甲癬診療規(guī)范（2021年版）

甲癬診療規(guī)范（2021版）一、概述甲癬是甲真菌病的主要類型，特指由皮膚癬菌侵犯甲板和（或）甲床所致的病變，是甲最常見的感染性疾病，也是造成甲毀損的重要原因之一，對患者的生活質(zhì)量影響較大。如不及時(shí)治療，可傳染給家庭成員，并可能污染公共區(qū)域。該病是淺部真菌病中療程最長的疾病，正確診斷及合理選擇治療方案可提高治愈率，減少復(fù)發(fā)。二、病原學(xué)皮膚癬菌是一類在形態(tài)、生理、抗原特性上關(guān)系密切的真菌，其共同的特點(diǎn)是親角蛋白。根據(jù)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)可將其分為3個(gè)屬:小孢子菌屬（Microsporium），毛癬菌屬（Trichophyton），表皮癬菌屬（Epidermophyton）。至今文獻(xiàn)報(bào)道的引起甲癬的皮膚癬菌共有18種，其中毛癬菌屬11種，小孢子菌屬6種，表皮癬菌屬1種。其中紅色毛癬菌（T.rubrum）是引起甲癬的最主要的病原菌，其次為須癬毛癬菌（T.mentagrophyte）；隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，目前已對須癬毛癬菌進(jìn)行了重新分類，被新命名為趾（指）間毛癬菌（T.interdigitale）。三、流行病學(xué)甲真菌病的發(fā)病率占自然人群的2%～18%，但目前尚缺乏大樣本的精確的發(fā)病資料。甲癬的發(fā)病與年齡有關(guān)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，60～79歲人群的患病率明顯高于19歲以下者，男性發(fā)病率高于女性。趾甲多于指甲。免疫受損如罹患糖尿病、HIV感染、接受系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療等都是導(dǎo)致甲癬的易感因素。其他易感因素還包括甲外傷、罹患足癬、穿不透氣的鞋等。四、發(fā)病機(jī)制皮膚癬菌具有親角質(zhì)性，進(jìn)入甲板、釋放各種酶，包括蛋XX解酶和酯酶，分解角蛋白。甲具有一定防御能力，在結(jié)構(gòu)上，甲通過近端甲皺襞保護(hù)以及遠(yuǎn)端甲板與甲床緊密連接防止微生物侵入。甲還具備一定的天然免疫功能，通過產(chǎn)生抗菌肽（IL-37，cathelicidin）對入侵微生物進(jìn)行殺傷。但總的來說，甲缺乏細(xì)胞免疫功能，對真菌易感，甲板適宜真菌長期生存。甲真菌病發(fā)病呈現(xiàn)慢性過程，不伴有明顯的炎癥反應(yīng)。五、臨床表現(xiàn)甲癬的甲板可以表現(xiàn)為渾濁、增厚、分離、變色、萎縮、脫落、翹起、表面凹凸不平、鉤甲以及甲溝炎等。目前按照臨床表現(xiàn)可分為5種主要類型。（一）淺表白斑型真菌從甲板表面直接侵入，位于甲板表淺層。甲板出現(xiàn)白色不透明、邊緣清楚的斑或橫溝，質(zhì)地較松脆易碎，逐步擴(kuò)大或融合。日久可變成黃白色。（二）遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型此型最常見。真菌先感染甲周遠(yuǎn)端和側(cè)緣的皮膚角質(zhì)層，后延至甲床。開始時(shí)甲板形態(tài)正常，以后因炎癥范圍擴(kuò)大而使甲下角質(zhì)增生，甲板游離緣上抬，甲板和甲床分離。隨著病程進(jìn)展，真菌最終侵入甲板，甲板變污濁，色澤和硬度發(fā)生變化，脆性增加，極易破損或呈蟲蛀狀。病情進(jìn)展隨個(gè)體差異而快慢不等，一般病程均較長。（三）近端甲下型真菌由近端甲小皮角質(zhì)層入侵。表現(xiàn)為白斑，開始僅局限于甲半月部，可隨甲板生長逐漸外移也可自行逐漸擴(kuò)大，甲板可增厚，多數(shù)不增厚。常伴發(fā)甲溝炎。（四）甲板內(nèi)型此型臨床少見，國內(nèi)尚未見報(bào)道。損害僅局限在甲板，不侵犯甲下，甲板呈白色或灰白色，無明顯增厚或萎縮，無明顯炎癥。（五）全甲毀損型上述各類型如果繼續(xù)加重，累及全甲，可表現(xiàn)為全甲板受到侵蝕、破壞、脫落，甲床異常增厚。此型對患者生活質(zhì)量影響最大，療效欠佳。六、實(shí)驗(yàn)室檢查很多甲病類似甲癬，因此，開始治療前獲取真菌學(xué)證據(jù)非常重要。甲癬的實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括真菌學(xué)檢查（真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)）及組織病理學(xué)檢查。（一）真菌鏡檢刮取甲病變區(qū)與正常區(qū)交界處的足量甲屑，經(jīng)20%KOH溶液制片后鏡檢。可見分枝分隔的菌絲或呈關(guān)節(jié)樣菌絲。（二）真菌培養(yǎng)經(jīng)75%乙醇消毒取材部位后采集甲屑，同時(shí)接種于含抗生素及含與不含放線菌酮的沙氏瓊脂。置25～28℃培養(yǎng)2～3周。培養(yǎng)結(jié)果如為皮膚癬菌，即可確診為甲癬。（三）甲組織病理真菌鏡檢與培養(yǎng)是診斷甲真菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其受到標(biāo)本采集、檢驗(yàn)技術(shù)及培養(yǎng)條件等多種因素的影響，真菌檢出的陽性率一直不高。對于診斷困難的病例，可酌情予甲組織病理輔助診斷，當(dāng)發(fā)現(xiàn)在病甲組織標(biāo)本中有真菌菌絲或孢子時(shí)，診斷可以確立。七、診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、真菌鏡檢陽性或組織病理檢查發(fā)現(xiàn)病甲內(nèi)有真菌菌絲或孢子，可診斷為甲真菌病。真菌培養(yǎng)為皮膚癬菌即可確診甲癬。八、鑒別診斷（一）銀屑病指甲上的改變可表現(xiàn)為不規(guī)則點(diǎn)狀凹陷（“頂針狀”改變）、甲剝離伴棕紅斑樣邊界。（二）扁平苔蘚引起的特征性的甲縱形碎裂、殘缺、萎縮及翼狀胬肉樣改變。皮膚或口腔粘膜可有扁平苔蘚的表現(xiàn)。（三）濕疹可致甲板灰暗，表面不平，有縱橫嵴溝，但有手和（或）足濕疹表現(xiàn)。（四）斑禿甲損傷可表現(xiàn)為甲板粗糙混濁無XX、甲水滴狀下凹、甲縱嵴和不規(guī)則增厚、變脆易碎，甲板與甲床分離等，但有典型的禿發(fā)表現(xiàn)。（五）毛發(fā)紅糠疹長期病變可致甲板無XX、呈棕黃色并增厚，甲下角化過度，皸裂出血等改變，但通常伴有紅斑脫屑角化過度等皮損。（六）黃甲綜合征甲板呈黃綠色，變硬變厚，彎曲，可伴有支氣管擴(kuò)張，淋巴水腫和慢性鼻竇炎。真菌學(xué)檢查可將上述皮膚病引起的甲改變與甲癬相鑒別。九、治療甲癬的治療方法主要為藥物治療。綜合評估病甲受累程度以及患者的具體情況，給予患者個(gè)體化治療?？诜拐婢幬飳τ诖蠖鄶?shù)患者是安全有效的選擇。外用治療適用于輕癥患者?？诜c外用聯(lián)合治療可以起到協(xié)同作用。因療程較長，需定期隨訪監(jiān)測療效和不良反應(yīng)。（一）局部藥物治療適用于遠(yuǎn)端受損甲板＜50%;無甲母質(zhì)受累;受累指趾甲數(shù)目＜4個(gè);不能耐受口服藥物治療的患者。目前國內(nèi)可選擇的商品化制劑主要包括5%阿莫羅芬搽劑和8%環(huán)吡酮胺甲涂劑，療程一般需6個(gè)月以上。新型外用藥物艾氟康唑溶液和他伐硼羅溶液已在美國獲準(zhǔn)上市，為甲癬的外用藥治療提供更多的選擇。（二）系統(tǒng)藥物治療除了適于外用藥物治療的甲真菌病以外的各臨床類型，均可選用系統(tǒng)藥物治療，目前臨床可供選擇的藥物包括特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑。特比萘芬對皮膚癬菌的MIC值與MFC相當(dāng)，是一種殺真菌藥物?？诜乇容练椅樟己茫ǎ?0%），食物不影響其吸收。在開始治療的第1周內(nèi)即可分布到甲板，口服12周后，藥物在甲板中可存留6～9個(gè)月。推薦連續(xù)療法治療甲癬;成人劑量250mg，1次/d;療程一般指甲癬為6～9周，趾甲癬為12～16周。伊曲康唑具有廣譜抗真菌活性，為達(dá)到最佳生物利用度，餐后應(yīng)立即給藥，膠囊須整個(gè)吞服。在開始治療的第1周內(nèi)即可分布到甲板，連續(xù)或沖擊治療甲真菌病，停藥后藥物在甲中可保留6～9個(gè)月。推薦間歇沖擊療法治療甲真菌病;成人劑量200mg，2次/d，脂餐后即服或餐時(shí)服用，連續(xù)服用1周后停藥3周為1個(gè)療程，總療程一般手指甲2～3個(gè)療程，足趾甲3～4個(gè)療程。氟康唑廣譜抗真菌藥?？诜樟己茫皇苁澄镉绊?，生物利用度超過90%。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示氟康唑可以快速穿透甲板，在甲板中的濃度與劑量成正相關(guān)，終止治療后氟康唑可在指甲甲板中存在4個(gè)月，在趾甲中存在6個(gè)月。但眾多臨床研究表明氟康唑治療甲真菌病的臨床和真菌學(xué)治愈率均明顯低于伊曲康唑或特比萘芬，加之其治療甲真菌病的臨床資料較少，故一般不推薦于甲癬的一線治療。近期一項(xiàng)薈萃分析建議治療劑量為每周150mg，持續(xù)6個(gè)月以上。（三）非藥物治療拔甲或病甲清除術(shù)，激光治療，光動(dòng)力治療等，就目前的臨床效果來看，尚不及口服抗真菌藥物的療效，因此建議僅作為輔助治療或替代治療的選擇。（四）聯(lián)合治療聯(lián)合治療包括口服藥物和局部外用藥物的聯(lián)合，口服藥物和（或）外用藥物與非藥物治療的聯(lián)合。一般在甲板受累面積較大（＞50%）、甲母質(zhì)受累或單一治療失敗時(shí)可考慮聯(lián)合治療。特殊人群治療兒童兒童甲生長速度較快，局部藥物治療可取得較好療效。必要時(shí)可以選擇系統(tǒng)藥物。系統(tǒng)用藥需要按照公斤體重確定劑量，由于系統(tǒng)藥物對于兒童應(yīng)用缺乏足夠研究，應(yīng)權(quán)衡利弊，與患兒家屬充分溝通并獲知情同意后使用。孕婦及哺乳期女性不推薦使用口服藥物治療。權(quán)衡利弊后可以選擇5%阿莫羅芬搽劑等外用治療。老年人老年人甲生長速度緩慢，病甲程度較重，同時(shí)常合并其他系統(tǒng)疾病，需要慎重選擇治療方案，定期監(jiān)測療效和不良反應(yīng)，療程足夠長以達(dá)到治愈目的。口服藥物需要注意與降壓、降脂和降糖藥物間的相互作用，特比萘芬的藥物相互作用相對較少，對合并口服藥物較多的老年人而言宜優(yōu)先選擇。免疫受損者由于存在一定的免疫受損狀態(tài)，合并甲真菌病時(shí)甲感染更加嚴(yán)重。強(qiáng)調(diào)綜合治療，可適當(dāng)XX療程。還需要考慮合并用藥的相互作用問題。藥物安全性/藥物相互作用不良反應(yīng)發(fā)生率特比萘芬近10%，伊曲康唑約為7.1%。胃腸道不適最常見，其次為皮膚及中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。因肝轉(zhuǎn)氨酶升高需要或不需要終止治療率均低于2%，結(jié)果與安慰劑相似。如果持續(xù)應(yīng)用系統(tǒng)抗真菌藥物4～6周時(shí)，應(yīng)監(jiān)測肝功能。既往有或現(xiàn)有肝損害的患者不宜使用系統(tǒng)抗真菌藥物。特比萘芬經(jīng)由多種CYP450酶代謝，如果合并用藥經(jīng)由某一種CYP450酶代謝，特比萘芬可轉(zhuǎn)由其他CYP450酶代謝。特比萘芬主要對CYP2D6酶有一定影響，應(yīng)避免與經(jīng)CYP2D6酶代謝的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥、β-阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑等合用。特比萘芬不抑制CYP3A4酶，因此，不影響經(jīng)由該酶代謝的藥物，藥物間相互作用較少。伊曲康唑是CYP3A4酶抑制劑，可競爭性抑制許多經(jīng)由CYP3A4酶催化的藥物代謝，使這些藥物血藥濃度升高，藥物作用XX，不良反應(yīng)增加。需要注意的是，在報(bào)道的不良反應(yīng)中，以伊曲康唑與其他藥物間的相互作用為主。因西沙必利、奎尼丁、地高辛、辛伐他汀、洛伐他汀、阿斯咪唑、特非那丁等與伊曲康唑合用可發(fā)生危及生命的心律失常如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速;阿托伐他汀鈣、洛伐他汀和白消安與伊曲康唑合用可增加肌病或者橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn);三唑侖、咪達(dá)唑侖均應(yīng)禁止聯(lián)用。氟康唑是CYP2C9酶的抑制劑，并有輕微的抑制CYP3A4酶的作用。與主要經(jīng)由CYP3A4酶代謝的一些藥物合用，可使這些藥物血藥濃度升高，故聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，必要時(shí)需要監(jiān)測后者的血藥濃度。與西沙必利合用，可能出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，應(yīng)禁止聯(lián)用。療效判定包括