動(dòng)物疾病模型

人類(lèi)疾病的動(dòng)物模型遼寧醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物教研室2022/11/4本章主要內(nèi)容人類(lèi)疾病動(dòng)物模型概述腫瘤學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型心血管病研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型呼吸系統(tǒng)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型消化系統(tǒng)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型2022/11/4第一節(jié)概述1.定義:

人類(lèi)疾病動(dòng)物模型(animalmodelofhumandiseases)

指醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類(lèi)疾病表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料2022/11/4

人類(lèi)疾病動(dòng)物模型的研究本質(zhì):比較醫(yī)學(xué)

研究人員可利用各種動(dòng)物的生物特征和疾病特點(diǎn)與人類(lèi)疾病進(jìn)行比較研究。生物醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展常常依賴(lài)于使用動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)假說(shuō)和臨床假說(shuō)的基礎(chǔ)。

人類(lèi)各種疾病的發(fā)生發(fā)展是十分復(fù)雜的，疾病的發(fā)病機(jī)制和預(yù)防、治療機(jī)制是不可能也不允許在人體上試驗(yàn)研究的，但可以通過(guò)應(yīng)用動(dòng)物復(fù)制出人類(lèi)疾病的動(dòng)物模型，對(duì)其生命現(xiàn)象進(jìn)行研究，進(jìn)而推論到人類(lèi)，以便探索人類(lèi)生命的奧秘，控制人類(lèi)的疾病和衰老，延長(zhǎng)人類(lèi)的壽命。2022/11/4動(dòng)物模型是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)生命科學(xué)客觀規(guī)律的實(shí)驗(yàn)方法和手段。通過(guò)動(dòng)物模型的研究，進(jìn)而有意識(shí)地改變那些自然條件下不可能或不容易排除的因素，更能準(zhǔn)確地觀察模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果.我們將研究結(jié)果推及于人類(lèi)疾病，從而更有效地認(rèn)識(shí)人類(lèi)疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律并研究防治措施。2022/11/42.應(yīng)用人類(lèi)疾病動(dòng)物模型意義避免人體實(shí)驗(yàn)造成的危害

動(dòng)物可以作為人類(lèi)的替難者，可在人為設(shè)計(jì)的特定實(shí)驗(yàn)條件下反復(fù)實(shí)驗(yàn)研究。使用動(dòng)物模型除了能克服在人類(lèi)研究中經(jīng)常遇到的倫理和社會(huì)道德限制外，還能采用某些不能應(yīng)用于人類(lèi)研究的方法和途徑，甚至為了實(shí)驗(yàn)?zāi)康男枰€可以損傷動(dòng)物組織、器官以至處死。2022/11/4(2)應(yīng)用動(dòng)物模型可研究平時(shí)不易見(jiàn)到的疾病

平時(shí)臨床很難見(jiàn)到放射病、毒氣中毒、烈性傳染病、戰(zhàn)傷等疾病，根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求能復(fù)制該疾病的動(dòng)物模型，供研究使用。(3)可提供發(fā)病率低，潛伏期和病程長(zhǎng)的疾病的動(dòng)物模型

有些疾病如代謝性、內(nèi)分泌等疾病在臨床上發(fā)病率低，腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、遺傳病、類(lèi)風(fēng)濕等疾病發(fā)生發(fā)展速度緩慢，潛伏期長(zhǎng)，病程也長(zhǎng)，而大多動(dòng)物由于生命周期比較短，在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行一代或幾代的觀察就顯得十分容易．應(yīng)用動(dòng)物模型來(lái)研究就克服了以上不足。

2022/11/4(4)克服復(fù)雜因素，增加方法學(xué)上的可比性臨床上許多疾病是十分復(fù)雜的：病人并非患有一種疾病，有的幾種疾病同時(shí)并存，即使某單一疾病，由于病人的年齡、性別、體質(zhì)、遺傳以及社會(huì)因素對(duì)其疾病發(fā)生發(fā)展都會(huì)有影響，產(chǎn)生不同的效果。用動(dòng)物復(fù)制的疾病模型，就可以選擇相同品種、品系、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)以及在相同的環(huán)境因素內(nèi)進(jìn)行觀察研究，這樣對(duì)該疾病及其發(fā)展過(guò)程的研究就可以排除其他影響因素，使得到的結(jié)果更加準(zhǔn)確，也可單一變換某一因素，使實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果更加深入，增加了因素的可比性。2022/11/4(5)樣品收集方便，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易分析

動(dòng)物模型作為研究人類(lèi)疾病的“代替品”，便于實(shí)驗(yàn)操作人員按時(shí)采集所需各種樣品，及時(shí)或分批處死動(dòng)物收集樣本，以便更好地了解疾病過(guò)程，完成實(shí)驗(yàn)?zāi)康模@點(diǎn)在臨床是不易辦到的。(6)有利于更全面地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)

有些病原體不僅引起人類(lèi)發(fā)生疾病，也可引起動(dòng)物感染，其臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)，通過(guò)對(duì)人畜共患病的比較，可觀察到同一病原體在不同的機(jī)體引起的損害，更有利于全面地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)。2022/11/43.動(dòng)物模型的分類(lèi)人類(lèi)疾病動(dòng)物模型經(jīng)過(guò)近30年的開(kāi)發(fā)研究，現(xiàn)已累積2000多個(gè)動(dòng)物模型在醫(yī)學(xué)發(fā)展中占有極其重要的地位。為了能更好地應(yīng)用、開(kāi)發(fā)和研究動(dòng)物模型，人們將其進(jìn)行了分類(lèi).2022/11/4按照疾病發(fā)生原因按系統(tǒng)范圍按模型范圍按中醫(yī)藥體系誘發(fā)性動(dòng)物模型自發(fā)性動(dòng)物模型抗疾病型動(dòng)物模型生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型疾病基本病理過(guò)程模型各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型整體動(dòng)物模型離體器官和組織細(xì)胞株傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)▼2022/11/4自發(fā)性動(dòng)物模型(spontaneousanimalmodel)

指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何人工處置，在自然條件下自發(fā)產(chǎn)生或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過(guò)遺傳育種手段保留下來(lái)的動(dòng)物模型。自發(fā)性動(dòng)物模型以腫瘤和遺傳疾病居多，可分為代謝性疾病、分子性疾病和特種蛋白合成異常性疾病等。應(yīng)用自發(fā)性動(dòng)物模型的最大優(yōu)點(diǎn)是其完全在自然條件下發(fā)生的疾病，排除了人為的因素，疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類(lèi)相應(yīng)的疾病很相似，其應(yīng)用價(jià)值很高，如自發(fā)性高血壓大鼠、肥胖癥小鼠、腦中風(fēng)大鼠等?！?022/11/4誘發(fā)性動(dòng)物模型(experimentalanimalmodel)

又稱(chēng)為實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型。是指研究者通過(guò)使用物理的、化學(xué)的、生物的和復(fù)合的致病因素作用于動(dòng)物，造成動(dòng)物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類(lèi)似人類(lèi)疾病時(shí)的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的病變，即為人工誘發(fā)出特定的疾病動(dòng)物模型。★2022/11/4抗疾病型動(dòng)物模型(negativeanimalmodel)

是指特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生，從而可以用來(lái)探討為何這種動(dòng)物對(duì)該疾病有天然的抵抗力。如哺乳動(dòng)物均易感染血吸蟲(chóng)病，而居于洞庭湖流域的東方田鼠卻不能復(fù)制血吸蟲(chóng)病，因此將之用于血吸蟲(chóng)病的發(fā)病機(jī)制和抗病機(jī)制的研究?！?022/11/4生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型(biomedicalanimalmodel)

指利用健康動(dòng)物生物學(xué)特征來(lái)提供人類(lèi)疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。沙鼠缺乏完整的基底動(dòng)脈環(huán)，左右大腦供血相對(duì)獨(dú)立，是研究中風(fēng)的理想動(dòng)物模型；鹿的正常紅細(xì)胞是鐮刀形的，多年來(lái)被供作鐮刀形紅細(xì)胞貧血研究；兔胸腔的特殊結(jié)構(gòu)用于胸外手術(shù)研究比較方便；但這類(lèi)動(dòng)物模型與人類(lèi)疾病存在著一定的差異，研究人員應(yīng)加以分析比較?！?022/11/44.動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則及注意事項(xiàng)

生物醫(yī)學(xué)科研專(zhuān)業(yè)設(shè)計(jì)中常要考慮如何建立動(dòng)物模型的問(wèn)題，因?yàn)楹芏嚓U明疾病及療效機(jī)制的實(shí)驗(yàn)不可能或不應(yīng)該在病人身上進(jìn)行。常要依賴(lài)于復(fù)制動(dòng)物模型，但一定要進(jìn)行周密設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)時(shí)要遵循下列一些原則。2022/11/4(1)相似性

在動(dòng)物身上復(fù)制人類(lèi)疾病模型。目的在于從中找出可以推廣（外推）應(yīng)用于病人的有關(guān)規(guī)律。外推法（Extrapolation）要冒風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)閯?dòng)物與人到底不是一種生物。例如在動(dòng)物身上無(wú)效的藥物不等于臨床無(wú)效，反之也然。因此，設(shè)計(jì)動(dòng)物疾病模型的一個(gè)重要原則是，所復(fù)制的模型應(yīng)盡可能近似于人類(lèi)疾病的情況。大鼠原發(fā)性高血壓就是研究人類(lèi)原發(fā)性高血壓的理想模型豬自發(fā)性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是研究人類(lèi)冠心病的理想模型；自發(fā)性狗類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與人類(lèi)幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相似2022/11/4(2)重復(fù)性

理想的動(dòng)物模型是可重復(fù)的，甚至是可以標(biāo)準(zhǔn)化的

例如:用一次定量放血法可百分之百造成出血性休克，百分之百死亡，這就符合可重復(fù)性和達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)化要求。狗的冠狀動(dòng)脈循環(huán)與人相似，做心肌梗死模型照理很合適，但狗結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的后果差異太大，不同狗同一動(dòng)脈同一部位的結(jié)扎，其后果很不一致，無(wú)法預(yù)測(cè)，無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化。相反，大小白鼠、地鼠和豚鼠結(jié)扎冠脈的后果就比較穩(wěn)定一致，可以預(yù)測(cè)，因而可以標(biāo)準(zhǔn)化。2022/11/4（3）可靠性

復(fù)制的動(dòng)物模型應(yīng)該力求可靠地反映人類(lèi)疾病即可特異地、可靠地反映某種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，經(jīng)化驗(yàn)或X光照片、心電圖、病理切片等證實(shí)。

若易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應(yīng)病變的動(dòng)物，就不應(yīng)加以選用，易產(chǎn)生與復(fù)制疾病相混淆的疾病者也不宜選用。

例如鉛中毒可用大白鼠做模型，但有缺點(diǎn)，因?yàn)樗旧砣菀谆紕?dòng)物地方性肺炎及進(jìn)行性腎病，后者容易與鉛中毒所致的腎病相混淆不易確定該腎病是鉛中毒所致還是它本身的疾病所致。用蒙古沙土鼠就比較容易確定，因?yàn)橐话阒挥秀U中毒才會(huì)使它出現(xiàn)相應(yīng)的腎病變。2022/11/4（4）適用性和可控性

供醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究用的動(dòng)物模型，在復(fù)制時(shí)，應(yīng)盡量考慮到今后臨床應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，以利于研究的開(kāi)展。

如雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能終止人的妊娠。因此，選用雌激素復(fù)制大鼠和小鼠終止早期妊娠的模型是不適用的，因?yàn)樵诖笫蠛托∈蠛Y選帶有雌激素活性的藥物時(shí)，常常會(huì)發(fā)現(xiàn)這些藥物能終止妊娠，似乎可能是有效的避孕藥，但一旦用于人則并不成功。所以，如果知道一個(gè)化合物具有雌激素活性，用這個(gè)化合物在大鼠或小鼠觀察終止妊娠的作用是沒(méi)有意義的。2022/11/4（5）易行性和經(jīng)濟(jì)性

在復(fù)制動(dòng)物模型時(shí)，所采用的方法應(yīng)盡量做到容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟(jì)原則。

靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物與人最近似，復(fù)制的疾病模型相似性好，但稀少昂貴，即使獼猴也不可多得。而大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以復(fù)制出十分近似的人類(lèi)疾病模型。除非不得已或一些特殊疾?。ㄈ缌〖病⒓顾杌野踪|(zhì)炎等）研究需要外，盡量不用靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。2022/11/4

動(dòng)物疾病模型這門(mén)新興的科學(xué)正吸引著各個(gè)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員投身于這項(xiàng)開(kāi)發(fā)工作。無(wú)論醫(yī)學(xué)家、獸醫(yī)學(xué)家還是生物學(xué)家，要復(fù)制動(dòng)物模型還必須學(xué)習(xí)有關(guān)知識(shí)，精于選用已知的各種模型和開(kāi)發(fā)新的模型，這也應(yīng)該是研究者的一項(xiàng)基本技能。2022/11/4第二節(jié)腫瘤學(xué)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型腫瘤動(dòng)物模型(animalmodelsoftumor)在腫瘤病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制及防治等方面的研究上具有重要意義自發(fā)性動(dòng)物腫瘤誘發(fā)性動(dòng)物腫瘤可移植腫瘤人體腫瘤的異種移植性腫瘤模型2022/11/4一、自發(fā)性腫瘤模型

是一類(lèi)不經(jīng)有意識(shí)的人工處置而自然發(fā)生的腫瘤模型,其發(fā)病類(lèi)型、發(fā)病率均隨著實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的品種、品系等不同而不同。優(yōu)點(diǎn)：從腫瘤發(fā)生率看，與人類(lèi)腫瘤相比更相似，實(shí)驗(yàn)結(jié)果更易推用于人，更有可能被發(fā)現(xiàn)影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展的原因。缺點(diǎn)：腫瘤發(fā)生時(shí)間參差不齊，實(shí)驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)，所需動(dòng)物較多，耗費(fèi)大。2022/11/4二、誘發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型

指使用致癌因素(carcinogens)在實(shí)驗(yàn)條件下誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生腫瘤的動(dòng)物模型，它是進(jìn)行實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤學(xué)研究的常用方法。優(yōu)點(diǎn)：用化學(xué)致癌物質(zhì)、物理因子，如射線、病毒等均可在某種動(dòng)物中誘發(fā)出不同種類(lèi)的腫瘤，因此作為病因?qū)W研究或者作為預(yù)防性藥物的研究具有獨(dú)特的價(jià)值。缺點(diǎn)：誘發(fā)癌的過(guò)程通常很長(zhǎng)，個(gè)體潛伏期差異大，成功率不能達(dá)到100％。腫瘤細(xì)胞的形態(tài)特征變化也比較大。2022/11/41.誘發(fā)腫瘤的原理利用外源性致癌因素引起細(xì)胞遺傳特性異常而呈現(xiàn)出異常生長(zhǎng)和高增殖活性，形成腫瘤。致癌因素主要有化學(xué)性、物理性及生物性致癌物。而化學(xué)性致癌物(chemicalcarcinogens)最常見(jiàn)，已確知的多達(dá)一千余種二甲基苯蒽（DMBA）可誘發(fā)乳腺癌二苯芘可誘發(fā)纖維肉瘤黃曲霉可誘發(fā)大鼠肝癌N甲基N硝酸－亞硝基胍（MNNG）誘發(fā)大鼠胃癌二乙基硝胺（DEN）誘發(fā)小鼠肺癌2022/11/42.誘發(fā)方法：原位誘發(fā)——指將致癌物直接與動(dòng)物靶組織或靶器官接觸而誘發(fā)該組織或器官發(fā)生腫瘤，接觸方法可通過(guò)涂抹、灌注、喂養(yǎng)或埋置等；異位誘發(fā)——將與致癌物接觸后的動(dòng)物組織或器官埋置于該動(dòng)物或另一正常動(dòng)物皮下而產(chǎn)生的該組織或器官的腫瘤，具有易于觀察和取材的優(yōu)點(diǎn)。2022/11/43.給藥的基本途徑（1）涂抹法將致癌物涂抹于動(dòng)物背側(cè)及耳部皮膚，主要用于誘發(fā)皮膚腫瘤(如乳頭狀瘤、鱗癌等)。常用的致癌物有煤焦油、3，4-苯并芘及20-甲基膽蒽等。（2）經(jīng)口給藥法本法是將化學(xué)致癌物溶于飲水或以某種方式混合于動(dòng)物食物中自然喂養(yǎng)或灌喂動(dòng)物而使之發(fā)生腫瘤。食管癌、胃癌、大腸癌等腫瘤常用此方法。2022/11/4（3）注射法注射法是將化學(xué)致癌物制成溶液或懸浮物，經(jīng)皮下、肌肉、靜脈或體腔等途徑注入體內(nèi)而誘發(fā)腫瘤。本法亦常用，其中皮下和靜脈注射又最常用。（4）氣管灌注法常用于誘發(fā)肺癌。將顆粒性致癌物制成懸浮液直接注入或用導(dǎo)液管注入動(dòng)物氣管內(nèi)。多使用金倉(cāng)鼠和大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。2022/11/4（5）穿線法適用于將多環(huán)芳烴類(lèi)致癌物直接置于某特定部位或器官，如宮頸、食管和腺胃等。方法是將一定量的致癌物放置于無(wú)菌試管內(nèi)，加熱使致癌物升華，吸附于預(yù)制的線結(jié)上；將含有致癌物的線結(jié)穿入靶器官或靶組織而誘發(fā)腫瘤。（6）埋藏法將致癌物包埋于皮下或其他組織內(nèi)，或?qū)⒔?jīng)致癌物作用過(guò)的器官、組織移植于同種或同種系動(dòng)物皮下進(jìn)行腫瘤的誘發(fā)實(shí)驗(yàn)。2022/11/44常見(jiàn)的幾種腫瘤模型的制作（1）肺癌(carcinomaofthelung)★二乙基亞硝胺(DEN)誘發(fā)小鼠肺癌模型采用小白鼠每周皮下注射l%DEN水溶液一次(劑量為56mg/kg體重，總劑量為868mg)。觀察時(shí)間100天左右。此模型誘發(fā)率約40％。若將DEN總劑量增到1176mg時(shí)，半年誘發(fā)率可達(dá)90％以上。2022/11/4（2）鼻咽癌(nasopharyngeal

carcinoma)

★二甲基膽蒽(DMC)誘發(fā)大鼠鼻咽癌模型將結(jié)晶DMC置于錐形塑料管中，使塑料管尖端進(jìn)入并長(zhǎng)期留置鼻咽腔。DMC循小孔緩慢溢出，至半年以上，取材。誘發(fā)率可達(dá)60％以上。2022/11/4（3）食管癌(carcinomaoftheesophagus)

★

甲基芐基亞硝胺(MBNA)誘發(fā)大鼠食管癌模型將MBNA溶于飲水中，并摻人飼料，喂養(yǎng)Wistar大鼠(體重100g以上)，使之每日攝入量達(dá)0.75～1.5mg/kg體重，經(jīng)3個(gè)月左右可誘發(fā)食管癌。亦可用0.2％或0.005％MBNA水溶液給大鼠經(jīng)口灌喂，每天1次(1mg/kg體重)，經(jīng)11個(gè)月可使誘發(fā)率達(dá)53％。2022/11/4（4）胃癌(carcinomaofthestomach)

甲基膽蒽(MC)誘發(fā)小鼠胃癌模型用細(xì)線打結(jié)后，使MC加溫液化并滲入線結(jié)中；小鼠(體重20g左右)腺胃粘膜面穿掛含MC的線結(jié)。埋線后4～8個(gè)周可成功地誘發(fā)胃癌。MC的濃度為0.5～0.1g20-甲基膽蒽浸入10～20根線。

（5）大腸癌(carcinomaofthelargeintestine)二甲基芐肼（DMH）誘發(fā)大腸癌模型經(jīng)皮下注射給4周齡雄性Wistar大鼠，每次劑量21mg/kg體重，每周1次，連續(xù)21周；最后一次給藥后l～4周處死動(dòng)物。2022/11/4（6）肝癌(carcinomaoftheliver)

★二乙基亞硝胺(DEN)誘發(fā)大鼠肝癌模型灌胃(按10mg/kg體重)，每周7d用0.025％DEN水溶液讓其自由飲用。約4個(gè)月即可誘發(fā)出肝癌，5～6個(gè)月誘癌率達(dá)80％以上。亦可用0.005％DEN的飲水喂養(yǎng)8個(gè)月誘發(fā)?！?-二甲基氨基偶氮苯(DAB)誘發(fā)大鼠肝癌模型使用含有0.06％DAB的飼料喂養(yǎng)大鼠，同時(shí)控制飼料中維生素B2含量(不超過(guò)1.5～2mg/kg體重)。經(jīng)4～6個(gè)月可誘發(fā)成功。★黃曲霉素誘發(fā)大鼠肝癌在大鼠飼料中加入黃曲霉素，含0.011～0.015mg/kg，喂養(yǎng)6個(gè)月，誘發(fā)率達(dá)80％。2022/11/4三、移植性腫瘤模型目前抗癌藥物研制中實(shí)用最多的一類(lèi)腫瘤模型是用于篩選和藥效學(xué)研究的主要類(lèi)型該類(lèi)腫瘤最初是誘發(fā)或者自發(fā)腫瘤，經(jīng)過(guò)不斷的移植而形成特定的動(dòng)物模型，通常是接種一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞（如皮下、腹腔、靜脈、顱內(nèi)等），甚至是無(wú)細(xì)胞濾液（病毒性腫瘤）優(yōu)點(diǎn)：使一群動(dòng)物在幾乎相同的時(shí)間內(nèi)患同樣的腫瘤，其成功率接近100％。腫瘤形態(tài)、生長(zhǎng)率、對(duì)藥物的敏感性、死亡時(shí)間等非常相近，作為藥物篩選的模型非常合適。2022/11/4第三節(jié)心血管病研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型（一）動(dòng)脈粥樣硬化模型

動(dòng)脈粥樣硬化可能是人類(lèi)最常見(jiàn)、最重要的動(dòng)脈疾患，它侵害大動(dòng)脈和中等動(dòng)脈。冠狀動(dòng)脈受累而導(dǎo)致心肌梗死。血脂代謝的紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化是關(guān)系密切的兩類(lèi)疾病，防治動(dòng)脈粥樣硬化，常從調(diào)節(jié)血脂代謝著手，而調(diào)節(jié)血脂的藥物對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化也有明顯的效果。

常選用兔、豬、大鼠、犬等動(dòng)物。除田鼠和地鼠外，一般溫血?jiǎng)游镏灰眠m當(dāng)?shù)姆椒?，都能形成?dòng)脈粥樣硬化的斑塊病變。

2022/11/41．高膽固醇、高脂肪飼料喂養(yǎng)法(最常用)

特點(diǎn)：死亡率低，可長(zhǎng)期觀察。缺點(diǎn)：但費(fèi)時(shí)久。

在飼料種添加蛋黃、膽酸和豬油有促進(jìn)作用。

一般在家兔，經(jīng)數(shù)周喂養(yǎng)就可產(chǎn)生明顯的高脂血癥，經(jīng)數(shù)月就能形成早期的動(dòng)脈粥樣硬化病變。但家兔為草食性動(dòng)物，其代謝與人不同，在實(shí)驗(yàn)及結(jié)果評(píng)價(jià)時(shí)要慎重。

豬是最為理想的動(dòng)脈粥樣硬化模型，豬的心血管解剖和生理類(lèi)似于人，與人類(lèi)疾病及其相似。

大鼠對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有天然的抵抗力，但是增加飼料種的膽固醇，膽酸能獲得較理想的病理模型，其病例改變類(lèi)似人的早期病變，而不易形成后期病變。2022/11/42.其他方法誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化（1）免疫學(xué)方法：

★給兔注射大鼠主動(dòng)脈勻漿，可引起血脂升高。如同時(shí)給予高膽固醇飼料，則病變較明顯。

★給兔喂含1％膽固醇飼料，在靜脈注射牛血清白蛋白，則可以加速動(dòng)脈內(nèi)膜病變。（2）注射藥物法：

★給兔注射兒茶酚胺類(lèi)藥物（去甲基腎上腺素）可發(fā)生動(dòng)脈病變，類(lèi)似動(dòng)脈粥樣硬化。

★家兔靜脈注射一定量的膽固醇、脂肪乳劑，能產(chǎn)生一過(guò)高血脂癥。因?yàn)橥米友迩宄哪芰^低2022/11/4高血壓的定義是血壓持續(xù)高于正常值。原發(fā)性高血壓：病因尚未明確繼發(fā)性高血壓：于許多原因有關(guān)，包括腎臟、內(nèi)分泌、神經(jīng)性和血管性疾患。遺傳和環(huán)境也于高血壓的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。（二）高血壓模型2022/11/4類(lèi)型復(fù)制方法優(yōu)缺點(diǎn)急性實(shí)驗(yàn)性高血壓模型常選用狗、貓、大鼠直接刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)神經(jīng)反射、外源性?xún)翰璺影奉?lèi)或其它體液加壓物質(zhì)注射等。造成的高血壓時(shí)間短，不適于長(zhǎng)時(shí)間的研究。適用于篩選迅速降壓的藥物慢性實(shí)驗(yàn)性高血壓模型神經(jīng)原型、腎型、內(nèi)分泌型和飲食型常用大白鼠和狗。需要一定的手術(shù)、藥物或其他附加因素處理，與人類(lèi)高血壓病的臨床不完全一致，但可用于篩選降壓藥2022/11/4實(shí)驗(yàn)性腎動(dòng)脈狹窄性高血壓將狗或家兔麻醉后，腹臥位，手術(shù)暴露腎并小心地鈍性分離出一段腎動(dòng)脈，選用一定直徑的銀夾或銀環(huán)套在腎動(dòng)脈上造成腎動(dòng)脈狹窄。（單側(cè)或雙側(cè)，單側(cè)狹窄需摘除另一側(cè)腎）手術(shù)后幾天，血壓開(kāi)始升高，1～3月后血壓升達(dá)高峰，并可長(zhǎng)期維持下去。腎型高血壓模型與臨床高血壓病的改變相同，對(duì)降壓藥效果也與臨床病人相等。2022/11/4（三）心肌缺血和心肌埂塞模型

復(fù)制心肌梗塞模型所選用的動(dòng)物，大多用哺乳動(dòng)物，其中最常用的是犬。近年報(bào)導(dǎo)，豬冠狀循環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)酷似人類(lèi)，故提倡用家豬或小豬作心肌梗塞的實(shí)驗(yàn)研究，但國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)到報(bào)告。急性心肌梗死是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化伴有粥樣斑塊出血、血栓形成和冠狀痙攣導(dǎo)致管腔的急性閉塞、血液中斷、局部心肌缺血壞死。2022/11/4國(guó)內(nèi)目前報(bào)道的心肌缺血和心肌梗死模型的制作方法（1）電刺激法

近年建立的一種造成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的較新方法。實(shí)驗(yàn)一般用成年雄性家兔，麻醉后用定向儀插入兩支涂絕緣漆的不銹鋼針，以弱、強(qiáng)刺激（弱刺激為0.8～1.6mA，強(qiáng)刺激為4～8mA）交替刺激右側(cè)下丘腦背內(nèi)側(cè)核，每次刺激5分鐘，間隔1～3分鐘。本方法在新藥的研究中，目前使用較少2022/11/4（2）藥物法藥物所造成的心肌缺血方法較多，如：4%異丙基腎上腺素，給大鼠皮下注射或?qū)⑺幬锛尤?00ml鹽水中從家兔耳靜脈勻速（4小時(shí)）滴入，或直接將藥物注入腹腔均可造模。（3）冠脈阻斷法

結(jié)扎冠狀動(dòng)脈是制作心肌梗塞模型的最常用方法。一般選用成年健康犬或家兔，麻醉后開(kāi)胸，多結(jié)扎其冠狀動(dòng)脈前降支阻斷心肌供血，引起病變；也可以用塑料微粒導(dǎo)致動(dòng)脈阻塞。2022/11/4第四節(jié)呼吸系統(tǒng)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型

呼吸系統(tǒng)疾病很復(fù)雜，但是作為呼吸系統(tǒng)疾病的對(duì)癥藥物，常用的仍然是鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、解痙等藥物。呼吸系統(tǒng)的模型通常是化學(xué)藥物誘導(dǎo)而成的，但是各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)化學(xué)藥品的敏感性不同，并決定誘導(dǎo)藥物的種類(lèi)和劑量。2022/11/41鎮(zhèn)咳藥動(dòng)物模型作為鎮(zhèn)咳藥的動(dòng)物模型必須具備以下條件：（1）在需要時(shí)能確實(shí)而容易引起咳嗽（2）引起咳嗽的強(qiáng)度和次數(shù)的刺激強(qiáng)度可調(diào)，而且穩(wěn)定（3）所得的結(jié)果藥與臨床療效相一致（4）在非麻醉?xiàng)l件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以便消除麻醉的影響（5）操作簡(jiǎn)單，實(shí)驗(yàn)過(guò)程可以記錄。常用的方法：機(jī)械刺激、電刺激、化學(xué)刺激法2022/11/4★豚鼠是鎮(zhèn)咳藥的藥效學(xué)研究中最常用的模型動(dòng)物。豚鼠對(duì)化學(xué)和機(jī)械刺激敏感，刺激喉上神經(jīng)亦能引起咳嗽，但是作為初篩，耗資仍然較大。

★大小鼠作為初篩模型亦常被考慮，大、小鼠能被化學(xué)刺激誘發(fā)咳嗽，但咳嗽和噴嚏很難區(qū)別及變異很大是缺點(diǎn)，但是有經(jīng)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室仍然可取。

★小鼠的氨水和二氧化硫引咳法，是作為初篩鎮(zhèn)咳藥的常用模型，而豚鼠的枸櫞酸法或丙烯酸引咳法及豚鼠電刺激喉上神經(jīng)法皆是常用的藥效學(xué)模型2022/11/42.支氣管痙攣和哮喘動(dòng)物模型

造成支氣管痙攣進(jìn)而引起哮喘的原因可以是過(guò)敏，也可以是器官的炎癥造成的，用于解痙平喘藥的研究。因此藥根據(jù)藥物的性質(zhì)應(yīng)用兩種不同的模型，是用于解痙藥，還是用于抗過(guò)敏。豚鼠的支氣管較其他動(dòng)物敏感，而且與人的氣管類(lèi)似，常用豚鼠氣管或者肺作離體動(dòng)物模型。2022/11/43、肺氣腫動(dòng)物模型

肺氣腫是以終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端氣腔異常，持久擴(kuò)張且伴有肺泡壁破壞性變化為特征的肺部疾患?！镎T發(fā)兔的肺氣腫可用木瓜蛋白酶、敗血酶、胰蛋白酶、致熱溶解酶,以及由膿性痰和白細(xì)胞分離出來(lái)的蛋白溶解酶等，可復(fù)制成實(shí)驗(yàn)性肺氣腫?！镆阅竟系鞍酌感纬傻膶?shí)驗(yàn)性肺氣腫病變明顯而且典型，或用瓜蛋白酶基礎(chǔ)上再加用氣管狹窄方法復(fù)制成肺氣腫和肺心病模型，其優(yōu)點(diǎn)是病因病變更接近于人2022/11/4第五節(jié)消化系統(tǒng)研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型

消化系統(tǒng)疾病的病種很多，而且各種疾病之間，其病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)均無(wú)必然的聯(lián)系。介紹幾種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)的動(dòng)物模型的制作。2022/11/4（一）胃潰瘍模型

在實(shí)驗(yàn)中常使用小鼠和大鼠，復(fù)制胃黏膜潰瘍的模型，方法較多，但是這些方法并不能真正的反映人的潰瘍病的發(fā)病機(jī)制及病理過(guò)程，所以在抗?jié)儾〉乃幬镅兄浦?，?yīng)使用多種方法復(fù)制動(dòng)物模型，才能比較正確的反映該藥物在臨床上的應(yīng)用前景。2022/11/41、應(yīng)激法

用饑餓、刺激、寒冷等方法造成潰瘍，以水浸應(yīng)激大小鼠胃潰瘍模型較為穩(wěn)定。2、灼燒法

用電極或冰醋酸灼燒胃壁，可造成潰瘍。該方法由于潰瘍部位由實(shí)驗(yàn)者自己確定，故有一定的優(yōu)越性。目前只有該方法用于治療性給藥，其他模型均為預(yù)防性給藥。3、幽門(mén)結(jié)扎法

幽門(mén)結(jié)扎可以刺激胃液分泌，同時(shí)造成高酸度胃液在胃中潴留造成胃潰瘍。以大鼠最為合適，術(shù)后18小時(shí)解剖，可以計(jì)數(shù)胃潰瘍的面積2022/11/44、乙醇胃黏膜損傷模型

給禁食48h的大鼠灌服無(wú)水乙醇，計(jì)數(shù)潰瘍發(fā)生情況5、藥物法

可給大小鼠注射一定量的組胺、皮質(zhì)激素、利血平或水楊酸等，可導(dǎo)致潰瘍的發(fā)生。在復(fù)制潰瘍模型時(shí)，通常均需要禁食，禁食時(shí)間不僅各模型不一樣，而且同一類(lèi)模型需要根據(jù)用藥情況而不完全相同。禁食不理想，或者同籠動(dòng)物由于在饑餓的時(shí)候咬毛、吃糞等，均可影響潰瘍的進(jìn)程程度。2022/11/4（二）肝炎

肝炎在我國(guó)發(fā)病率較高，乙型肝炎表面抗原陽(yáng)性者為數(shù)甚重。目前，臨床上對(duì)肝炎確實(shí)有效的藥物不多，原因是肝炎為一病毒性疾病，當(dāng)前治療病毒性的藥物很少，而肝炎模型