CYP2C9及VKORC1基因多態(tài)性對心房顫動患者華法林劑量影響的研究進展

CYP2C9及VKORC1基因多態(tài)性對心房顫抖患者華法林劑量影響的研究進展〔〕:

摘要：房顫是臨床上最常見的心律失常之一，臨床病癥主要表現(xiàn)為心慌、胸悶、氣短及昏厥等，嚴(yán)重可出現(xiàn)動脈栓塞或心力衰竭等危機生命情況。臨床上經(jīng)常采用華法林進展抗凝治療。但由于患者個體用藥差異較大，且極易受到多因素影響，假設(shè)劑量使用過大，那么易導(dǎo)致出血風(fēng)險大；假設(shè)劑量使用過小，那么栓塞或中風(fēng)風(fēng)險較大；根據(jù)相關(guān)報道顯示，CYP2C9與VKORC1基因多態(tài)性在心房顫抖患者華法林使用劑量中具有重要意義。

關(guān)鍵詞：CYP2C9；VKORC1；基因多態(tài)性；心房顫抖；華法林

本文引用格式：姚風(fēng)彩,蘇曉靈.CYP2C9及VKORC1基因多態(tài)性對心房顫抖患者華法林劑量影響的研究進展[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2022,19(66):49,51.

引言

華法林是使用最廣泛的口服抗凝劑，用于治療和一級預(yù)防血栓栓塞，如深靜脈血栓形成，心房顫抖，機械心臟瓣膜置換，反復(fù)中風(fēng)和肺栓塞【1】。然而，華法林治療是復(fù)雜的，因為它治療窗口狹窄，并表現(xiàn)出超過10倍的個體間差異治療劑量反響。臨床和人口學(xué)因素，包括年齡，身體大小，維生素K攝入量，共患病，以及互相作用的藥物影響華法林的治療劑量。種族對華法林劑量變異性也有很大的影響；非洲人后裔比歐洲或亞洲血統(tǒng)的人需要更高的劑量【2】。由于華法林治療的不良反響，需要親密監(jiān)測凝血酶原時間(PT)和國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)，才能在有效的治療范圍。事實上，華法林引起的大出血或危及生命的出血事件的發(fā)生率為每100名患者1.3-2.7人【3】。

臨床使用的華法林由兩種活性的R-和S-對映體按同等比例混合而成，而S-華法林的活性比R-華法林高三到五倍【4】。然而，據(jù)報道，R-華法林在S-華法林的存在下沒有顯著差異【5】。華法林抑制VKORC1酶從環(huán)氧形態(tài)中再生復(fù)原形式的維生素K的才能，從而阻止依賴于維生素K的凝血因子II、VII、IX、X和蛋白質(zhì)S、C和Z的羧化和激活。在人類中，S-華法林主要由CYP2C9亞型代謝【6】。

迄今為止，已有30多個與華法林代謝相關(guān)的基因被研究，其中CYP2C9和VKORC1的多態(tài)性反復(fù)顯示影響華法林藥代動力學(xué)的變異性【7】。對最常見的等位基因CYP2C9*2和CYP2C9*3的體外觀察說明，它們的活性分別僅為野生型等位基因CYP2C9*1的12%和5%[8]。研究說明[9]，*2和/或*3變異體患者對華法林劑量敏感，并增加了過度抗凝和出血的風(fēng)險。此外，對這些患者的華法林劑量的觀察說明，穩(wěn)定需要更長的時間。這兩種等位基因在白種人中都很常見，而CYP2C9*2在東亞人群中幾乎完全沒有[10]；這兩種變異在非洲人后裔中發(fā)生的頻率較低[11]。相比之下，一些罕見的CYP2C9多態(tài)性，包括CYP2C9*5(D360E；rs2837186)、*6(空等位基因；rs9332131)、*8(R150H；rs7900194)、*9(H251R；rs2256871)、*11(R335W；rs28371685)主要分布在非洲人群中[12-14]。

VKORC1基因非編碼區(qū)的幾個常見SNPs與華法林劑量變異性在2~10mg/d范圍內(nèi)相關(guān)，其中3個SNPs(Rs9934438)位于第1內(nèi)含子，A-3730G(Rs7294)在3UTR中G-1639A(Rs9923231)在啟動子區(qū)域被引用最多[15]。普通VKORC1基因C-1173T(Rs9934438)、G-1639A(Rs9923231)、G-1542C(Rs8050894)、C-2255T(Rs2359612)和T-4931C(Rs7196161)在白種人和亞洲人中存在較強的連鎖不平衡(r2>0.9)，與華法林劑量要求較低有關(guān)[16,17]。然而，在非裔美國人中，這些SNP的頻率較低，除了C-1173T(Rs9934438)和G-1639A(Rs9923231)外，兩者之間的LD值較弱[18,19]。

據(jù)相關(guān)研究說明[20,21]，利用CYP2C9(*1，*2，*3)和VKORC1(C-1173T或G-1639A)的遺傳多態(tài)性建立了幾種藥物遺傳模型，并對臨床因素進展了評價，以便于預(yù)測不同人群中華法林的劑量。雖然這種方法解釋了亞洲人和高加索人華法林劑量變異的50%以上，但在非裔美國人中解釋的變異不到30%[22,23]。非洲人口的特點是遺傳多樣性高，LD低[24]。相關(guān)研究報告[25]，將CYP2C9*5、*6、*8和*11納入VKORC1中，可能會進步這些算法在非裔美國人患者中的預(yù)測才能，說明非洲人后裔群體仍需要更多的遺傳特征。不幸的是，來自非洲和中東土著居民的數(shù)據(jù)有限。

Al-Eitan等[26]研究說明，CYP2C9與VKORC1基因多態(tài)性的存在在穩(wěn)定階段對華法林的敏感性有關(guān)。此外，作為一種CYP2C9及VKORC1多聚體的載體，與野生型患者相比，實現(xiàn)INR治療所需華法林的劑量的變化是相關(guān)的。然而，這些變異與我們的人群對華法林的反響性和INR的結(jié)果指標(biāo)缺乏關(guān)聯(lián)。為了證實這一發(fā)現(xiàn)，除了研究這些SNPs對華法林的敏感性和反響性的結(jié)合作用外，還需進一步的大樣本研究。最后，還需擴大藥物遺傳學(xué)研究，以評估其他臨床和遺傳因素在治療穩(wěn)定階段對華法林敏感性及反響性的影響及其對不良藥物事件的影響。

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