維生素D與慢性鼻

維生素D與慢性鼻〔〕:

摘要：慢性鼻-鼻竇炎〔ChronicRhinosinusitis，CRS〕的治療一直是鼻科的一大難題，尤其是慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉型〔ChronicRhinosinusitiswithnasalpolyps，CRSwNP〕。近年來(lái)維生素D作為一種免疫調(diào)節(jié)因子得到大家越來(lái)越多的關(guān)注，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏和CRSwNP發(fā)病率的上升及CRSwNP的嚴(yán)重程度有關(guān)，現(xiàn)將近年來(lái)維生素D與CRSwNP的研究進(jìn)展進(jìn)展綜述，深化研究維生素D與CRSwNP的相關(guān)性，以及維生素D在CRSwNP發(fā)病機(jī)制中的作用，從而為CRSwNP的預(yù)防和治療提供新的途徑。

關(guān)鍵詞：維生素D；慢性鼻-鼻竇炎；慢性鼻-鼻竇炎伴息肉；免疫調(diào)節(jié)

本文引用格式：王曼嫻，袁芳.維生素D與慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的研究進(jìn)展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(98):115-116,124.

ResearchProgressofVitaminDandChronicRhinosinusitiswithNasalPolyps

WANGMan-xian1,YUANFang2*

〔1.GraduateSchool,Qinghaiuniversity,XiningQinghai;2.QinghaiPeople'sHospital,XiningQinghai〕ABSTRACT:Thetreatmentofchronicrhinosinusitis(CRS)hasalwaysbeenadifficultprobleminrhinology,especiallyforchronicrhinosinusitiswithnasalpolyps(CRSwNP).Inrecentyears,vitaminD,asanimmunomodulatoryfactor,hasattractedmoreandmoreattention.EpidemiologicalinvestigationshavefoundthatvitaminDdeficiencyisrelatedtotheincreaseintheincidenceofCRSwNPandtheseverityofCRSwNP.Inthispaper,theresearchprogressofvitaminDandCRSwNPinrecentyearsisreviewed.TointensivestudytherelationshipbetweenvitaminDandCRSwNPandtheroleofvitaminDinthepathogenesisofCRSwNP.SoastoprovideaneayforthepreventionandtreatmentofCRSwNP.

KEYWORDS:VitaminD;chronicrhinosinusitis;Chronicrhinosinusitiswithnasalpolyps;Immunomodulation

引言

慢性鼻竇炎〔ChronicRhinosinusitis，CRS〕是耳鼻咽喉頭頸外科常見(jiàn)病，主要表現(xiàn)為鼻腔、鼻竇和上氣道炎癥，包括充血、鼻塞、鼻腔分泌物、嗅覺(jué)障礙等。CRS主要分為慢性鼻-鼻竇炎伴息肉型〔ChronicRhinosinusitiswithnasalpolyps，CRSwNP〕和慢性鼻-鼻竇炎不伴鼻息肉型〔ChronicRhinosi-nusitiswithoutnasalpolyps，CRSsNP〕【1】。CRS的致病機(jī)制尚不明確，常見(jiàn)的致病因素有解剖因素、微生物因素〔細(xì)菌、病毒、真菌〕、免疫應(yīng)答缺陷、遺傳因素等【2】。這些因素最終都通過(guò)鼻-鼻竇黏膜部分免疫和炎癥反響致病【3】。因此免疫反響在CRS的發(fā)病中極其重要，特別是與鼻息肉〔NasalPolyp，NP〕的形成親密相關(guān)【4】。CRSwNP的治療是鼻科的難題，目前有大量實(shí)驗(yàn)研究從不同層面探究CRSwNP的免疫機(jī)制，以制定更合理、更經(jīng)濟(jì)的治療方案。

維生素D〔vitaminD，VD〕是維持人體生命必需的營(yíng)養(yǎng)素，其有兩種形式：維生素D2〔麥角鈣化醇〕和維生素D3〔膽鈣化醇〕。本綜述主要關(guān)注維生素D3的作用，它是一種脂溶性類(lèi)固醇激素，其在骨礦化和鈣穩(wěn)態(tài)中的作用被廣泛認(rèn)可。近年來(lái)，維生素D3的非骨骼效應(yīng)開(kāi)始得到關(guān)注，包括在心血管、自身免疫和免疫調(diào)節(jié)中的作用【5】。維生素D3經(jīng)過(guò)兩個(gè)連續(xù)的羥基化轉(zhuǎn)化成其生物活性代謝物1，25-羥維生素D3〔簡(jiǎn)寫(xiě)為1，25-〔OH〕2D3〕，其經(jīng)血循環(huán)輸送到各靶器官發(fā)揮作用【6】。幾乎所有的免疫細(xì)胞中都存在維生素Ｄ受體〔vitaminDreceptor，VDR〕和維生素D3代謝酶〔1-a-羥化酶〕，包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和活化的T和B細(xì)胞，這說(shuō)明了1，25-

〔OH〕2D3作為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的重要作用【7】。大量研究說(shuō)明，1，25-〔OH〕2D3在哮喘、CRS和變應(yīng)性鼻炎等炎癥性氣道疾病中起關(guān)鍵作用，在這些疾病中，1，25-〔OH〕2D3主要作用于免疫細(xì)胞，但其對(duì)非免疫細(xì)胞也存在一定的調(diào)節(jié)作用，如上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞[8]。目前，維生素D在哮喘中的作用已得到證實(shí)，同一氣道假說(shuō)使人們開(kāi)始關(guān)注維生素D與CRSwNP之間的相關(guān)性[9]，本文主要從CRSwNP的免疫調(diào)節(jié)方面對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)展綜述，著重討論維生素D與CRSwNP之間的研究進(jìn)展。

1維生素D與CRSwNP發(fā)病機(jī)制的研究

1.1維生素D與免疫細(xì)胞的研究

1.1.1單核-巨噬細(xì)胞

有研究[10]發(fā)現(xiàn)維生素D3在宿主的先天性免疫反響中起著重要作用。在人的單核-巨噬細(xì)胞中，存在一種Toll樣受體〔Tol-likeReceptor，TLRs〕，它由鼻、鼻竇的上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞所表達(dá)，可以激活炎癥介質(zhì)和宿主防御分子的表達(dá)，在先天免疫中起著根底性作用。1，25-〔OH〕2D3缺乏的個(gè)體在對(duì)TLRs刺激的應(yīng)答中將減少由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的抗菌肽〔cathelicidin〕[11]。抗菌肽不僅具有抗多種細(xì)菌病原體的活性，還可調(diào)節(jié)部分炎癥反響和趨化作用[12]。維生素D3缺乏的患者，其單核-巨噬細(xì)胞減少了固有的殺菌活性，使患者對(duì)病原微生物的感染更敏感。

1.1.2樹(shù)突狀細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞〔Dendriticcells，DCs〕是人體重要的免疫細(xì)胞，參與先天性和適應(yīng)性免疫反響，在維持免疫保護(hù)和自我耐受方面作用顯著。DCs是體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞，其分布非常廣泛。有學(xué)者發(fā)如今鼻腔正常黏膜中存在朗格漢斯細(xì)胞。維生素D通過(guò)下調(diào)相容性復(fù)合體II類(lèi)〔MHCⅡ〕分子的表達(dá)，抑制DCs的分化、成熟和免疫刺激才能[13]，維持DCs的未成熟和耐受性表型，未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞促進(jìn)T細(xì)胞的耐受，成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞激活幼稚的T細(xì)胞。1，25-〔OH〕2D3抑制髓系DCs的形成，導(dǎo)致T細(xì)胞反響減弱[14]。Mulligan等人[15]研究發(fā)現(xiàn)，在CRSwNP患者中維生素D的降低與樹(shù)突狀細(xì)胞的升高有關(guān)。如前所述，樹(shù)突狀細(xì)胞在誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞〔Thelperlymphocyte，Th〕分化為T(mén)h1或Th2亞型方面起著重要作用。當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，炎癥反響傾向于Th1亞型，促進(jìn)慢性部分炎癥反響。這可能解釋了鼻息肉組織中存在的輔助性T細(xì)胞分化偏移，即Th1/Th2比例失衡這一現(xiàn)象[16]。

1.1.3T細(xì)胞和B細(xì)胞

大量研究說(shuō)明調(diào)節(jié)性T細(xì)胞〔Treg〕、輔助性T細(xì)胞、B細(xì)胞在鼻腔鼻竇黏膜免疫應(yīng)答中起到重要作用。1，25-〔OH〕2D3可以通過(guò)調(diào)節(jié)抗原提呈細(xì)胞，以及對(duì)T細(xì)胞的直接作用，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的形成及Th細(xì)胞的分化，這對(duì)外周T細(xì)胞的表達(dá)極為重要。維生素D3可以直接抑制由T細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子IL-2、IL-17和干擾素-〔IFN-〕的表達(dá)，也可抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞的細(xì)胞毒性和增殖，從而成為適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)器[17]。1，25-〔OH〕2D3對(duì)T淋巴細(xì)胞的增殖也有明顯的抑制作用。

1，25-〔OH〕2D3可以抑制Th1的細(xì)胞因子IFN-和Th17的細(xì)胞因子IL-17和IL-21基因的轉(zhuǎn)錄，從而改變T細(xì)胞表型和功能[18-19]。目前，1，25-〔OH〕2D3對(duì)Th2細(xì)胞因子的直接作用尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)1，25-〔OH〕2D3可以直接作用于B細(xì)胞，還可通過(guò)調(diào)節(jié)Th細(xì)胞間接作用于B細(xì)胞[20]。靜息狀態(tài)下B細(xì)胞中VDR及其代謝酶的表達(dá)較低，而代謝酶對(duì)B細(xì)胞的活化有強(qiáng)烈的促進(jìn)作用。1，25-〔OH〕2D3可以誘導(dǎo)代謝酶的表達(dá)，從而使B細(xì)胞活化。研究說(shuō)明[21]，1，25-〔OH〕2D3可以干擾人的漿細(xì)胞分化，使人的記憶B細(xì)胞的形成受到抑制。這些研究說(shuō)明維生素D可能在鼻竇黏膜的部分慢性炎癥反響中起到抑制作用。

1.2維生素D與非免疫細(xì)胞的研究

1.2.1上皮細(xì)胞

研究說(shuō)明人的鼻竇上皮細(xì)胞可以表達(dá)1-alpha;-羥化酶，其在鼻竇的上皮細(xì)胞中使25-〔OH〕D3轉(zhuǎn)化為1，25-〔OH〕2D3[22]。與正常人和CRSsNP患者相比，CRSwNP患者中該酶的程度較低。有研究發(fā)現(xiàn)，在CRSwNP患者中，缺乏該酶不僅會(huì)引起抗菌反響減弱，還會(huì)促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的分泌及增加成纖維細(xì)胞的增殖[23]。當(dāng)維生素D缺乏時(shí)，上皮細(xì)胞的抗菌肽產(chǎn)生減少，進(jìn)一步導(dǎo)致了鼻腔、鼻竇抗菌反響減弱。Sansoni等人[24]的研究說(shuō)明，與CRSsNP患者相比，CRSwNP患者的1，25-〔OH〕2D3程度較低，這可能導(dǎo)致了鼻腔炎癥反響的過(guò)度活潑，暗示了維生素D3在增強(qiáng)鼻腔、鼻竇的先天性部分免疫反響中的作用。

1.2.2成纖維細(xì)胞

1，25-〔OH〕2D3是鼻息肉成纖維細(xì)胞增殖和促炎細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-6和IL-8的有效抑制劑[25]。Sansoni等人[24]發(fā)現(xiàn)，較低程度的1，25-〔OH〕2D3與CRSwNP患者粘液中RANTES〔調(diào)解活化正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的趨化因子〕和bFGF〔根本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子〕程度升高有關(guān)，而在CRSsNP患者中無(wú)明顯相關(guān)性。因此CRSwNP患者相對(duì)較低的1，25-〔OH〕2D3程度可能是導(dǎo)致鼻息肉成纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)息肉形成和炎癥反響的因素。據(jù)報(bào)道，維生素D3類(lèi)似物〔降鈣素和他卡西醇〕能抑制鼻息肉成纖維細(xì)胞培養(yǎng)中的嗜酸性粒細(xì)胞特異性趨化因子RANTES和Eotaxin〔IL-1beta;誘導(dǎo)的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子〕的體外分泌[26-27]。研究發(fā)現(xiàn)，部分應(yīng)用維生素D3類(lèi)似物對(duì)鼻息肉成纖維細(xì)胞的增殖也有明顯的抑制作用。此外，布地奈德對(duì)大鼠鼻息肉成纖維細(xì)胞增殖的抑制作用，也可通過(guò)維生素D3類(lèi)似物來(lái)增強(qiáng)，這說(shuō)明了雙重治療的潛在作用[25,27]。

2維生素D與CRSwNP的其他方面研究

2.1維生素D與Lundndash;Mackay〔LM〕評(píng)分

Mulligan等[15]發(fā)現(xiàn)，在CRSwNP患者中全身1，25-〔OH〕2D3程度是降低的。Schlosser等人[28]在對(duì)70例CRSwNP患者進(jìn)展回憶性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，1，25-〔OH〕2D3缺乏或缺乏者占85%以上〔

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