化學藥物制劑質量研究與質量標準制定的一般技術要求及指導原則課件

化學藥物制劑質量研究與質量標準制定的一般技術要求及指導原則黑龍江省藥品檢驗所劉立群化學藥物制劑質量研究與質量標準制定的黑龍江省藥品檢驗所1前言無論是制藥企業(yè)、研究機構還是醫(yī)療機構制劑，其藥品的質量研究與質量標準制定都有一定的技術要求與原則，對其安全性、有效性和質量可控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都應圍繞安全、有效和質量可控進行充分的研究。前言無論是制藥企業(yè)、研究機構還是醫(yī)療機構制劑，其藥品的質量研2藥物的質量研究與質量標準的制訂是藥物研發(fā)的主要內容之一。在藥物的研發(fā)過程中需對其質量進行系統(tǒng)、深入的研究，制訂出科學、合理、可行的質量標準，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質量，保證其在有效期內安全有效藥物的質量研究與質量標準的制訂是藥物研發(fā)的主要內容之一。在藥3目的本講義主要闡述質量研究的基本思路和方法，旨在指導注冊申請人在研制藥品時能夠科學、合理地運用已有的化學藥物研究技術指導原則以及質量標準的技術要求，對具體問題作具體分析，以保證研究的系統(tǒng)性、科學性；從而保證質量標準的合理、可行性以及對制劑的質量的可控性。目的本講義主要闡述質量研究的基本思路和方法，旨在指導注冊申請4藥物質量標準的建立主要包括以下過程：確定質量研究的內容、進行方法學研究、確定質量標準的項目及限度、制訂及修訂質量標準。以上過程密切相關，相互支持。藥物質量標準的建立主要包括以下過程：確定質量研究的內容、進行5藥物制劑的劑型很多，中國藥典2005年版收載的劑型共有24種——片劑、注射液、酊劑、栓劑、膠囊劑、軟膏劑、眼膏劑、丸劑、滴眼劑、糖漿劑、氣（粉）霧劑和噴霧劑，膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、混懸劑、乳劑、散劑、滴耳劑、滴鼻劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、透皮貼劑。藥物制劑的劑型很多，中國藥典2005年版收載的劑型共有24種6質量研究的內容藥物的質量研究是質量標準制訂的基礎，質量研究的內容應盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對性。在進行藥物制劑質量研究時，應遵循中國藥典收載的相應制劑通則規(guī)定及制劑特性要求。藥物制劑的質量研究，通常應結合制劑的處方工藝研究進行。質量研究的內容應結合不同劑型的質量要求確定。制劑的研究項目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。質量研究的內容藥物的質量研究是質量標準制訂的基礎，質量研究的7制劑基本評價項目片劑性狀、硬度、脆碎度、崩解時限、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關物質、含量膠囊劑性狀、內容物的流動性和堆密度、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關物質、含量顆粒劑性狀、粒度、流動性、溶出度或釋放度、溶化性、干燥失重、有關物質、含量制劑基本評價項目8注射劑性狀、溶液的顏色與澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、滲透壓、有關物質、含量、無菌、細菌內毒素或熱原、刺激性等滴眼劑溶液型：性狀、可見異物、pH值、滲透壓、有關物質、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產品）、pH值、有關物質、含量軟膏劑、乳膏劑、糊劑性狀、粒度（混懸型）、稠度或粘度、有關物質、含量注射劑9口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑溶液型：性狀、溶液的顏色、澄清度、pH值、有關物質、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混懸劑）、有關物質、含量乳劑型：性狀、物理穩(wěn)定性、有關物質、含量貼劑性狀、剝脫力、粘附強度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、有關物質、含量凝膠劑性狀、pH值、粒度（混懸型）、粘度、有關物質、含量栓劑性狀、融變時限、溶出度或釋放度、有關物質、含量口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑10一、性狀制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色，片劑如為包衣片，應除去包衣后，就片蕊的顏色進行描述。片子的形狀，如異型片（長條形、橢圓形、三角形等）也應描述，片面有無印字或刻痕或有商標記號等也應如實記述。膠囊劑應在說明為膠丸或硬膠囊后，對內容物的顏色形狀均應記述。注射液一般應為澄明液體，但也有混懸液或粘稠性溶液，都要詳細描述，注射液的顏色應根據(jù)藥品顏色色號相應描述，以黃色標準比色液為基準，淺于1號稀釋一倍的為“無色”，介于2號以下的為“幾乎無色”，介于4號以下的為“微黃色”，介于6號以下的為“淡黃色”，介于8號以下的為“黃色”。一、性狀11二、鑒別

制劑的鑒別

通常采用靈敏度較高、專屬性較強、操作較簡便、不受輔料干擾的方法進行鑒別。鑒別試驗一般至少采用二種以上不同類的方法，如化學法和HPLC法等。制劑的鑒別試驗，其方法要求同原料藥，除盡可能采用與原料藥相同方法外，還應注意：二、鑒別121、制劑中均加有輔料，不宜用物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接采用紅外光吸收光譜作為鑒別；因此，在必要時應增訂能與其同類藥或化學結構近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗，以增強專屬性。1、制劑中均加有輔料，不宜用物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接采用132、某些制劑的主藥含量甚微必須采用靈敏度較高、專屬性較強、操作較簡便的方法，如液相色譜法，氣相色譜法。2、某些制劑的主藥含量甚微必須采用靈敏度較高、專屬性較強、操143、由于制劑中共存藥物（復方制劑）和輔料的干擾，應分離除去，常用的方法是用溶劑將主藥提取后，除去溶劑，殘留物質照原料藥項下鑒別（包括IR法）。3、由于制劑中共存藥物（復方制劑）和輔料的干擾，應分離除去，154、可采用與含量測定方法一致的最大吸收波長或與對照品相同的保留時間作為鑒別要求。4、可采用與含量測定方法一致的最大吸收波長或與對照品相同的保165、對異構體藥物應有專屬性強的鑒別試驗。5、對異構體藥物應有專屬性強的鑒別試驗。17三、檢查制劑除應符合各自“制劑通則”中的共性規(guī)定外，還應根據(jù)產品的特性、工藝及穩(wěn)定性考察，增訂其他檢查項目，例如口服固體制劑（片劑、膠囊劑為主），應制訂含量均勻度（小劑量）、溶出度、釋放度、有關降解產物等檢查，注射劑應制訂pH值、顏色、有關降解產物，注射用粉針劑的干燥失重或水分、大輸液的重金屬與不溶性微粒等檢查。三、檢查18在黑龍江省醫(yī)療機構制劑（化學藥品）質量標準的技術要求中強調：換發(fā)批準文號的品種達不到本技術要求的，應進行標準捉高；依據(jù)原醫(yī)療機構制劑規(guī)范（國家以及地方制劑規(guī)范）品種申報時，須對原質量標準進行必要的提高修訂。在黑龍江省醫(yī)療機構制劑（化學藥品）質量標準的技術要求中強調：19第一項：崩解時限崩解系指固體制劑在檢查時限內全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應通過篩網。崩解時限主要用于易溶性藥物的壓制片、薄膜衣片、膠囊或膠丸及腸溶制劑的品種。崩解時限檢查時的記述應包括介質、崩解具體時間。第一項：崩解時限20崩解時限檢查法片劑類型檢查法時間限度普通片崩解時限15分鐘內含片崩解時限30分鐘內舌下片崩解時限5分鐘內口腔貼片釋放度應符合規(guī)定咀嚼片//分散片取2片，在20±℃的100ml水中振搖，3分鐘內應全部崩解并通過2號篩泡騰片崩解時限5分鐘內陰道片融變時限30分鐘內陰道泡騰片同泡騰片5分鐘內（發(fā)泡量也應符合規(guī)定）速釋、緩釋或控釋片釋放度（第一法）應符合規(guī)定腸溶片崩解時限或釋放度（第二法）應符合規(guī)定結腸定位腸溶片崩解時限應符合規(guī)定崩解時限檢查法21第二項：溶出度

指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出介質中溶出的速率和程度。對于難溶性藥物而言，雖然崩解度合格,卻并不一定能保證藥物快速而完全的溶解出來，也就不能保證具有可靠的療效。因此，許多藥物要進行溶出度檢查，大大有助于對現(xiàn)代制劑的客觀評價和提高制劑質量，并已逐步取代了常用的崩解時限檢查。第二項：溶出度

指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定22溶出概況圖

藥物

制劑儀器

溶出介質溶出取樣時間

溶解度速釋制劑緩釋、控釋制劑遲釋制劑籃法槳法其他方法不同pH的水溶液不同類型、不同量的表明活性劑不同種類、不同量的有機溶劑水溶液單點、兩點或多點取樣作溶出曲線溶出概況圖藥物23中、美、英、日

四國藥典收錄的溶出度測定法中、美、英、日

四國藥典收錄的溶出度測定法24溶出度標準建立的一般性指導原則一.重點用于難溶性藥物，一般指在水中微溶或不溶的藥物；對易溶于水的藥物，在質量研究中亦應考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質量標準。溶出度標準建立的一般性指導原則25二.用于因制劑處方與生產工藝造成臨床療效不穩(wěn)定品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑（包括易溶性藥物）， 對后一種情況應控制兩點溶出量（第1點不應溶出過多，如格列齊特片Ⅱ規(guī)定在60分鐘與180分鐘時的溶出量分別相應為不得多于標示量的50%和不得少于標示量的75%）。二.用于因制劑處方與生產工藝造成臨床療效不穩(wěn)定品種以及治療26三．溶出方法的選擇 第一法（轉籃法）

第二法（槳法）第三法（小杯法）對于不同藥物不同處方的口服固體制劑，在制訂溶出度檢查的方法時，應根據(jù)具體情況進行選擇，目的是建立一種科學的溶出度評價方法，既保證溶出結果的準確、可靠，又對質量不同的制劑具有良好的區(qū)分能力，方法的選擇一般可參照下列原則：

三．溶出方法的選擇 第一法（轉籃法）27一.轉籃法是各國藥典收載的第一個溶出度試驗方法，優(yōu)點：對被測藥物制劑來說具有一定固定位置以保證固/液界面的恒定缺點：釋放液通過轉籃中時，藥物制劑固/液界面的流率不能保持恒定，且藥物制劑中的膠體物或片劑碎片會在網眼上累積而產生阻塞現(xiàn)象。一.轉籃法是各國藥典收載的第一個溶出度試驗方法，28二.漿法優(yōu)點：能使溶出液保持層流狀態(tài)缺點：不能把藥物制劑固定在一個適當?shù)奈恢蒙希貏e是對于那些比重小的藥物制劑，懸浮制劑難控制。二.漿法29三.小杯法用于主藥量小的品種。轉速一般為每分鐘25—100轉，穩(wěn)速誤差不超過每分鐘±1轉，溶出介質為100—250ml。三.小杯法用于主藥量小的品種。轉速一般為每分鐘230四.流室法：模擬人體的循環(huán)狀態(tài)把制劑置于流動池中，對溶解低而劑量大的藥物，使用轉籃法和漿法存在飽和問題，可采用此法。目前，美國藥典、英國藥典均收載作為法定方法。四.流室法：模擬人體的循環(huán)狀態(tài)把制劑置于流動池中，對溶解低31方法選擇的一般原則a．對于非崩解型藥物，宜采用轉籃法。b．對于崩解型藥物,在進行轉籃法的整個試驗過程中，確保轉籃網孔的通透性尤為重要，對于處方中主藥或輔料（如膠性物質）影響轉籃通透性的固體制劑，一般應采用槳法。c．制劑中含有難以溶解、擴散的成分，一般應采用槳法。d．對漂浮于液面的制劑，，一般應選用轉籃法。如輔料堵塞網孔則選用槳法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定。采用小杯法時不能使用沉降籃。e．小杯法主要用于在轉籃法和槳法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用較靈敏的方法仍難以進行定量測定的品種。方法選擇的一般原則a．對于非崩解型藥物，宜采用轉籃法。32轉速的選擇轉速通常為50、75或100轉／分。轉籃法以不超過100轉／分為宜；槳法以不超過75轉／分為宜；小杯法以不超過50轉/分為宜均采用低速攪拌為宜轉速的選擇轉速通常為50、75或100轉／分。轉籃法以不超過33溶出介質的選擇

一般來說，酸性藥物采用酸性溶劑，堿性藥物采用堿性溶劑，如溶劑為緩沖液時，應嚴格控制其pH值在規(guī)定值的±0.05范圍內；溶出介質應盡量采用水，0.1mol/L鹽酸溶液或磷酸鹽緩沖液（pH3–8），應臨用新制并經脫氣處理。但由于溶出度是以溶解為理論，藥物必須溶解在溶出介質中，由于有些藥物在上述溶劑中溶解度很小，可加適量表面活性劑，如吐溫-80，十二烷基硫酸鈉（0.5％以下），或加適量有機溶劑，如異丙醇、乙醇等（通常濃度在5％以下），但應有文獻根據(jù)依據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時應與生物利用度作參考溶出介質的選擇 一般來說，酸性藥物采用酸性溶劑，堿性藥物采用34溶出量測定方法溶出度測定中溶出量計算，一般盡量與含量測定方法一致；在制定方法時，應對對照溶液的制備方法進行驗證，以保證其完全溶解。溶出量測定方法溶出度測定中溶出量計算，一般盡量與含量測定方法35方法建立溶出度測定方法的方法學研究，按中國藥典2005年版附錄的“藥品質量標準分析方法驗證”的要求，對在該測定條件下的線性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率、精密度等進行考察。方法建立溶出度測定方法的方法學研究，按中國藥典2005年版附36范圍系指能夠達到一定的準確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區(qū)間。溶出度范圍應為限度的±20％；如規(guī)定限度范圍，則應為下限的-20％至上限的+20％。對于釋放度，如規(guī)定限度范圍，從1小時后為20％至24小時后為90％，則驗證范圍應為90～110％。范圍系指能夠達到一定的準確度、精密度和線性，測試方法適用的試37通過上述研究，擬定溶出度方法，并應進行溶出均一性試驗，即要求用同一批號樣品，作一次試驗（6杯6片）記錄在規(guī)定時間間隔的溶出量數(shù)據(jù)列表作圖，繪制時間t—累積溶出量的溶出曲線，以考察同批產品的溶出度的均一性，應注意在選擇不同時間的溶出量測定時，應盡量選擇能真實反映溶出曲線形狀的時間點，即溶出曲線拐點前后幾點，同時溶出量限度考察，應至少達到標示量的90%以上。對溶出數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理，要求每個時間點即片與片溶出量之間的RSD應控制在5%以下為宜。通過上述研究，擬定溶出度方法，并應進行溶出均一性試驗，即要求38還應另取2批產品進行批間的溶出度重現(xiàn)性試驗，應提供測定數(shù)據(jù)和溶出曲線（見表、圖）應與國外制劑或對照制劑的溶出度進行對比試驗。還應另取2批產品進行批間的溶出度重現(xiàn)性試驗，應提供測定數(shù)據(jù)和39綜上所述，在進行溶出度研究時，不論主藥是否易溶于水或是分散片，在工藝研究中均應對溶出情況進行考察，以便改進工藝，主藥易溶于水的品種，如制劑工藝不改變溶解性能，其溶出度可暫不訂入質量標準中。綜上所述，在進行溶出度研究時，不論主藥是否易溶于水或是分散片40A片（批號990904）磷酸鹽緩沖液（pH7.6）的溶出均一性數(shù)據(jù)取樣2461015203040

溶出度時間（%）（分）片數(shù)128.435.050.863.476.486.493.898.5229.436.851.464.676.988.695.497.7327.534.950.162.575.985.493.095.0426.734.048.764.874.685.193.794.8528.034.952.865.774.886.494.895.0630.736.054.066.875.686.895.095.7X（%）28.935.951.863.875.487.994.796.7RSD（%）4.84.03.11.92.31.81.40.9￣A片（批號990904）磷酸鹽緩沖液（pH7.6）的溶出均416050403020100溶出度()%1101000908070605040302010時間(分)A片(批號990904)磷酸鹽緩沖液(pH7.6）的溶出均一性片6片1片2片3片4片56050403020100溶出度()%11010042不同批號A片磷酸鹽緩沖液（pH7.6)的溶出重現(xiàn)性取樣時間2461015203040

(分)溶出度

(平均值)批號99090428.935.951.863.875.487.994.796.799090530.732.853.964.976.789.195.098.199090627.831.750.962.873.586.496.097.8芬蘭BeZaLip

29.534.852.962.872.988.794.796.7

不同批號A片磷酸鹽緩沖液（pH7.6)的溶出重現(xiàn)性436050403020100溶出度()%1101000908070605040302010時間(分)不同批號A片磷酸鹽緩沖液(pH7.6）的溶出重現(xiàn)性BeZaIip9909049909059909066050403020100溶出度()%11010044注意事項1.在溶出度研究中，首先應按規(guī)定對溶出度測定儀進行校正；一般來說，我國是采用“中國藥品生物制品檢定所”提供的水楊酸校準片對儀器進行校正.2. 溶出介質的體積一般應符合漏槽條件。3.應注意膠囊殼對測定產生干擾的可能性，應取同批的不少于6粒的空膠囊(或盡可能完全除盡內容物的空膠囊)，置同一溶出杯內，用溶出條件下同樣體積的溶出介質溶解空膠囊殼，并按溶出試驗同樣的分析方法測定每個空膠囊的空白值，作必要的校正。4.測定時,除另有規(guī)定外，每個溶出杯中只允許投入供試品1片（粒、袋），不得多投。注意事項1.在溶出度研究中，首先應按規(guī)定對溶出度測定儀進行校45第三項：釋放度 用于檢查藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定釋放條件下釋放的速率和程度。釋放度取樣時間及限度的確定，應考慮臨床用藥需求以及制劑特點，考察釋放曲線。通常應測定至少三批樣品，考察其釋放曲線和釋放均一性，并對釋藥模式（零級、一級、Higuchi方程等）進行分析。第三項：釋放度 用于檢查藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及46儀器裝置：除另有規(guī)定外，緩釋、控釋、腸溶制劑的體外藥物釋放度試驗可采用溶出度測定儀進行。透皮貼劑照中國藥典2000年版附錄“釋放度測定法”的第三法檢查。介質溫度：緩釋、控釋制劑模擬體溫應控制在37℃±0.5℃，但透皮貼劑模擬表皮溫度應控制在32℃±0.5℃。釋放介質：原則上與溶出度相同，但可根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位等作相應調整，釋放介質的體積應符合漏槽條件。

儀器裝置：除另有規(guī)定外，緩釋、控釋、腸溶制劑的體外藥物釋放度47

1.控釋與緩釋制劑，按中國藥典釋放度第一法檢查。 2.腸溶制劑，按中國藥典釋放度第二法檢查。 3.透皮貼劑，按中國藥典釋放度第三法檢查。 1.控釋與緩釋制劑，按中國藥典釋放度第一法檢查。48在制劑質量研究中，應將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放率—時間的釋藥速率曲線圖。累積釋放率要求達到90%以上。一般來說至少應測定三個時間取樣點的釋放量，第一點開始0.5—2小時的取樣時間點（累積釋放率約30%），用于考察藥物是否有突釋，第二點為中間取樣點（累積釋放率約50%），用于確定釋藥特性；最后的取樣點（累積釋放率＞75%），用于考察釋放量是否基本完全。此3點可用于表示體外藥物釋放度。時間點的確定應以生物利用度實驗或有關文獻資料為依據(jù)。在制劑質量研究中，應將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放率—時間的釋49釋放度方法擬定后，應至少考察3批，每批6片（粒）產品的批與批之間釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產品，即同一批號6片（粒）釋放度取樣時間的均一性。把測定數(shù)據(jù)作釋放度—時間的釋藥速率圖，可參照溶出度所列的數(shù)據(jù)表和溶出曲線圖。釋放度測定方法和測定結果判斷應按中國藥典現(xiàn)行版和《中國藥品檢驗標準操作規(guī)范》的規(guī)定。釋放度方法擬定后，應至少考察3批，每批6片（粒）產品的批與50第四項含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末中的每片（個）含量偏離標示量的程度。每片（個）標示量少于20mg或主藥含量小于每片（個）重量5%者；因分散性差，難以混勻的品種，每片（個）標示量不大于25mg者，應進行含量均勻度研究。一次性用藥或藥效作用劇烈，主藥含量稍有變化即能引起副作用的藥物，如甲氨喋呤片；治療劑量與中毒劑量相接近，安全系數(shù)小的藥物如地高辛避孕藥也應檢查含量均勻度。復方制劑應對符合上述條件的組分進行含量均勻度檢查。第四項含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌51含量均勻度的檢查方法是采用以標示量為參考值二次抽樣計量型的方法。其操作方法和測定結果判斷，應按中國藥典現(xiàn)行版和《中國藥品檢驗標準操作規(guī)范》的規(guī)定。在研究資料中，應列出含量測定數(shù)據(jù)，并計算出A+1.80s的值，如需要復試的，應根據(jù)初、復試結果，計算出A+1.45s的值。見表。含量均勻度的檢查方法是采用以標示量為參考值二次抽樣計量型的方52表含量均勻度測定數(shù)據(jù)批號990904990905990906198.6995.71107.09299.0798.1397.95397.20102.24106.164100.74104.6696.645103.7393.6697.39698.3295.89101.68796.0894.03100.18897.01100.5693.47997.5797.0195.1510102.80101.8694.03平均含量99.1298.3898.97標準偏差S2.543.774.77A=|100–X|0.881.621.03A+1.80S5.458.419.61￣表含量均勻度測定數(shù)據(jù)￣53第五項有關物質藥品中的雜質按其理化性質一般分為三類：有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。按照其來源，雜質可以分為工藝雜質（包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等）、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。第五項有關物質藥品中的雜質按其理化性質一般分為三類：有機雜54有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質。無機雜質是指在原料藥及制劑生產或傳遞過程中產生的雜質，這些雜質通常是已知的，主要包括：反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產過程中使用的有機溶劑，其研究可參考有機溶劑殘留量研究的技術指導原則。有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物等，可能是已知的或未知55

制劑中的有關物質與原料藥不同，主要是考察其降解產物。主要來源：制劑中的活性組分；在制備工藝及貯藏過程中，因受濕度、溫度、光線或因微生物的作用，可能發(fā)生水解、氧化、分解、異構化、晶型轉變；聚合、潮解等變化而產生的降解產物。制劑中的活性組分與賦形劑、容器、密封系統(tǒng)的反應產物。制劑經穩(wěn)定性考察，如不穩(wěn)定，應在質量標準中訂入此項檢查。制劑中的有關物質與原料藥不同，主要是考察其降解產物。主56雜質分析方法分析方法的選擇直接關系到雜質測定結果的專屬性與準確性，因此，在進行雜質研究時首要問題是選擇合適的雜質分析方法。通過合適的分析技術將不同結構的雜質進行分離、檢測，從而達到對雜質的有效控制。雜質分析方法57雜質檢測方法的重點在于專屬性和靈敏度的驗證。專屬性系指在其它成分可能共存的情況下，采用的方法能準確測定出被測雜質的特性。檢測限是反映分析方法靈敏度的一個重要指標，所用分析方法的檢測限一定要符合質量標準中對雜質限度的要求，最低檢測限不得大于該雜質的報告限度。雜質檢測方法的重點在于專屬性和靈敏度的驗證。58制劑中有關物質檢查方法基本同原料藥。但要研究制劑輔料對有關物質檢查的干擾；最好采用原料藥、空白輔料、制劑及各自的破壞樣品平行考察、比對，判斷是否存在輔料的干擾。

制劑中有關物質檢查方法基本同原料藥。但要研究制劑輔料對有關物59為了考察方法能否有效檢測出原料藥或制劑中的降解產物，還可根據(jù)藥物的化學結構特點、制劑的處方與工藝、儲存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應等加速破壞性試驗來驗證分析方法的專屬性，必要時可采用二極管陣列檢測器、質譜檢測器等檢測峰的純度為了考察方法能否有效檢測出原料藥或制劑中的降解產物，還可根據(jù)60強制降解試驗對于未知雜質的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關于雜質（特別是降解物）與主成分的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息。強制降解試驗對于未知雜質的分離度考察是非常必要的，其目的主要61破壞試驗的程度暫無統(tǒng)一要求，一般以強力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。要達到這種破壞程度，需要在研究過程中進行摸索，先通過初步試驗了解樣品對光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況，然后進一步調整破壞性試驗條件（如光照強度、酸堿濃度、破壞的時間、溫度等），以得到能充分反映降解產物與主成分分離的結果和圖譜破壞試驗的程度暫無統(tǒng)一要求，一般以強力破壞后主成分的含量仍占62有機雜質的檢測一般多采用HPLC法，有時也采用TLC、GC等其它方法①外標法（雜質對照品法）:法定量比較準確，采用時應對對照品進行評估和確認，并制訂質量要求。②加校正因子的主成分自身對照法:應對校正因子進行嚴格測定，僅適用于已知雜質的控制。③不加校正因子的主成分自身對照法:前提是假定雜質與主成分的響應因子基本相同。一般情況下，如雜質與主成分的分子結構相似，其響應因子差別不會太大。④峰面積歸一化法:簡便快捷，但因各雜質與主成分響應因子不一定相同、雜質量與主成分量不一定在同一線性范圍內、儀器對微量雜質和常量主成分的積分精度及準確度不相同等因素，所以在質量標準中采用有一定的局限性。有機雜質的檢測一般多采用HPLC法，有時也采用TLC、GC等63理想的定量方法為已知雜質對照品法與未知雜質不加校正因子的主成分自身對照法兩者的結合。研究人員可根據(jù)實際情況選用合適的定量理想的定量方法為已知雜質對照品法與未知雜質不加校正因子的主成64雜質檢測數(shù)據(jù)的積累是制訂質量標準中雜質限度的重要依據(jù)之一，它包括藥品研制過程中所有批次樣品（包括用于安全性、臨床研究的樣品）的雜質檢測數(shù)據(jù)。檢測結果應提供具體試驗數(shù)據(jù)（如雜質的保留時間及含量），不能籠統(tǒng)地表述為“符合要求”或“合格”等。雜質檢測數(shù)據(jù)的積累是制訂質量標準中雜質限度的重要依據(jù)之一，它65雜質限度的制訂在制訂質量標準中雜質的限度時，首先應從安全性方面進行考慮，尤其對于有藥理活性或毒性的雜質；其次應考慮生產的可行性及批與批之間的正常波動；還要考慮藥品本身的穩(wěn)定性。設定的雜質限度不能高于安全性數(shù)據(jù)所能支持的水平，同時也要與生產的可行性及分析能力相一致。雜質限度的制訂在制訂質量標準中雜質的限度時，首先應從安全性方66除降解產物和毒性雜質外，已在原料藥質量標準中控制，且在制劑過程中含量沒有增加的雜質，制劑中可不再控制。除降解產物和毒性雜質外，已在原料藥質量標準中控制，且在制劑過67在進行雜質研究時應重點關注以下幾個方面：1.應注意對雜質檢測方法的選擇與驗證。2.應注意對研究過程中所有批次的樣品，包括各種生產規(guī)模的樣品中的雜質進行完整的記錄，這些數(shù)據(jù)將是制訂雜質限度的一個重要依據(jù)。3.應特別注意，在確定雜質的限度時，一定要綜合考慮雜質的安全性、生產的可行性與產品的穩(wěn)定性。在確定仿制藥品的雜質限度時，應與已上市產品進行質量對比研究，以確保產品的安全性。在進行雜質研究時應重點關注以下幾個方面：1.應注意對雜質檢測6812、有機溶劑殘留量一般在原料階段控制：藥物研發(fā)者在進行殘留溶劑研究之前，需要首先對藥物中可能存在的殘留溶劑進行分析，以確定何種溶劑需要進行殘留量的檢測和控制。12、有機溶劑殘留量一般在原料階段控制：藥物研發(fā)者在進行殘留69控制原料藥的殘留溶劑，最終目的是控制制劑的殘留溶劑，使之符合規(guī)定。不同制劑發(fā)揮療效的機理不同，對其殘留溶劑的要求也可能有所不同。例如注射劑與某些局部使用局部發(fā)揮藥效的皮膚用制劑相比，殘留溶劑的要求就可能相對比較嚴格。制劑的制備工藝可能引入新的溶劑，也可能使原料藥和輔料中的殘留溶劑水平降低。例如素片包衣可能引入新的殘留溶劑，干燥工藝可能降低殘留溶劑水平等。在制劑制備過程中，有時也會使用到有機溶劑，如包衣過程，透皮制劑制備、脂質體的制備等。控制原料藥的殘留溶劑，最終目的是控制制劑的殘留溶劑，使之符合70高劑量、長期用藥的制劑，與低劑量、短期用藥的制劑相比，對于殘留溶劑的要求可能相對嚴格一些。建議在制劑的質量研究中，也對涉及到的有機溶劑進行殘留量的研究和控制。輔料作為制劑的重要組成部分，其殘留溶劑情況直接影響制劑的質量。對于目前制劑中經常使用的常規(guī)輔料的殘留溶劑情況及其對制劑質量的影響，建議逐步予以關注。高劑量、長期用藥的制劑，與低劑量、短期用藥的制劑相比，對于殘71第六項pH值pH值注射劑必須控制的項目，如pH對某些品種的穩(wěn)定性影響較大時，其范圍應從嚴控制。第六項pH值pH值注射劑必須控制的項目，如pH72第七項：不溶性微粒檢查

在可見異物檢查合格后檢查該項。第七項：不溶性微粒檢查

在可見異物檢查合格后檢查該項。738、異常毒性一般用于抗生素類和某些生化藥品；過敏試驗適用于有可能含有異性蛋白或在臨床應用中曾出現(xiàn)過敏反應的注射劑。8、異常毒性749、熱原和細菌內毒素熱原檢查主要用于生物制品、抗生素、生化藥品類的注射液及在生產過程中易被微生物污染或適宜于微生物繁殖化學藥品的注射劑，尤其是劑量較大的靜脈滴注藥。更要注意細菌內毒素或熱原檢查。其方法均按中國藥典附錄，但熱原劑量（即家兔體重每1kg注射多少）要實驗探索或參考國外藥典及有關文獻。細菌內毒素，系利用鱟試劑與細菌內毒素產生凝集反應的機理，以判斷供試品中細菌內毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法，內毒素的量用內毒素單位（EU）表示。細菌內毒素檢察法按中國藥典附錄。9、熱原和細菌內毒素7510、無菌無菌檢查法系指檢查藥品、敷料、縫合線、無菌器具及適用于藥典要求無菌檢查的其他品種是否無菌的一種方法，“無菌檢查”中訂有統(tǒng)一操作和判斷標準。凡注射液均需進行無菌檢查。10、無菌7611、微生物限度檢查系指非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔料受到微生物污染程度的一種檢察方法，包括染菌量及控制菌的檢察。重點宜放在酶類藥品、糖漿劑、眼用制劑、栓劑，以及來源于動、植物易污染或適宜微生物繁殖的制劑，操作方法和結果判斷按中國藥典附錄規(guī)定。11、微生物限度檢查77四、含量測定制劑的含量測定因其除含主藥外，還含有賦形劑、稀釋劑、抗氧劑、粘合劑等，所以要求采用專屬性和準確性強的方法，由于制劑的含量限度較寬，可選用較為簡單易行的方法。主要的方法有：四、含量測定制劑的含量測定因其除含主藥外，還含有賦形劑、稀釋781、容量分析法同原料藥：一般首選容量分析法；當含量測定方法不受制劑輔料的干擾，制劑也可用此法。1、容量分析法792、紫外分光光度法此法操作簡便，檢測靈敏，適用性強，最適用于各種制劑的含量測定，并同時可用于含量均勻度和溶出度測定。1.宜采用對照品法，以減少不同儀器間的誤差。若用吸收系數(shù)（E1％1cm）計算，其值宜在100以上；2.同時還應充分考慮輔料、共存物質和降解產物等對測定結果的干擾。3.測定中應盡量避免使用有毒的及價格昂貴的有機溶劑，宜用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作溶劑。4.制備供試品溶液的濃度應能滿足測得的吸收值為0.3—0.8之間。2、紫外分光光度法803。比色法或熒光分光光度法。當制劑中主藥含量很低或無較強的發(fā)色團，以及雜質影響紫外分光光度法測定時，可考慮選擇顯色較靈敏、專屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒光分光光度法。3。比色法或熒光分光光度法。當制劑中主藥含量很低或無較強的發(fā)814、高效液相色譜法與氣相色譜法制劑的含量測定一般首選色譜法。復方制劑或需經復雜分離除去有關物質與輔料干擾的品種，或在鑒別、檢查項未能有專屬控制的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法。4、高效液相色譜法與氣相色譜法82制劑含量測定方法的方法學驗證，驗證內容包括驗證方法的專屬性、線性、范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、耐用性和系統(tǒng)適用性等。專屬性：專屬性系指在其他成分（如雜質、降解物、輔料等）可能存在下，采用的分析方法能夠準確測定被分析物質的特性的能力線性：線性系指在設計的范圍內，檢測結果與試樣中被分析物的濃度（量）直接呈線性比例關系的能力。準確度：系指用該方法測定的結果與真實值或認可的參考值之間接近的程度。有時也稱真實度。一般以回收率（％）表示。制劑含量測定方法的方法學驗證，驗證內容包括驗證方法的專屬性、83精密度：系指在規(guī)定的測試條件下，同一均質樣品，經多次取樣進行一系列檢測所得結果之間的接近程度（離散程度）。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。精密度可以從三個層次考察：重復性、中間精密度、重現(xiàn)性。檢測限：系指試樣中的被分析物能夠被檢測到的最低量，但不一定要準確定量。定量限：系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測定結果應具有一定的準確度和精密度。耐用性系指測定條件發(fā)生細小變動時，測定結果保持不受影響的承受程度。精密度：系指在規(guī)定的測試條件下，同一均質樣品，經多次取樣進行84回收率測定結果（η=9）標示量主藥加入量輔料加入量分次測得量回收率平均回收率（g）（g）（g）（%）0.603899.880%0.60478.10490.598198.90.601399.40.7519101.199.6%100%0.75118.11340.7520100.10.7574100.8RSD%=0.980.900499.5120%0.90478.12270.891498.50.892398.6由表結果可以看出回收率較好。回收率測定結果（η=9）85

如果某一制劑采用幾種不同方法測定含量，可列表。含量測定結果對照表測定方法含量非水滴定法高效液相法紫外法（X）%批號20011099.898.499.4200111100.498.899.4200112101.8100.4100.8―如果某一制劑采用幾種不同方法測定含量，可列表。―86含量測定注意事項1、關于藥品的取樣量，為保證制劑含量測定中供試品的代表性，使平均含量的變異降至較小的范圍，規(guī)定片劑、栓劑、滴丸等的取樣量為20片（粒），抗生素、生化藥品及個別價格昂貴的片劑，在足夠兩份測定取量時，可改用10片（粒）。注射用無菌制劑、膠囊或膠丸，則按裝量差異項下的規(guī)定取樣。對于粘稠的液體，要強調用內容量移液管，并洗出移液管內壁的附著液。含量測定注意事項872、當含量是以其有效基團進行計算時，在含量測定項下應列出比例系數(shù)，如鹽酸米托蒽醌（C22H28N4O6?2HCl）其片劑含量是以米托蒽醌計算，則在含量測定中列出米托蒽醌分子量444.50鹽酸米托蒽醌分子量517.41==0.85912、當含量是以其有效基團進行計算時，在含量測定項下應列出比例883、在進行注射用無菌制劑的含量測定時,可取供試品3—5瓶，分別加入溶劑適量，使其溶解，并用溶劑分數(shù)次把藥物移置一定體積量瓶中，然后進一步定量稀釋成一定濃度（ug/ml），操作方便，測定誤差小，精密度高。3、在進行注射用無菌制劑的含量測定時,可取供試品3—5瓶894、同一供試品中如含量均勻度、溶出度、含量測定可用同一測定方法，如UV法、HPLC法，應注意盡量統(tǒng)一測定條件（溶劑、檢測波長、色譜柱、流動相等），可簡化操作。4、同一供試品中如含量均勻度、溶出度、含量測定可用同一測定方90質量標準的制定質量標準是對藥物系統(tǒng)評價基礎上的高度概況，在保證藥物的安全有效的前提下，根據(jù)實驗研究檢測的數(shù)據(jù)并結合生產實際情況，全面考慮，寬嚴適度，制訂出科學、合理、可行的質量標準。質量標準的制定質量標準是對藥物系統(tǒng)評價基礎上的高度概況，在保91（一）質量標準制訂的一般原則

質量標準主要由檢測項目、分析方法和限度三方面內容組成。在全面、有針對性的質量研究基礎上，充分考慮藥物的安全性和有效性，以及生產、流通、使用各個環(huán)節(jié)的影響，確定控制產品質量的項目和限度，制訂出合理、可行的、并能反映產品特征的和質量變化情況的質量標準，有效地控制產品批間質量的一致性及驗證生產工藝的穩(wěn)定性。質量標準中所用的分析方法應經過方法學驗證，應符合“準確、靈敏、簡便、快速”的原則，而且要有一定的適用性和重現(xiàn)性，同時還應考慮原料藥和其制劑質量標準的關聯(lián)性。（一）質量標準制訂的一般原則

質量標準主要由檢測項目、分析方92（二）質量標準項目確定的一般原則制劑質量標準中的項目主要包括：藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名），含量限度，性狀，鑒別，檢查（與制劑生產工藝有關的及與劑型相關的質量檢查項等），含量（效價）測定，類別，規(guī)格，貯藏，有效期等項內容。（二）質量標準項目確定的一般原則93（三）、質量標準限度確定的一般原則質量標準限度的確定首先應基于對藥品安全性和有效性的考慮，并應考慮分析方法的誤差。質量標準中需要確定限度的項目主要包括：主藥的含量，與純度有關的性狀項（旋光度或比旋度、熔點等），純度檢查項（影響產品安全性的項目：殘留溶劑、一般雜質和有關物質等）和有關產品品質的項目（酸堿度、溶液的澄清度與顏色、溶出度、釋放度等）等。（三）、質量標準限度確定的一般原則質量標準限度的確定首先應基94（五）.關于規(guī)格的描述

制劑的規(guī)格是指片劑的每片，注射劑或滴眼劑的每支，以及膠囊劑的每粒中含有主藥的量，一個制劑有數(shù)種規(guī)格時，從含量小的到含量大的依此排列，如美洛昔康片⑴15mg⑵30mg；如按有效部分計算，應以中文名表示，不要用分子式，并應與其含量限度項下相呼應，如注射用頭孢噻吩鈉規(guī)格⑴0.5g⑵1g（按頭孢噻吩計）。液體制劑還應注明每支的容量，如8ml∶20mg，多劑量的制劑也可用濃度表示，如氯霉素眼膏⑴10%⑵3%，列有處方或在含量限度中已表明規(guī)格的制劑，可免列“規(guī)格”，如復方制劑，制劑規(guī)格在0.1g以下的用“mg”為單位，0.1g以上的用“g”為單位；但如同時存在于一個制劑項下，則應統(tǒng)一用一種單位表示，即小的規(guī)格如用“mg”表示，超過0.1g的較大規(guī)格也采用“mg”為單位，如氟康唑膠囊⑴50mg⑵150mg。（五）.關于規(guī)格的描述

制劑的規(guī)格是指片劑的每片，注射劑或95（六）關于含量限度含量限度一般均按標示量計算；當標準中列有“處方”或未列“規(guī)格”時，則規(guī)定其百分濃度或每一單元制品中含有量的范圍；粉針劑，除在檢查項下列有“含量均勻度”的按平均含量計算外，其余均按“裝量差異”項下的平均裝量計算，部分抗生素粉針還應制訂純度要求。含量限度的范圍，應根據(jù)劑型、主藥含量的多少、原料藥的含量限度、制劑的穩(wěn)定性和測定方法的誤差等，綜合考慮制訂。（六）關于含量限度含量限度一般均按標示量計算；96七、關于處方單味制劑一般不列處方。復方制劑中的每一有效組分，有時并不能完全依靠含量測定項下的方法予以控制，因此在標準中增列“處方”（同時可略去“規(guī)格”）。處方中應列出與該制劑質量密切相關的每一組分。按總量為1000片，1000g或多或1000ml計算其用量，主藥量的數(shù)值用三位有效數(shù)字。七、關于處方97（八）質量標準的格式和用語

質量標準應按現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》和《國家藥品標準工作手冊》的格式和用語進行規(guī)范，注意用詞準確、語言簡練、邏輯嚴謹，避免產生誤解或歧義。（八）質量標準的格式和用語

質量標準應按現(xiàn)行版《中華人民共和98化藥制劑（質量標準）【質量標準】國家食品藥品監(jiān)督管理局標準藥品名稱漢語拼音英文名含量或效價規(guī)定處方（復方制劑填寫）【性狀】

【鑒別】

【檢查】

【含量測定】

【類別】

【規(guī)格】

【貯藏】

【有效期】

【生產國別或地區(qū)及生產廠】【附錄】國家食品藥品監(jiān)督管理局

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提出單位化藥制劑（質量標準）99謝謝！謝謝！100化學藥物制劑質量研究與質量標準制定的一般技術要求及指導原則黑龍江省藥品檢驗所劉立群化學藥物制劑質量研究與質量標準制定的黑龍江省藥品檢驗所101前言無論是制藥企業(yè)、研究機構還是醫(yī)療機構制劑，其藥品的質量研究與質量標準制定都有一定的技術要求與原則，對其安全性、有效性和質量可控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都應圍繞安全、有效和質量可控進行充分的研究。前言無論是制藥企業(yè)、研究機構還是醫(yī)療機構制劑，其藥品的質量研102藥物的質量研究與質量標準的制訂是藥物研發(fā)的主要內容之一。在藥物的研發(fā)過程中需對其質量進行系統(tǒng)、深入的研究，制訂出科學、合理、可行的質量標準，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質量，保證其在有效期內安全有效藥物的質量研究與質量標準的制訂是藥物研發(fā)的主要內容之一。在藥103目的本講義主要闡述質量研究的基本思路和方法，旨在指導注冊申請人在研制藥品時能夠科學、合理地運用已有的化學藥物研究技術指導原則以及質量標準的技術要求，對具體問題作具體分析，以保證研究的系統(tǒng)性、科學性；從而保證質量標準的合理、可行性以及對制劑的質量的可控性。目的本講義主要闡述質量研究的基本思路和方法，旨在指導注冊申請104藥物質量標準的建立主要包括以下過程：確定質量研究的內容、進行方法學研究、確定質量標準的項目及限度、制訂及修訂質量標準。以上過程密切相關，相互支持。藥物質量標準的建立主要包括以下過程：確定質量研究的內容、進行105藥物制劑的劑型很多，中國藥典2005年版收載的劑型共有24種——片劑、注射液、酊劑、栓劑、膠囊劑、軟膏劑、眼膏劑、丸劑、滴眼劑、糖漿劑、氣（粉）霧劑和噴霧劑，膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、混懸劑、乳劑、散劑、滴耳劑、滴鼻劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、透皮貼劑。藥物制劑的劑型很多，中國藥典2005年版收載的劑型共有24種106質量研究的內容藥物的質量研究是質量標準制訂的基礎，質量研究的內容應盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對性。在進行藥物制劑質量研究時，應遵循中國藥典收載的相應制劑通則規(guī)定及制劑特性要求。藥物制劑的質量研究，通常應結合制劑的處方工藝研究進行。質量研究的內容應結合不同劑型的質量要求確定。制劑的研究項目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測定等幾個方面。質量研究的內容藥物的質量研究是質量標準制訂的基礎，質量研究的107制劑基本評價項目片劑性狀、硬度、脆碎度、崩解時限、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關物質、含量膠囊劑性狀、內容物的流動性和堆密度、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關物質、含量顆粒劑性狀、粒度、流動性、溶出度或釋放度、溶化性、干燥失重、有關物質、含量制劑基本評價項目108注射劑性狀、溶液的顏色與澄清度、澄明度、pH值、不溶性微粒、滲透壓、有關物質、含量、無菌、細菌內毒素或熱原、刺激性等滴眼劑溶液型：性狀、可見異物、pH值、滲透壓、有關物質、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產品）、pH值、有關物質、含量軟膏劑、乳膏劑、糊劑性狀、粒度（混懸型）、稠度或粘度、有關物質、含量注射劑109口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑溶液型：性狀、溶液的顏色、澄清度、pH值、有關物質、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混懸劑）、有關物質、含量乳劑型：性狀、物理穩(wěn)定性、有關物質、含量貼劑性狀、剝脫力、粘附強度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、有關物質、含量凝膠劑性狀、pH值、粒度（混懸型）、粘度、有關物質、含量栓劑性狀、融變時限、溶出度或釋放度、有關物質、含量口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑110一、性狀制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色，片劑如為包衣片，應除去包衣后，就片蕊的顏色進行描述。片子的形狀，如異型片（長條形、橢圓形、三角形等）也應描述，片面有無印字或刻痕或有商標記號等也應如實記述。膠囊劑應在說明為膠丸或硬膠囊后，對內容物的顏色形狀均應記述。注射液一般應為澄明液體，但也有混懸液或粘稠性溶液，都要詳細描述，注射液的顏色應根據(jù)藥品顏色色號相應描述，以黃色標準比色液為基準，淺于1號稀釋一倍的為“無色”，介于2號以下的為“幾乎無色”，介于4號以下的為“微黃色”，介于6號以下的為“淡黃色”，介于8號以下的為“黃色”。一、性狀111二、鑒別

制劑的鑒別

通常采用靈敏度較高、專屬性較強、操作較簡便、不受輔料干擾的方法進行鑒別。鑒別試驗一般至少采用二種以上不同類的方法，如化學法和HPLC法等。制劑的鑒別試驗，其方法要求同原料藥，除盡可能采用與原料藥相同方法外，還應注意：二、鑒別1121、制劑中均加有輔料，不宜用物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接采用紅外光吸收光譜作為鑒別；因此，在必要時應增訂能與其同類藥或化學結構近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗，以增強專屬性。1、制劑中均加有輔料，不宜用物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接采用1132、某些制劑的主藥含量甚微必須采用靈敏度較高、專屬性較強、操作較簡便的方法，如液相色譜法，氣相色譜法。2、某些制劑的主藥含量甚微必須采用靈敏度較高、專屬性較強、操1143、由于制劑中共存藥物（復方制劑）和輔料的干擾，應分離除去，常用的方法是用溶劑將主藥提取后，除去溶劑，殘留物質照原料藥項下鑒別（包括IR法）。3、由于制劑中共存藥物（復方制劑）和輔料的干擾，應分離除去，1154、可采用與含量測定方法一致的最大吸收波長或與對照品相同的保留時間作為鑒別要求。4、可采用與含量測定方法一致的最大吸收波長或與對照品相同的保1165、對異構體藥物應有專屬性強的鑒別試驗。5、對異構體藥物應有專屬性強的鑒別試驗。117三、檢查制劑除應符合各自“制劑通則”中的共性規(guī)定外，還應根據(jù)產品的特性、工藝及穩(wěn)定性考察，增訂其他檢查項目，例如口服固體制劑（片劑、膠囊劑為主），應制訂含量均勻度（小劑量）、溶出度、釋放度、有關降解產物等檢查，注射劑應制訂pH值、顏色、有關降解產物，注射用粉針劑的干燥失重或水分、大輸液的重金屬與不溶性微粒等檢查。三、檢查118在黑龍江省醫(yī)療機構制劑（化學藥品）質量標準的技術要求中強調：換發(fā)批準文號的品種達不到本技術要求的，應進行標準捉高；依據(jù)原醫(yī)療機構制劑規(guī)范（國家以及地方制劑規(guī)范）品種申報時，須對原質量標準進行必要的提高修訂。在黑龍江省醫(yī)療機構制劑（化學藥品）質量標準的技術要求中強調：119第一項：崩解時限崩解系指固體制劑在檢查時限內全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應通過篩網。崩解時限主要用于易溶性藥物的壓制片、薄膜衣片、膠囊或膠丸及腸溶制劑的品種。崩解時限檢查時的記述應包括介質、崩解具體時間。第一項：崩解時限120崩解時限檢查法片劑類型檢查法時間限度普通片崩解時限15分鐘內含片崩解時限30分鐘內舌下片崩解時限5分鐘內口腔貼片釋放度應符合規(guī)定咀嚼片//分散片取2片，在20±℃的100ml水中振搖，3分鐘內應全部崩解并通過2號篩泡騰片崩解時限5分鐘內陰道片融變時限30分鐘內陰道泡騰片同泡騰片5分鐘內（發(fā)泡量也應符合規(guī)定）速釋、緩釋或控釋片釋放度（第一法）應符合規(guī)定腸溶片崩解時限或釋放度（第二法）應符合規(guī)定結腸定位腸溶片崩解時限應符合規(guī)定崩解時限檢查法121第二項：溶出度

指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定溶出介質中溶出的速率和程度。對于難溶性藥物而言，雖然崩解度合格,卻并不一定能保證藥物快速而完全的溶解出來，也就不能保證具有可靠的療效。因此，許多藥物要進行溶出度檢查，大大有助于對現(xiàn)代制劑的客觀評價和提高制劑質量，并已逐步取代了常用的崩解時限檢查。第二項：溶出度

指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體制劑在規(guī)定122溶出概況圖

藥物

制劑儀器

溶出介質溶出取樣時間

溶解度速釋制劑緩釋、控釋制劑遲釋制劑籃法槳法其他方法不同pH的水溶液不同類型、不同量的表明活性劑不同種類、不同量的有機溶劑水溶液單點、兩點或多點取樣作溶出曲線溶出概況圖藥物123中、美、英、日

四國藥典收錄的溶出度測定法中、美、英、日

四國藥典收錄的溶出度測定法124溶出度標準建立的一般性指導原則一.重點用于難溶性藥物，一般指在水中微溶或不溶的藥物；對易溶于水的藥物，在質量研究中亦應考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質量標準。溶出度標準建立的一般性指導原則125二.用于因制劑處方與生產工藝造成臨床療效不穩(wěn)定品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑（包括易溶性藥物）， 對后一種情況應控制兩點溶出量（第1點不應溶出過多，如格列齊特片Ⅱ規(guī)定在60分鐘與180分鐘時的溶出量分別相應為不得多于標示量的50%和不得少于標示量的75%）。二.用于因制劑處方與生產工藝造成臨床療效不穩(wěn)定品種以及治療126三．溶出方法的選擇 第一法（轉籃法）

第二法（槳法）第三法（小杯法）對于不同藥物不同處方的口服固體制劑，在制訂溶出度檢查的方法時，應根據(jù)具體情況進行選擇，目的是建立一種科學的溶出度評價方法，既保證溶出結果的準確、可靠，又對質量不同的制劑具有良好的區(qū)分能力，方法的選擇一般可參照下列原則：

三．溶出方法的選擇 第一法（轉籃法）127一.轉籃法是各國藥典收載的第一個溶出度試驗方法，優(yōu)點：對被測藥物制劑來說具有一定固定位置以保證固/液界面的恒定缺點：釋放液通過轉籃中時，藥物制劑固/液界面的流率不能保持恒定，且藥物制劑中的膠體物或片劑碎片會在網眼上累積而產生阻塞現(xiàn)象。一.轉籃法是各國藥典收載的第一個溶出度試驗方法，128二.漿法優(yōu)點：能使溶出液保持層流狀態(tài)缺點：不能把藥物制劑固定在一個適當?shù)奈恢蒙?，特別是對于那些比重小的藥物制劑，懸浮制劑難控制。二.漿法129三.小杯法用于主藥量小的品種。轉速一般為每分鐘25—100轉，穩(wěn)速誤差不超過每分鐘±1轉，溶出介質為100—250ml。三.小杯法用于主藥量小的品種。轉速一般為每分鐘2130四.流室法：模擬人體的循環(huán)狀態(tài)把制劑置于流動池中，對溶解低而劑量大的藥物，使用轉籃法和漿法存在飽和問題，可采用此法。目前，美國藥典、英國藥典均收載作為法定方法。四.流室法：模擬人體的循環(huán)狀態(tài)把制劑置于流動池中，對溶解低131方法選擇的一般原則a．對于非崩解型藥物，宜采用轉籃法。b．對于崩解型藥物,在進行轉籃法的整個試驗過程中，確保轉籃網孔的通透性尤為重要，對于處方中主藥或輔料（如膠性物質）影響轉籃通透性的固體制劑，一般應采用槳法。c．制劑中含有難以溶解、擴散的成分，一般應采用槳法。d．對漂浮于液面的制劑，，一般應選用轉籃法。如輔料堵塞網孔則選用槳法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定。采用小杯法時不能使用沉降籃。e．小杯法主要用于在轉籃法和槳法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用較靈敏的方法仍難以進行定量測定的品種。方法選擇的一般原則a．對于非崩解型藥物，宜采用轉籃法。132轉速的選擇轉速通常為50、75或100轉／分。轉籃法以不超過100轉／分為宜；槳法以不超過75轉／分為宜；小杯法以不超過50轉/分為宜均采用低速攪拌為宜轉速的選擇轉速通常為50、75或100轉／分。轉籃法以不超過133溶出介質的選擇

一般來說，酸性藥物采用酸性溶劑，堿性藥物采用堿性溶劑，如溶劑為緩沖液時，應嚴格控制其pH值在規(guī)定值的±0.05范圍內；溶出介質應盡量采用水，0.1mol/L鹽酸溶液或磷酸鹽緩沖液（pH3–8），應臨用新制并經脫氣處理。但由于溶出度是以溶解為理論，藥物必須溶解在溶出介質中，由于有些藥物在上述溶劑中溶解度很小，可加適量表面活性劑，如吐溫-80，十二烷基硫酸鈉（0.5％以