指導(dǎo)老師李林市公開課金獎(jiǎng)市賽課一等獎(jiǎng)?wù)n件

指導(dǎo)老師：李林第1頁第2頁概念多重耐藥菌(multipleresistantbacteria，MDR)：為一個(gè)微生物對(duì)三類（比如氨基糖苷類、紅霉素、β-內(nèi)酰胺類）或三類以上抗生素同時(shí)耐藥。

泛耐藥菌（extensivelyresistantbacteria，XDR）：對(duì)幾乎全部類抗生素耐藥。第3頁近年來出現(xiàn)多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡球菌MRSA

耐甲氧西林表皮葡萄球菌MRSE

耐青霉素肺炎鏈球菌PRSP

耐萬古腸球菌VRE

耐萬古金葡菌VRSA產(chǎn)ESBLs酶腸桿科菌產(chǎn)AmpC酶腸桿科菌、非發(fā)酵菌產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌第4頁新興耐藥病原菌群現(xiàn)有治療方案MRSAVRE

ESBLSAmpCNDM-1可選高敏藥品極少:糖肽類—萬古霉素、替考拉寧。（這類藥品腎毒性較大）奎奴普丁/達(dá)福普丁、利奈唑胺可選高敏藥品較少：碳青霉烯類—亞胺培南、美羅、帕尼…頭霉素類、四代頭孢（這類藥品價(jià)格大多昂貴）第5頁磷霉素第6頁發(fā)展簡史—發(fā)覺與生產(chǎn)1969年從西班牙土壤中分離出幾個(gè)鏈霉菌發(fā)酵液中得到是一個(gè)廣譜天然抗生素生產(chǎn)：基因工程菌2006年合成法1974年Kahanetal.首先描述其獨(dú)特抗菌活性。1983年，Anchewsetal.發(fā)覺本品需G-6-P參加才能完全展現(xiàn)其抗菌活性。慣用制劑有：磷霉素鈣鹽po

磷霉素二鈉鹽iv

磷霉素氨丁三醇

po第7頁磷霉素三種藥品比較（一）磷霉素鈉（1）鈉鹽粉針制劑，它主要適用敏感菌引發(fā)輕中度感染。使用方法為靜脈滴注，天天需要靜滴2-3次，每次靜滴時(shí)間在1-2小時(shí)以上，所以使用不方便；（2）因?yàn)樗鼮殁c鹽制劑，所以輕易引發(fā)人體高鈉血癥，同時(shí)，高血壓，心臟病以及水腫患者需慎用；臨床上有報(bào)道，使用磷霉素鈉引發(fā)過敏性休克；（3）磷霉素鈉最正確臨床適應(yīng)癥為呼吸系統(tǒng)感染。第8頁磷霉素三種藥品比較（二）磷霉素鈣

（1）鈣鹽口服制劑生物利用度低，血藥濃度低，臨床療效較差（2）天天需要3-4次用藥，患者依從性差；（3）磷霉素鈣最正確臨床適應(yīng)癥為腸道感染第9頁磷霉素三種鹽比較（三）磷霉素氨丁三醇散（1）氨丁三醇鹽口服制劑，生物利用度是磷霉素鈣4倍（2）天天只需服藥1次，患者依從性好；（3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可維持磷霉素濃度＞128mg/L長達(dá)48h以上，優(yōu)于磷霉素鈉、磷霉素鈣，所以其最正確適應(yīng)癥為尿路感染。第10頁磷霉素鈣鹽與氨丁三醇鹽血藥濃度對(duì)比血濃度值-μg/ml時(shí)間-hInfection18(1990)Suppl.2第11頁磷霉素鈉鹽與氨丁三醇鹽血藥濃度對(duì)比Infection.1990;18Suppl2:S65-9第12頁磷霉素鈉鹽與氨丁三醇鹽尿藥濃度對(duì)比Infection.1990;18Suppl2:S65-9第13頁發(fā)展簡史—上市史第14頁磷霉素—理化性質(zhì)磷霉素（fosfomycin）分子式：C3H5Na2O4P分子量：138.06白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，味咸，在空氣中極易潮解水溶液pH為6.5～8.5為一個(gè)游離酸，易于成鹽。性質(zhì)較為穩(wěn)定，在pH4～11水溶液中短期內(nèi)不分解，提醒磷霉素可在不一樣pH尿液中保持其抗菌活性。第15頁磷霉素—藥效學(xué)磷霉素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁早期合成，其分子結(jié)構(gòu)與磷酸烯醇丙酮酸相同，故可競(jìng)爭同一轉(zhuǎn)移酶，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受到阻抑而造成細(xì)菌死亡。本品作用于敏感菌后，電鏡觀察發(fā)覺細(xì)菌形態(tài)有顯著改變，中膈細(xì)胞壁增厚、彎曲和不規(guī)則，細(xì)胞壁變薄或消失。第16頁磷霉素—藥動(dòng)學(xué)（1）在組織、體液中分布廣泛分子量小血漿蛋白結(jié)合率很低（＜5％）1、組織濃度：腎>心>肺>肝2、胎兒血循環(huán)(70％～80％)、膽汁(20％)、乳汁（7％）、骨髓（7％～28％）、膿液（11％）3、可滲透到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透過血腦－屏障。腦膜炎時(shí)，腦脊液中藥品濃度可到達(dá)血藥濃度50％。4、t1/2為3～5h第17頁磷霉素—藥動(dòng)學(xué)（2）磷霉素在體內(nèi)不降解，口服吸收率低，受食物影響不大，但有可能使達(dá)峰時(shí)間滯后，也可能延長半衰期。口服后以原形由尿及糞便排出。肌注或靜注本品后24h內(nèi)90％由尿中排出。血液透析能去除70％～80％藥品，故血透后宜加用1次全量。第18頁磷霉素—抗菌機(jī)制（1）

慣用抗生素作用靶位：

作用部位 抗生素類別 細(xì)菌細(xì)胞壁合成β-內(nèi)酰胺類、萬古、磷霉素 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性兩性B、多粘B、制霉菌素、吡咯類、桿菌肽細(xì)菌蛋白質(zhì)合成四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、

鏈陽菌素類、惡唑酮類細(xì)菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素細(xì)菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶 第19頁磷霉素—抗菌機(jī)制（2）細(xì)菌繁殖期殺菌劑，作用于細(xì)胞壁合成第一步。磷霉素是已上市抗菌藥品中唯一作用于此靶位藥品，幾乎不與其它藥品產(chǎn)生交叉耐藥。第20頁磷霉素—非抗菌機(jī)制增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)能抗無菌性炎癥和抗過敏，抑制炎癥因子產(chǎn)生，加速細(xì)菌去除穩(wěn)定和保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞溶酶體膜，可抑制溶酶體對(duì)含有耳腎毒性藥品攝取以及在細(xì)尿管中蓄積降低內(nèi)耳卵圓窗膜通透性，阻止藥品進(jìn)入內(nèi)耳損傷毛細(xì)胞磷霉素是器官移植術(shù)預(yù)防感染理想抗菌藥品第21頁磷霉素—耐藥機(jī)制和其它抗生素?zé)o交叉耐藥性磷霉素1975年抗菌活力與-抗菌活力幾乎相同第22頁磷霉素—抗菌譜（1）磷霉素對(duì)葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。磷霉素適合用于高度耐藥葡萄球菌所致各種感染，如肺部感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎等。磷霉素對(duì)銅綠假單胞菌、變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌以及鏈球菌屬、肺炎球菌和部分厭氧菌等也含有一定活性，但其作用弱于青霉素類和頭孢菌素類抗生素。第23頁磷霉素—抗菌譜（2）抗菌藥品種類G+菌G-菌非發(fā)酵菌ESBL+MRSA等厭氧菌非經(jīng)典致病菌膦酸類-憶欣+++++++++++++++-廣譜青霉素+++++++----一代頭孢+++++-----二代頭孢+++++-----三代頭孢+±+++±++----四代頭孢++++++++±----碳青霉烯類++++++++++++++-++±-四代喹諾酮+++++++++--++++氨基糖苷類+++++++++--大環(huán)內(nèi)酯類++++----++++糖肽類-萬古+++++---++++--克林霉素+++----+++-硝基咪唑類-----++++-汪復(fù)主編：《實(shí)用抗感染治療學(xué)》第一版第24頁磷霉素—體外抗菌活性（1）Mohnarin匯報(bào)第25頁磷霉素—體外抗菌活性（2）第26頁中國熱帶醫(yī)學(xué)

年第10卷第6期產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌

對(duì)磷霉素體外藥敏結(jié)果分析第27頁磷霉素對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

及高耐藥銅綠假單胞菌耐藥性研究方法搜集年5月初至年3月底從住院和門診患者各種臨床標(biāo)本中分離53株MRSA和105株銅綠假單胞菌,其中高耐藥銅綠假單胞菌49株(高耐藥銅綠假單胞菌指僅對(duì)亞胺培南和多粘菌素B敏感,而對(duì)其它頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類均耐藥菌),分別對(duì)磷霉素進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。藥敏方法按照美國臨床試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)制訂標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果53株MRSA中有48株敏感,敏感率為91%49株高耐藥銅綠假單胞菌中有43株為敏感,敏感率為89%。

結(jié)論磷霉素是治療MRSA和高耐藥銅綠假單胞菌感染敏感藥品。國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志8月第29卷第8期第28頁使用方法用量①成人：靜脈給藥：4～12g/d，嚴(yán)重感染時(shí)可增至16g，分2～4次?？诜o藥：磷霉素鈣鹽，2～4g/d；磷霉素氨丁三醇，3g/單療程②兒童：靜脈給藥：100～300mg·kg-1·d-1，均分2～3次?？诜o藥：磷霉素鈣鹽50～100mg/kg，均分3～4次第29頁磷霉素—不良反應(yīng)磷霉素不良反應(yīng)發(fā)生率約為10％～17％，主要為輕度胃腸道反應(yīng)，如惡心、納差、腹部不適、稀便等，普通不影響繼續(xù)用藥。偶可發(fā)生皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和轉(zhuǎn)氨酶升高。注射給藥對(duì)組織有一定刺激性，可引發(fā)靜脈炎過敏性休克第30頁磷霉素—注意事項(xiàng)（1）含1g

磷霉素鈉本品中含鈉離子0.32g，所以對(duì)心臟病、腎功效不全，高血壓等需限制鈉量攝入患者給藥時(shí)，要注意保持體內(nèi)鈉離子平衡（普通用5％葡萄糖液作媒）（2）快速靜滴可出現(xiàn)靜脈炎，故應(yīng)適當(dāng)控制滴速。（3）肌注時(shí)局部疼痛較劇，臨床上不宜肌注給藥。（4）較大劑量或長療程應(yīng)監(jiān)測(cè)患者肝功效（5）已知對(duì)磷霉素過敏患者禁用第31頁磷霉素—小結(jié)分子量低，蛋白結(jié)合低，組織分布廣毒性低微，廣譜殺菌劑作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成早期，與其它抗菌藥無交叉耐藥與其它抗菌藥品適用不但無拮抗現(xiàn)象，且常見協(xié)同作用抗菌譜較青霉素和頭孢菌素族為廣，抗菌活性也較強(qiáng)不良反應(yīng)發(fā)生率低，因穩(wěn)定溶酶體膜而減輕其它抗生素對(duì)肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)毒性調(diào)整免疫、抗炎、抗過敏第32頁磷霉素—聯(lián)適用藥一、細(xì)菌生物膜二、分級(jí)抑菌濃度三、時(shí)間差攻擊療法四、最強(qiáng)療法第33頁細(xì)菌生物被膜細(xì)菌生物膜(biofilm)：是細(xì)菌在不利于其本身生存環(huán)境條件下黏附于物體或活性組織表面并包被于其本身產(chǎn)生細(xì)胞外多糖基質(zhì)。

抗生素治療感染性疾病無效磷霉素能破壞細(xì)菌生物膜為其它抗菌藥發(fā)揮作用創(chuàng)造條件第34頁磷霉素能夠抑制細(xì)菌生物被膜生成A：阿米卡星（?MIC）B：A+磷霉素?MICC：A+磷霉素（?MIC）

中國藥品應(yīng)用與監(jiān)測(cè)第5期第35頁FIC指數(shù)計(jì)算與判斷標(biāo)準(zhǔn)

FIC指數(shù)＝MIC甲藥聯(lián)用/MIC甲藥單用＋

MIC乙藥聯(lián)用/MIC乙藥單用

FIC指數(shù)≤0.5……協(xié)同作用

FIC指數(shù)0.5～1……相加作用

FIC指數(shù)1～2……無關(guān)作用

FIC指數(shù)＞2……拮抗作用第36頁磷霉素與其它抗菌藥品對(duì)耐甲氧西林金葡菌協(xié)同作用藥品名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥品名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)頭孢噻啶FOM200→3.130.15頭孢他啶FOM200→50.00.1CER25.0→3.13CAZ25.0→0.39頭孢噻吩FOM200→3.130.12米諾環(huán)素FOM200→1.130.15CET50.0→1.56MINO25.0→3.13頭孢克羅FOM200→6.250.38慶大霉素FOM200→1.130.05CCL100→3.13GM100→3.13頭孢孟多FOM200→6.250.38妥布霉素FOM200→1.560.07CMD25.0→3.13TOB25.0→1.56頭孢美唑FOM200→6.250.05阿米卡星FOM200→3.130.08CMZ100→1.56AMK25.0→1.56頭孢替安FOM200→3.130.12諾氟沙星FOM200→0.780.04CTM100→3.13NFLX12.5→0.39頭孢哌酮FOM200→3.130.05氧氟沙星FOM200→0.390.02CPZ50→1.56OFLX12.5→0.20第37頁磷霉素與其它抗菌藥品對(duì)多耐藥銅綠假單孢菌協(xié)同作用藥品名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥品名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)哌拉西林FOM600→12.50.27地貝卡星FOM600→50.00.14PIPC12.5→3.13DKB6.25→0.39磺芐西林FOM600→50.00.14妥布霉素FOM600→1.250.09SBPC100→6.25TOB6.25→0.39頭孢哌酮FOM600→6.250.04慶大霉素FOM600→1.560.03CPZ100→3.13GM6.25→0.2頭孢噻肟FOM600→3.130.05阿米卡星FOM600→1.360.06CTX25.0→0.39AMK2.5→0.78頭孢甲肟FOM600→12.50.04諾氟沙星FOM600→12.50.06CMX50.0→0.78NFLX100→3.13頭孢匹胺FOM600→0.780.13氧氟沙星FOM600→0.780.03CPM12.5→1.56OFLX25.0→0.78（32倍）頭孢他啶FOM600→25.00.35依諾沙星FOM600→12.50.05CAZ1.25→0.39ENX200→6.25米諾環(huán)素FOM600→3.130.02洛美沙星FOM600→1.560.01MONO25.0→0.39LFLX100→0.2第38頁磷霉素與9種抗菌藥品分別聯(lián)用對(duì)不動(dòng)桿菌體外抗菌活性研究大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)第33卷第3期

年6月第39頁萬古霉素單用與聯(lián)用磷霉素

治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌

肺部感染療效比較目標(biāo)：比較萬古霉素單用與聯(lián)用磷霉素治療成人耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）肺部感染療效和安全性。方法：對(duì)27例聯(lián)用萬古霉素和磷霉素（治療組）以及23例單用萬古霉素（對(duì)照組）治療MRSA肺部感染患者進(jìn)行治療前后臨床癥狀以及不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：治療組治療MRSA肺部感染臨床有效率為88.9%，對(duì)照組有效率為82.6%，兩組臨床療效比較無顯著差異（P>0.05），不良反應(yīng)比較有顯著差異（P<0.05）。結(jié)論：萬古霉素與磷霉素聯(lián)用，能顯著降低患者住院時(shí)間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，可作為治療MRSA肺部感染經(jīng)驗(yàn)性用藥之一。第40頁全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染方法：磷霉素4g+5%葡萄糖250mL,靜脈滴注,天天3次,第一次給予磷霉素完成后30min,馬上給予左氧氟沙星0.6g靜脈滴注,天天一次。結(jié)果：痊愈18例(64.28%),有效5例(17.86%),好轉(zhuǎn)3例(10.71%),無效2例(7.14%),總有效率92.86%。結(jié)論:采取左氧氟沙星與磷霉素聯(lián)合應(yīng)用治療全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染有效,也為治療全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染提供新治療路徑。

中國醫(yī)院藥學(xué)雜志

年第30卷第8期第41頁磷霉素聯(lián)合其它藥品能快速去除耐藥菌（MRSA）MRSA細(xì)菌計(jì)數(shù)--cfu/mlMRSA細(xì)菌計(jì)數(shù)--cfu/ml

曹麗華，等：4種不一樣抗菌藥品與磷霉素聯(lián)用對(duì)MRSA體外活性影響第42頁磷霉素能顯著降低耐藥菌

對(duì)被聯(lián)合藥品MIC值32倍[A]對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌（MDRP）磷霉素與其它藥品聯(lián)合作用[B]對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）磷霉素與其它藥品聯(lián)合作用MIC(mg/L)[A]MIC(mg/L)[B]中國抗生素雜志,1999年10月第24卷第5期第43頁時(shí)間差攻擊療法

“時(shí)間差攻擊療法”，即先給磷霉素，1h后再給其它抗菌藥品，此時(shí)殺菌效果最強(qiáng)，抗生素后效應(yīng)（PAE）連續(xù)時(shí)間也最長。第44頁磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”

治療產(chǎn)ESBLsG-桿菌感染

22例產(chǎn)ESBLs包含肺炎克雷伯菌16例、大腸埃希菌6例，藥敏結(jié)果對(duì)哌拉西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、妥布霉素、頭孢他啶、頭孢噻肟、丁胺卡那等耐藥，僅對(duì)泰能敏感。先用磷霉素2g+5%葡萄糖40ml靜脈注射，60min后給與頭孢噻肟2g+生理鹽水250ml靜滴，bid。22例感染患者全部治愈，平均起效時(shí)間（2.7±0.8）d，平均治愈時(shí)間（8.3±1.3）d，其中8例做了細(xì)菌學(xué)復(fù)查，細(xì)菌去除率100%。

中國新藥雜志，.14（3）：351-352.

第45頁磷霉素與哌啦西林時(shí)間差療法

治療老年難治性下呼吸道感染方法：A組病例用4～6g磷霉素靜滴約30min,間隔60min(時(shí)間差),哌啦西林3g,靜滴約30min,