特異性免疫應答的特點及其機制

關于特異性免疫應答的特點及其機制第1頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五特異性(specificity)獲得性(adaptiveness)排他性(discrimination)多樣性(diversity)記憶性(memory)轉移性(transferability)耐受性(immunotolerance)

特異性免疫應答的特點第2頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫應答的特異性特異性表現(xiàn)在：應答的啟動、應答的對象和應答的結局特異性的本質(zhì)是：TCR和BCR特異性識別抗原，而TCR和BCR的多樣性是保證機體對種類繁多的抗原產(chǎn)生特異性應答的基礎第3頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五TCR和BCR的多樣性及其分子基礎機體為何能產(chǎn)生數(shù)量巨大、識別抗原特異性各異的TCR和BCR？其遺傳學基礎是T、B淋巴細胞在發(fā)育早期階段存在著分隔的、一定數(shù)量的胚系基因片段，在淋巴細胞分化成熟過程中，這些基因片段發(fā)生不同的重排和組合。第4頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五重鏈V區(qū)基因由三種胚系基因片段：V、D、J拼接而成輕鏈V區(qū)基因由V、J兩個基因片段拼接成的V區(qū)基因的下游是編碼C區(qū)的C基因V區(qū)基因和C區(qū)基因BCR胚系基因結構第5頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五TCR胚系基因結構β、δ鏈相當于Ig重鏈基因，由V、D、J、C基因組成α、γ鏈相當于Ig輕鏈基因，由V、J、C基因組成第6頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第7頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第8頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第9頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五BCR、TCR基因的重排重排發(fā)生在TB細胞在中樞免疫器官發(fā)育過程中BCR和TCR胚系基因中隔開的V、（D）、J基因片段通過基因片段的重排，形成V（D）J連接重排后的DNA。轉錄初級RNA，剪接形成mRNA(含C基因)翻譯為重鏈（β、δ鏈）或輕鏈（α、γ鏈）第10頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五Ig輕鏈基因的重排GermlineVkJkCkSplicedmRNARearranged1°transcript第11頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五Ig重鏈V區(qū)基因重排DH1-27JH1-9CmVH1-123第12頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五PrimarytranscriptRNAAAAAACmPolyadenylationsite(secreted)pAsPolyadenylationsite(membrane)pAmCm1Cm2Cm3Cm4EachdomainoftheHchainisencodedbyaseparateexonhSecretion

coding

sequenceMembrane

coding

sequenceIg重鏈C區(qū)基因重排第13頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五①重組及重組信號序列②重組酶—特異性識別并切除RSS基因的重排的機制第14頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第15頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五等位排斥和同種型排斥

指κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥，一個B細胞只能表達其中一種κ鏈或鏈。等位排斥

指B細胞中位于一對染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達。保證一個B細胞只表達一種輕鏈和一種重鏈。

同種型排斥第16頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫球蛋白類別轉換抗原激活B細胞后，膜上表達和分泌的Ig類別會從IgM轉換成IgG、IgA、IgE等其它類別或亞類的Ig，即Ig的V區(qū)不變C區(qū)發(fā)生轉換，這種現(xiàn)象稱類別轉換。類別轉換(classswitching,isotypeswitching)第17頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第18頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五膜型Ig和分泌型Ig重鏈基因重排發(fā)生時間：在轉錄加工中造成由兩個外顯子決定（SC分泌型、MC膜型）在轉錄時，若是轉錄到SC，則為分泌型Ig。若包括MC，而將SC剪切掉，則為膜型Ig。

第19頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第20頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五二、抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制組合造成的多樣性（BCR/TCR）連接造成的多樣性（BCR/TCR）體細胞高頻突變造成的多樣性（BCR）第21頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五TCR多樣性機制與BCR的區(qū)別TCR無體細胞高頻突變TCR的N-核苷酸插入多于BCR第22頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫應答的記憶性可傳遞記憶-指圍產(chǎn)期個體抵抗病原微生物的保護性記憶獲得性記憶-個體通過感染或接種而再次接觸相同抗原，可產(chǎn)生較初次應答更快、更強的應答第23頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫記憶細胞的生物學特征記憶性T、B細胞是指對特異性抗原有記憶能力、壽命較長的淋巴細胞。當再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應細胞。第24頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五記憶性T細胞中樞性記憶性T細胞具有較強TCR信號和較低的共刺激信號活化閾，產(chǎn)生細胞因子的量多效應性記憶性T細胞具有直接胞毒活性，可產(chǎn)生大量的細胞因子和穿孔素第25頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五記憶性細胞的產(chǎn)生記憶性T細胞的產(chǎn)生中樞性記憶性T細胞,來源于剛剛活化的初始T細胞，因IL-2水平較低或存在高水平IL-15而分化為記憶性T細胞效應性記憶性T細胞，來源于部分效應性T細胞，因難以啟動AICD而存活分化為記憶性T細胞

第26頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五記憶性細胞的產(chǎn)生記憶性B細胞的產(chǎn)生記憶性B細胞在生發(fā)中心形成部分活化的B細胞停留在終末分化期，并失去分泌IgG的能力而成為記憶性B細胞記憶性B細胞的產(chǎn)生機制與抗凋亡因子的持續(xù)表達、抗原持續(xù)刺激和多克隆刺激劑的作用有關第27頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫記憶的維持抗原的作用特異性抗原的持續(xù)刺激低水平抗原的周期性刺激抗原抗體復合物的作用第28頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫記憶的維持T細胞激活信號強度的作用低強度信號誘導中樞性記憶性T細胞形成強信號促進效應性T細胞形成在應答晚期，信號強度的降低可使部分效應細胞轉變?yōu)樾杂洃浖毎^強信號刺激可導致效應性T細胞發(fā)生AICD第29頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫記憶的維持細胞因子的作用IL-15IL-4第30頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫耐受第31頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受

Owen于1945年首先報道了在胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象胚胎期嵌合體形成中的耐受第32頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五紅細胞嵌合體第33頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五嵌合體小鼠第34頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫耐受(immunetolerance)指機體免疫系統(tǒng)在接觸某種抗原后產(chǎn)生的特異性免疫無反應狀態(tài)其本質(zhì)是對抗原特異應答的T與B細胞，在抗原刺激下，不能被激活產(chǎn)生特異免疫效應細胞，從而不能執(zhí)行正免疫應答效應的現(xiàn)象。第35頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五

免疫耐受免疫抑制產(chǎn)生原因細胞系消失或不活化

Ts細胞的抑制作用免疫活性細胞發(fā)育缺損或增殖分化障礙產(chǎn)生條件可先天或后天獲得，

特別是免疫功能未成熟或減弱時容易形成先天缺損或人為產(chǎn)生，

如X-射線，免疫抑制藥物，抗淋巴細胞血清的作用特異性高無持續(xù)性長期，一時性或終生一時性免疫耐受與免疫抑制的比較

第36頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五1、抗原類型蛋白單體不能被APC細胞提呈T細胞不被活化B細胞不產(chǎn)生抗體蛋白聚體，情況正好相反B細胞產(chǎn)生抗體抗原因素與免疫耐受第37頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五抗原劑量過低低帶耐受抗原劑量過高誘導應答細胞凋亡抑制免疫應答高帶耐受2、抗原劑量誘導調(diào)節(jié)性T細胞活化不足以激活T及B細胞第38頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第39頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五

T細胞耐受易于誘導，所需抗原量低，耐受持續(xù)時間長（數(shù)月-數(shù)年）

B細胞耐受的誘導，需要較大劑量的抗原B細胞耐受持續(xù)時間短（數(shù)周）T、B細胞耐受的區(qū)別第40頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第41頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五3、抗原免疫途徑口服抗原易導致全身耐受耐受分離口服抗原，易產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部黏膜免疫，但卻致全身的免疫耐受現(xiàn)象。靜脈注射最易誘導耐受第42頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫耐受形成的機制外周耐受中樞耐受指在胚胎期及出生后T與B細胞發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。指成熟的T及B細胞，遇內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應答。第43頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇啟動細胞凋亡，致克隆消除減少出生后自身免疫病的發(fā)生中樞免疫耐受中樞耐受主要針對體內(nèi)各組織細胞普遍存在的自身抗原第44頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第45頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第46頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五克隆忽略T、B細胞克隆對組織特異性自身抗原具有低親和力或這種抗原濃度很低，或抗原不能被APC提呈，或相互隔離，不能活化相應的T、B細胞，這種自身應答T、B細胞克隆與相應組織特異抗原并存的現(xiàn)象，稱為克隆忽略。外周耐受外周耐受主要針對體內(nèi)外周器官表達的組織特異性自身抗原第47頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五克隆失能如抗原濃度適宜，自身反應性T細胞與組織細胞MHC-I—自身Ag復合物接觸，產(chǎn)生第一信號，但組織細胞不表達協(xié)同刺激分子，無第二信號，導致克隆失能狀態(tài)（clonalanergy)→凋亡→克隆清除T細胞克隆失能外周耐受第48頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五B細胞克隆失能自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應性B細胞，但Th不活化，不提供第二信號和細胞因子，B細胞呈失能狀態(tài)。如旁路Th細胞被活化，則引起自身免疫病第49頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第50頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第51頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五外周耐受克隆清除T細胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原具有高親和力，且這種抗原濃度高者，T細胞克隆可由于AICD機制被清除?；罨T導的細胞死亡（AICD）被抗原激活的CD4+T細胞高表達Fas及FasL，從而引起自身和鄰近的激活T細胞凋亡。第52頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第53頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五抑制性調(diào)節(jié)機制如耐受血液中除去T淋巴細胞，則沒有免疫耐受發(fā)生（1）調(diào)節(jié)性細胞的作用第54頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五（2）細胞因子的作用（TGF-β、IL-10）（3）免疫偏離（4）獨特型-抗獨特型網(wǎng)絡的作用第55頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五免疫耐受與臨床醫(yī)學建立免疫耐受目的治療移植排斥反應、自身免疫性疾病、超敏反應第56頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第57頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五打破免疫耐受目的治療慢性感染及腫瘤免疫耐受與臨床醫(yī)學第58頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第59頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第一節(jié)免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力第60頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五1、感知與調(diào)節(jié)對應答的感知是啟動調(diào)節(jié)的前提；感知既針對引發(fā)免疫應答的抗原因素，也包括自身在內(nèi)的各種參與應答的成分，以及這些因素與成分在質(zhì)和量上的變化；調(diào)節(jié)包括正向和負向兩個方面，最終得以恢復內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；感知和調(diào)節(jié)可以由免疫系統(tǒng)自行實施。第61頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五2、應答與調(diào)節(jié)負反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流；應答與調(diào)節(jié)各司其職。第62頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五3、調(diào)節(jié)與干預免疫調(diào)節(jié)系自然發(fā)生，免疫干預由人為介入；了解免疫調(diào)節(jié)及其規(guī)律，最終為了有效的實施免疫干預；免疫干預包括對正常免疫應答途徑實施干預和對免疫調(diào)節(jié)途徑進行變革兩個方面。第63頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五4、調(diào)節(jié)與疾病免疫調(diào)節(jié)是由多因素參與的生物學現(xiàn)象；任何一個調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)失誤或是不到位，可導致全身或局部免疫的異常，引起或加劇諸如自身免疫性疾病、過敏、持續(xù)感染和腫瘤等。第64頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第二節(jié)固有免疫應答的調(diào)節(jié)第65頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五一、炎癥因子分泌的反饋調(diào)節(jié)對TOLL樣受體介導的炎癥應答實施調(diào)節(jié)雙時相反饋機制早期相（效應期）：激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），阻抑信號途徑，維持適當?shù)姆磻獜姸?；后續(xù)相（耐受期）：多種胞內(nèi)分子和跨膜分子被動員起來參與對信號轉導的抑制，引起持續(xù)性免疫低反應。第66頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五二、SOCS蛋白調(diào)控細胞因子的分泌細胞因子信號轉導抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling，SOCS），抑制Jak-STAT信號轉導途徑，制約細胞因子的功能發(fā)揮；先有細胞因子通過信號轉導顯示其生物學功能，然后啟動反饋調(diào)節(jié)，致細胞因子功能行使受到抑制。第67頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五三、補體調(diào)節(jié)蛋白對補體效應的調(diào)節(jié)抑制經(jīng)典途徑中C1的形成：C1抑制物；抑制補體轉化酶的形成和促使其解離：C4BP、CR1、DAF；I因子、H因子、MCP；抑制MAC的形成：膜反應性溶解抑制物等。第68頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第三節(jié)抑制性受體介導的免疫調(diào)節(jié)第69頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五1、信號轉導中兩類功能相反的分子蛋白酪氨酸激酶（PTK）蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）

磷酸化脫磷酸化一、免疫細胞激活信號轉導的調(diào)控第70頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五2、免疫細胞活化中兩類功能相反的免疫受體激活性受體帶有ITAM

招募PTK

啟動激活信號的轉導抑制性受體帶有ITIM

招募PTP

抑制激活信號的轉導第71頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第72頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五二、各種免疫細胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)T細胞表面的CTLA-4和PD-1B細胞表面的FcγRⅡ-B殺傷細胞表面的KIR2DL/3DL、CD94/NKG2A

和ILT其他免疫細胞第73頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五B7CD28T細胞激活第二信號抑制信號CTLA-4/PD-11、共信號分子對T細胞增殖的反饋調(diào)節(jié)（活化24小時后）第74頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第75頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五FcγRⅡ-B是B細胞表面的抑制性受體，其胞內(nèi)段帶有ITIM，與BCR發(fā)生交聯(lián)，啟動抑制信號轉導；參與交聯(lián)的主要有兩種成分：抗BCR分子的抗體（抗抗體）和抗原抗體復合物。2、B細胞通過FcγRⅡ-B受體實施對特異性體液應答的反饋調(diào)節(jié)第76頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第77頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五3、殺傷細胞抑制性受體調(diào)節(jié)NK細胞活性殺傷細胞抑制性受體分成三種類型：①KIR（KIR2DL/3DL）：識別特定的HLAⅠ類分子和HLA-G分子；②KLR（CD94/NKG2A）：主要識別HLA-E提呈的肽段；③免疫球蛋白樣轉錄體（ILT）：識別HLAⅠ類分子。抑制性受體一旦被激活，由胞內(nèi)段ITIM啟動有效的抑制信號，從而使殺傷性（激活性）受體產(chǎn)生的正向信號被抑制，NK細胞難以顯示殺傷活性。第78頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五4、其他免疫細胞的調(diào)節(jié)性受體肥大細胞的抑制性受體為FcγRⅡ-B，同B細胞抑制性受體，通過與FcεRⅠ交聯(lián)，發(fā)揮負向調(diào)節(jié)作用；人體全身性γδ-T細胞Vγ9Vδ2CTL，其抑制性受體為CD94/NKG2A，同NK細胞。第79頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第四節(jié)調(diào)節(jié)性T細胞參與免疫調(diào)節(jié)第80頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五一、自然調(diào)節(jié)T細胞CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞，在胸腺中分化；主要通過細胞接觸，抑制自身反應性T細胞介導的病理性應答；遏制自身免疫病的發(fā)生，參與腫瘤的發(fā)生和誘導移植耐受。第81頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五二、適應性調(diào)節(jié)T細胞一般在外周由抗原及多種因素激發(fā)而產(chǎn)生，可以來自初始T細胞，也可從自然調(diào)節(jié)性T細胞分化而來；Tr1和Th3是兩類重要的適應性調(diào)節(jié)T細胞，Tr1分泌IL-10和TGF-β，Th3主要產(chǎn)生TGF-β；主要通過分泌細胞因子抑制自身損傷性炎癥反應、阻遏病原體和移植物引起的病理性應答。第82頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第83頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五三、Th1和Th2的免疫調(diào)節(jié)作用第84頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五第五節(jié)抗獨特型淋巴細胞克隆對特異性免疫應答的調(diào)節(jié)第85頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五1、抗體分子的抗原表位抗原進入機體，可選擇出帶有特定BCR的B細胞發(fā)生克隆擴增，分化成漿細胞后大量分泌特異性抗體(Ab1)，當Ab1數(shù)量足夠多時，又可以作為抗原誘發(fā)抗抗體(Ab2)的產(chǎn)生；抗抗體所針對的抗原表位只能是抗體分子上或BCR分子上的獨特型，因而Ab2稱抗獨特型抗體。一、抗獨特型抗體和獨特型網(wǎng)絡

第86頁，共93頁，2022年，5月20日，7點57分，星期五2、獨特型網(wǎng)絡與抗原內(nèi)影像