留時(shí)間↑②抑制消化液分泌→食物消化慢③抑制中樞→便意遲鈍便秘奧狄氏括約肌收縮，膽內(nèi)壓↑誘發(fā)膽絞痛輸尿管收縮→誘發(fā)腎絞痛支氣管平滑肌收縮→誘發(fā)哮喘

膀胱括約肌張力↑→尿潴留第三十七頁，共六十頁。38臨床應(yīng)用(yìngyòng)－嗎啡1、鎮(zhèn)痛

①急性銳痛 ②心梗引起的心絞痛 ③內(nèi)臟絞痛＋解痙藥2、心源性哮喘左心衰急性肺水腫肺換氣功能CO2潴留呼吸困難嗎啡鎮(zhèn)靜消除不安耗氧量外周血管擴(kuò)張(kuòzhāng)外周阻力回心血量心臟功能抑制呼吸中樞呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性癥狀緩解第三十八頁，共六十頁。393、止瀉嚴(yán)重單純性腹瀉4、止咳5、復(fù)合(fùhé)麻醉第三十九頁，共六十頁。40不良反應(yīng)－嗎啡(mafēi)1.治療劑量眩暈、惡心嘔吐，尿潴留等。2.耐受性3.身體依賴性戒斷癥狀4.精神依賴性成癮5.過量致急性中毒呼吸減慢（2～3/次），瞳孔小如針尖狀，昏迷(hūnmí)，BP下降，呼吸抑制→死亡。對(duì)抗劑－納洛酮第四十頁，共六十頁。41〔禁忌證〕通過胎盤、乳汁影響胎兒、哺乳兒，對(duì)抗催產(chǎn)素作用。禁用于支氣管哮喘、肺源性心臟病、顱腦外傷(wàishāng)、肝功能嚴(yán)重低下者。第四十一頁，共六十頁。42可待因(甲基嗎啡(mafēi))codeine特點(diǎn)：1可待因在阿片中含量(hánliàng)為5％，在體內(nèi)脫甲基后轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱?鎮(zhèn)痛，脫甲基后轉(zhuǎn)變?yōu)閱岱?，但?zhèn)痛作用比嗎啡弱比解熱鎮(zhèn)痛藥強(qiáng)3強(qiáng)大的中樞性鎮(zhèn)咳作用，用于干咳第四十二頁，共六十頁。4318.2人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)鎮(zhèn)痛藥哌替啶meperidine,度冷丁【藥理作用與應(yīng)用】：主要激動(dòng)μ阿片受體具有類似嗎啡(mafēi)的各種中樞作用但均較嗎啡(mafēi)弱，作用時(shí)間比嗎啡(mafēi)短。成癮性比嗎啡(mafēi)輕。作為嗎啡的替代品鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥及人工冬眠、心源性哮喘等第四十三頁，共六十頁。44美沙酮Methadone反復(fù)使用有一定蓄積性，經(jīng)肝臟代謝并從腎臟排泄好。鎮(zhèn)痛效價(jià)強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，有鎮(zhèn)咳、呼吸抑制作用。欣快(xīnkuài)作用不如嗎啡，本藥的成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。臨床可用于各種劇痛，亦用于嗎啡和海洛因的脫毒治療。第四十四頁，共六十頁。45噴他佐辛Pentazocine苯丙嗎啡烷類衍生物，為κ受體激動(dòng)藥和μ受體弱拮抗藥和部分激動(dòng)劑。僅左旋體有效，臨床應(yīng)用消旋體。鎮(zhèn)痛的效價(jià)強(qiáng)度為嗎啡的1/3，呼吸(hūxī)抑制的效價(jià)強(qiáng)度為嗎啡的1/2，且抑制作用不隨劑量增加而增強(qiáng)。本藥無明顯欣快感和成癮性，但對(duì)嗎啡成癮者本藥有催癮作用。臨床用于輕至中度的慢性疼痛患者，為非限制性鎮(zhèn)痛藥。第四十五頁，共六十頁。46芬太尼Fentanyl鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，其效價(jià)強(qiáng)度約為morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明顯欣快和成癮性，大劑量(jìliàng)導(dǎo)致肌肉僵直。血漿蛋白結(jié)合率為84%，t1/2為3.7h。臨床可用于各種原因引起的劇痛和手術(shù)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。第四十六頁，共六十頁。4718.3阿片(āpiàn)受體拮抗劑納洛酮naloxone，納曲酮naltrexone競(jìng)爭(zhēng)性拮抗嗎啡對(duì)中樞(zhōngshū)各種亞型阿片受體激動(dòng)作用。應(yīng)用：用于阿片類及其它鎮(zhèn)痛藥的急性中毒

naltrexone用于阿片成癮維持治療第四十七頁，共六十頁。48鎮(zhèn)痛藥物(yàowù)的選擇臟器平滑肌絞痛－抗膽堿藥，血管痙攣引起的心絞痛－擴(kuò)張血管藥，炎癥(yánzhèng)發(fā)燒慢性鈍痛－非甾體類抗炎藥，劇痛,銳痛－強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥,麻醉性鎮(zhèn)痛藥抗抑郁藥－在非抑郁癥時(shí)有鎮(zhèn)痛作用卡馬西平－抗癲癇藥，治療三叉神經(jīng)痛麥角胺－治療偏頭痛第四十八頁，共六十頁。49WHO鎮(zhèn)痛治療指南強(qiáng)調(diào)，醫(yī)師應(yīng)遵循口服、按時(shí)、按三階梯這3個(gè)原則給患者(huànzhě)用藥。第四十九頁，共六十頁。50第一階梯輕度(qīnɡdù)鎮(zhèn)痛藥：非甾體類藥物為主阿斯匹林制劑意施丁(消炎痛控釋片)優(yōu)妥(阿西美辛）泰諾(對(duì)乙酰氨基酚為主)百服寧(對(duì)乙酰氨基酚為主)必理通(對(duì)乙酰氨基酚)幸福止痛素(對(duì)乙酰氨基酚為主)散利痛(對(duì)乙酰氨基酚+咖啡因等)芬必得(布洛芬)扶他林(雙氯芬酸鈉)凱扶蘭（雙氯芬酸鉀）奇諾力(舒林酸)美舒寧(尼美舒利)莫比可(美洛昔康)瑞力芬（萘丁美酮）Celecoxib(西樂葆)萬絡(luò)第二階梯中度鎮(zhèn)痛藥：弱阿片類藥物為主奇曼丁(鹽酸(yánsuān)曲馬多緩釋片)路蓋克(可待因+對(duì)乙酰氨基酚)泰諾因(可待因+對(duì)乙酰氨基酚)氨酚待因(可待因+對(duì)乙酰氨基酚)第三階梯重度鎮(zhèn)痛藥：強(qiáng)阿片類藥物美施康定(硫酸嗎啡控釋片)奧施康定（鹽酸羥考酮控釋片）鹽酸嗎啡針中國市場(chǎng)(shìchǎng)上常見的鎮(zhèn)痛藥分級(jí)第五十頁，共六十頁。51Aspirin和Morphine

在鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用方面的比較AspirinMorphine作用部位主要在外周中樞作用機(jī)制抑制PG合成激活阿片受體作用強(qiáng)度中等強(qiáng)大臨床應(yīng)用慢性鈍痛劇烈疼痛成癮性無易產(chǎn)生第五十一頁，共六十頁。52體溫(tǐwēn)的調(diào)節(jié)

溫度感受器(體表，內(nèi)臟，中樞)冷熱刺激下丘腦前部視前區(qū)溫度敏感神經(jīng)元信號(hào)傳入影響體溫調(diào)節(jié)中樞冷刺激熱刺激產(chǎn)熱散熱

產(chǎn)熱散熱