慢性心力衰竭診斷治療指導(dǎo)書

PAGE101/NUMPAGES101慢性心力衰竭診斷治療指南中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會《中華心血管病雜志》編輯委員會前言心力衰竭（簡稱心衰）是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴峻時期，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿。近期內(nèi)心衰的發(fā)病率仍將接著增長，正在成為21世紀最重要的心血管病癥。據(jù)國外統(tǒng)計，人群中心衰的患病率約為1.5%～2.0%，65歲以上可達6%～10%，且在過去的40年中，心衰導(dǎo)致的死亡增加了6倍。我國對35～74歲城鄉(xiāng)居民共15518人隨機抽樣調(diào)查的結(jié)果：心衰患病率為0.9%，按計算約有400萬心衰患者，其中男性為0.7%，女性為1.0%，女性高于男性（P<0.05），不同于西方國家的男性高于女性。這種差異可能和我國多見于女性的風(fēng)濕性瓣膜病心衰發(fā)病率較高有關(guān)。隨著年齡增高，心衰的患病率顯著上升，都市高于農(nóng)村，北方明顯高于南方。這種城鄉(xiāng)比例和地區(qū)分布，與我國冠心病和高血壓的地區(qū)分布相一致，而這兩種疾病正是心衰的要緊病因。據(jù)我國部分地區(qū)42家醫(yī)院，在1980、1990、2000年3個全年段，對心衰住院病例共10714例所作的回憶性調(diào)查，病因中冠心病由1980年的36.8%上升至2000年的45.6%，居各種病因之首；高血壓病由8.0%上升至12.9%；而風(fēng)濕性心瓣膜病則由34.4%下降至18.6%。此外，各年段心衰死亡率均高于同期心血管病住院的死亡率，3個年段分不為15.4%、8.2%、12.3%比5.6%、6.2%、2.6%，提示心衰的預(yù)后嚴峻。心衰的死亡緣故依次為：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。心衰是由于任何緣故的初始心肌損傷（如心肌梗死、心肌病、血流淌力學(xué)負荷過重、炎癥等），引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，最后導(dǎo)致心室泵血和(或)充盈功能低下。要緊表現(xiàn)是呼吸困難、無力和液體潴留。心衰是一種進行性的病變，一旦起始，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處于穩(wěn)定時期，仍可自身不斷進展。目前已明確，導(dǎo)致心衰發(fā)生進展的差不多機制是心肌重構(gòu)。心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細胞機制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化[1]。其特征為：①伴有胚胎基因再表達的病理性心肌細胞肥大，導(dǎo)致心肌細胞收縮力降低，壽命縮短；②心肌細胞凋亡，這是心衰從代償走向失代償?shù)霓D(zhuǎn)折點；③心肌細胞外基質(zhì)過度纖維化或降解增加。臨床上可見心肌肌重和心室容量的增加，以及心室形狀的改變，橫徑增加呈球狀。在初始的心肌損傷以后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子激活；其長期、慢性激活促進心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，又進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子等，形成惡性循環(huán)。因此，治療心衰的關(guān)鍵確實是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，阻斷心肌重構(gòu)[2]。慢性心衰(CHF)的治療在20世紀90年代以來已有了特不值得注意的轉(zhuǎn)變：從短期血流淌力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期的、修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。心衰的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重構(gòu)的機制，防止和延緩心肌重構(gòu)的進展，從而降低心衰的死亡率和住院率。2001年美國心臟病學(xué)院/美國心臟學(xué)會（ACC/AHA）、歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和2002年中國的心衰指南都確立了以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑為基礎(chǔ)的治療原則。2005版的ACC/AHA、ESC心衰指南中神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β受體阻滯劑等仍是差不多治療[3]（Ⅰ類推舉，A級證據(jù)）。本指南包括收縮性和舒張性CHF。急性心衰未包括在內(nèi)，但有CHF急性發(fā)作的專節(jié)。本指南的重點是CHF的藥物治療。非藥物治療僅作簡要介紹。瓣膜性心臟病心衰要緊的治療是手術(shù)修補或置換瓣膜。由于該病的臨床專門性，應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療CHF的長期臨床試驗，均未入選此類患者。本指南僅在專節(jié)中作簡要闡述。某些專門人群，如并存其他疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠心病、心律失常、貧血、腎功能不全等）的心衰，本指南均列專節(jié)介紹。本指南采納國際通用的方式，對每種診療措施均標明了推舉類不和證據(jù)水平的分級，以利于在臨床實踐中正確應(yīng)用。推舉類不：Ⅰ類：已證實和（或）一致認為某診療措施有益、有用和有效。Ⅱ類：關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點。其中Ⅱa類指有關(guān)證據(jù)和（或）觀點傾向于有用和（或）有效；Ⅱb類指有關(guān)證據(jù)和（或）觀點尚不能充分講明有用和有效。Ⅲ類：已證實或一致認為某診療措施無用和無效，在有些病例中可能有害，不推舉使用。證據(jù)水平的分級：A級為證據(jù)來自多項隨機對比臨床試驗或多項薈萃分析，B級為證據(jù)來自單項隨機對比臨床試驗或非隨機研究，C級為專家共識和（或）證據(jù)來自小型研究。心衰發(fā)生進展的各時期和要緊防治措施依照心衰發(fā)生進展的過程，從心衰的高發(fā)危險人群進展成器質(zhì)性心臟病，出現(xiàn)心衰癥狀直至難治性終末期心衰，可分成A、B、C、D四個時期，從而提供了從“防”到“治”的全面概念[3]。這四個時期不同于紐約心臟學(xué)會(NYHA)的心功能分級，是兩種不同的概念。時期A為“前心衰時期”（Pre-HeartFailure），包括心衰的高發(fā)危險人群，但目前尚無心臟的結(jié)構(gòu)或功能異常，也無心衰的癥狀和（或）體征。這一人群要緊指高血壓病、冠心病、糖尿病等，也包括肥胖、代謝綜合征等最終可累及心臟的、近年來的流行病，此外還有應(yīng)用心臟毒性藥物的病史、酗酒史、風(fēng)濕熱史,或心肌病家族史等患者。這一時期應(yīng)強調(diào)心衰是能夠預(yù)防的。60%～80%心衰患者有高血壓。依照弗明翰心臟研究，高血壓導(dǎo)致39%男性心衰和59%女性心衰；而操縱高血壓可使新發(fā)心衰的危險降低約50%。糖尿病患者每年有3.3%發(fā)生心衰；50歲以上、尿白蛋白>20mg/L患者4%發(fā)生心衰，其中36%死亡；女性發(fā)生心衰的危險較男性高3倍。UKPDS試驗表明，伴高血壓的糖尿病患者應(yīng)用ACEI、β受體阻滯劑，新發(fā)心衰可下降56%。治療應(yīng)針對操縱危險因素和積極治療高危人群原發(fā)?。喝绶e極治療高血壓、降低血壓至目標水平，戒煙和糾正血脂異常，有規(guī)律的運動，限制飲酒，操縱代謝綜合征等；有多重危險因素者可應(yīng)用ACEI（Ⅱa類，A級）；血管緊張素受體阻滯劑（ARB）也可應(yīng)用（Ⅱa類，C級）。二．時期B屬“前臨床心衰時期”（Pre-ClinicalHeartFailure）。患者從無心衰的癥狀和（或）體征，但已進展成結(jié)構(gòu)性心臟病，例如：左室肥厚、無癥狀瓣膜性心臟病、以往有MI史等。這一時期相當于無癥狀性心衰，或NYHA心功能Ⅰ級。由于心衰是一種進行性的病變，心肌重構(gòu)可自身不斷地進展，因此，這一時期病人的積極治療極其重要，而治療的關(guān)鍵是阻斷或延緩心肌重構(gòu)。治療措施：包括所有時期A的措施。ACEI、β受體阻滯劑可應(yīng)用于左室射血分數(shù)（LVEF）低下的患者，不論有無心肌梗死（MI）史(Ⅰ類，A級)。MI后伴LVEF低，不能耐受ACEI時，可應(yīng)用ARB(Ⅰ類，B級)。冠心?。–HD）合適病例應(yīng)作冠脈血運重建術(shù)(Ⅰ類，A級)。有嚴峻血流淌力學(xué)障礙的瓣膜狹窄或反流的患者，可作瓣膜置換或修補術(shù)(Ⅰ類，B級)。埋藏式心臟除顫復(fù)律器（ICD）可應(yīng)用于MI后、LVEF≤30%、NYHAⅠ級心功能、可能存活時刻大于一年者。其他治療：心臟再同步化治療（CRT）的推舉尚無證據(jù)。不需應(yīng)用地高辛（Ⅲ類，C級）。不用心肌營養(yǎng)藥（Ⅲ類，C級）。有負性肌力作用的鈣拮抗劑（CCB）有害（Ⅲ類，C級）。三．時期C為臨床心衰時期。患者已有基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)性心臟病，以往或目前有心衰的癥狀和（或）體征；或目前雖無心衰的癥狀和（或）體征，但以往曾因此治療過。這一時期包括NYHAⅡ、Ⅲ級和部分Ⅳ級心功能患者。時期C的治療包括所有時期A的措施，并常規(guī)應(yīng)用利尿劑（Ⅰ類，A級）、ACEI（Ⅰ類，A級）、β受體阻滯劑（Ⅰ類，A級）。為改善癥狀可加用地高辛（Ⅱa類，A級）。醛固酮受體拮抗劑（Ⅰ類，B級）、ARB（Ⅰ類或Ⅱa類，A級）、硝酸酯類（Ⅱb類，C級）等可應(yīng)用于某些選擇性患者。CRT（Ⅰ類，A級）、ICD（Ⅰ類，A級）可選擇合適病例應(yīng)用。四．時期D為難治性終末期心衰時期?；颊哂羞M行性結(jié)構(gòu)性心臟病，雖經(jīng)積極的內(nèi)科治療，休息時仍有癥狀，且需要專門干預(yù)。例如：因心衰須反復(fù)住院，且不能安全出院者；須長期在家靜脈用藥者；等待心臟移植者；應(yīng)用心臟機械輔助裝置者；也包括部分NYHAⅣ級心功能患者。這一時期患者預(yù)后極差，平均生存時刻僅3.4個月。時期D的治療包括所有時期A、B、C的措施，并可應(yīng)用以下手段：心臟移植、左室輔助裝置、靜脈滴注正性肌力藥以緩解癥狀；假如腎功能不全嚴峻,水腫又變成難治性,可應(yīng)用超濾法或血液透析。應(yīng)注意并適當處理重要的并發(fā)癥，如睡眠障礙、抑郁、貧血、腎功能不全等。心衰患者的臨床評估一．臨床狀況評估（一）心臟病性質(zhì)及程度推斷收縮性心衰的臨床表現(xiàn)為：左室增大、左室收縮末期容量增加及LVEF≤40%；有基礎(chǔ)心臟病的病史、癥狀及體征；有或無呼吸困難、乏力和液體潴留（水腫）等。1．病史及體格檢查：可提供各種心臟病的病因線索，如CHD、瓣膜性心臟病、高血壓、心肌病和先天性心臟病。應(yīng)詢問吸煙、血脂異常、睡眠呼吸障礙、胸部放射史、接觸心臟毒性藥物包括抗腫瘤藥物，例如蒽環(huán)類抗生素或大劑量環(huán)磷酰胺等病史。詢問有關(guān)違禁藥物使用史和酒精攝入量。應(yīng)特不關(guān)注非心臟疾病，例如結(jié)締組織病、細菌性或寄生蟲感染、肥胖、甲狀腺機能亢進或減退、淀粉樣變，以及嗜鉻細胞瘤等病史。依照臨床癥狀及體征可推斷左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭。2．二維超聲心動圖（2DE）及多普勒超聲：可用于①診斷心包、心肌或瓣膜疾病。②定量或定性房室內(nèi)徑、心臟幾何形狀、室壁厚度、室壁運動，以及心包、瓣膜和血管結(jié)構(gòu)；定量瓣膜狹窄、關(guān)閉不全程度，測量LVEF，左室舒張末期和收縮末期容量（LVEDV，LVESV）。③區(qū)不舒張功能不全和收縮功能不全。④估測肺動脈壓。⑤為評價治療效果提供客觀指標。推舉采納2DE的改良Simpson法測量左室容量及LVEF，和造影或尸檢比較，相關(guān)性較好。由于超聲檢查簡便、價廉、便于床旁檢查及重復(fù)檢查，故左室功能的測定依舊以此法最為普遍。3．核素心室造影及核素心肌灌注顯像：前者可準確測定左室容量、LVEF及室壁運動。后者可診斷心肌缺血和MI，并對鑒不擴張型心肌病或缺血性心肌病有一定關(guān)心。4．X線胸片：提供心臟增大、肺淤血、肺水腫及原有肺部疾病的信息。5．心電圖：提供既往MI、左室肥厚、廣泛心肌損害及心律失常信息。有心律失常時應(yīng)作24小時動態(tài)心電圖記錄。6．冠狀動脈造影：適用于有心絞痛或MI，需血管重建，或臨床懷疑CHD的患者；也可鑒不缺血性或非缺血性心肌病。但不能用來推斷存活心肌，而有心肌存活的患者，血管重建可有效改善左室功能。7．心肌活檢：對不明緣故的心肌病診斷價值有限，但有助于明確心肌炎癥性或浸潤性病變的診斷。（二）心功能不全的程度推斷1．NYHA心功能分級：Ⅰ級，日?；顒訜o心衰癥狀；Ⅱ級，日?；顒映霈F(xiàn)心衰癥狀（呼吸困難、乏力）；Ⅲ級，低于日?；顒映霈F(xiàn)心衰癥狀；Ⅳ級，在休息時出現(xiàn)心衰癥狀。反映左室收縮功能的LVEF與心功能分級癥狀并非完全一致。2．6分鐘步行試驗：此方法安全、簡便、易行，已逐漸在臨床應(yīng)用，不但能評定病人的運動耐力，而且可預(yù)測患者預(yù)后[4]。SOLVD試驗亞組分析，6分鐘步行距離短的和距離長的患者，在8個月的隨診期間，死亡率分不為10.23%和2.99%（P=0.01）；心衰的住院率分不為22.16%和1.99%（P＜0.0001）[5]。如6分鐘步行距離＜300m,提示預(yù)后不良。依照USCarvedilol研究設(shè)定的標準:6分鐘步行距離＜150m為重度心衰；150～450m為中重度心衰；＞450m為輕度心衰，可作為參考。（三）液體潴留及其嚴峻程度推斷液體潴留對決定利尿劑治療十分重要。短時刻內(nèi)體重增加是液體潴留的可靠指標。每次隨診應(yīng)記錄體重，注意頸靜脈充盈的程度、肝頸靜脈回流征、肺和肝充血的程度（肺部啰音，肝臟腫大），檢查下肢和骶部水腫、腹部移動性濁音，以發(fā)覺腹水。（四）其他生理功能評價1．有創(chuàng)性血流淌力學(xué)檢查：要緊用于嚴峻威脅生命，并對治療無反應(yīng)的泵衰竭患者，或需對呼吸困難和低血壓休克作鑒不診斷的患者。2．血漿腦鈉肽(BNP)測定：有助于心衰診斷和預(yù)后推斷。CHF包括癥狀性和無癥狀性左室功能障礙患者血漿BNP水平均升高。倫敦一項心衰研究證實，BNP診斷心衰的敏感性、特異性、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分不為97%,84%,97%和70％。血漿BNP可用于鑒不心源性和肺源性呼吸困難，BNP正常的呼吸困難，差不多可除外心源性。血漿高水平BNP預(yù)示嚴峻心血管事件，包括死亡的發(fā)生。心衰經(jīng)治療，血漿BNP水平下降提示預(yù)后改善。大多數(shù)心衰呼吸困難的患者BNP在400pg/ml以上。BNP＜100pg/ml時不支持心衰的診斷[6]；BNP在100～400pg/ml之間還應(yīng)考慮其他緣故，如肺栓塞、慢性堵塞性肺部疾病、心衰代償期等。NT-proBNP是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長，更穩(wěn)定，其濃度可反映短臨時刻內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。正常人血漿BNP和NT-proBNP的濃度相似。在左室功能障礙時，血漿NT-proBNP的水平超過BNP水平可達4倍。血漿NT-proBNP水平與年齡、性不和體重有關(guān)，老齡和女性升高，肥胖者降低，腎功能不全時升高。血漿NT-proBNP水平也隨心衰程度加重而升高，在伴急性冠脈綜合證、慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房抖動（AF）時也會升高。BNP亦有類似改變。50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分不為93％和95％；50歲以上的人血漿濃度900pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分不為91％和80％。NT-proBNP<300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預(yù)測值為99％[7]。心衰治療后NT-proBNP＜200pg/ml提示預(yù)后良好。腎功能不全，腎小球濾過率<60ml/min時NT-proBNP1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分不為85％和88％。3．心臟不同步：心衰常并發(fā)傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致房室、室間和（或）室內(nèi)運動不同步。房室不同步表現(xiàn)為心電圖中P-R間期延長，使左室充盈減少；左右心室間不同步表現(xiàn)為左束支傳導(dǎo)阻滯，使右室收縮早于左室；室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯在心電圖上表現(xiàn)為QRS時限延長（＞120ms）。以上不同步現(xiàn)象均嚴峻阻礙左室收縮功能。二．心衰治療評估（一）治療效果的評估1．NYHA心功能分級：可用來評價心衰治療后癥狀的變化。2．6分鐘步行試驗：可作為評估運動耐力的客觀指標，或評價藥物治療效果。（二）疾病進展的評估綜合評價疾病進展包括以下方面：①癥狀惡化（NYHA心功能分級加重）；②因心衰加重需要增加藥物劑量或增加新藥治療；③因心衰或其他緣故需住院治療；④死亡。其中，住院事件在臨床和經(jīng)濟效益方面最有意義。死亡率是臨床預(yù)后的要緊指標，大型臨床試驗設(shè)計均以存活率來評價治療效果，已對臨床實踐產(chǎn)生重要阻礙。猝死是心衰死亡的常見緣故。（三）預(yù)后的評定多變量分析表明，以下臨床參數(shù)有助于推斷心衰的預(yù)后和存活[3]：LVEF下降、NYHA分級惡化、低鈉血癥的程度、運動峰耗氧量減少、血球壓積容積降低、心電圖12導(dǎo)聯(lián)QRS增寬、慢性低血壓、靜息心動過速、腎功能不全（血肌酐升高、eGFR降低）、不能耐受常規(guī)治療，以及難治性容量超負荷均是公認的關(guān)鍵性預(yù)后參數(shù)。（四）依照循證醫(yī)學(xué)，關(guān)于初診和隨訪時臨床評價的分類和證據(jù)等級，建議如下。1．初診時的臨床評價：①采集完整的病史和進行全面體格檢查，以評價導(dǎo)致心衰發(fā)生和進展的心源性和非心源性疾病或誘因(Ⅰ類，C級）。②認真詢問飲酒史、違禁藥物或化療藥物應(yīng)用史（Ⅰ類，C級）。③評估心衰患者耐受日常生活和運動的能力（Ⅰ類，C級）。④所有患者檢測血和尿常規(guī)、肝腎功能、血清電解質(zhì)、空腹血糖、血脂，檢查甲狀腺功能、12導(dǎo)聯(lián)心電圖及X線胸片（Ⅰ類，C級）。⑤所有患者行二維和多普勒超聲心動圖檢查，評價心臟大小、室壁厚度、LVEF和瓣膜功能（Ⅰ類，C級）。⑥有心絞痛和心肌缺血的患者行冠脈造影檢查（Ⅰ類，C級）。2．隨訪時的臨床評價：①日常生活和運動能力（Ⅰ類，C級）；②容量負荷狀況并測量體重（Ⅰ類，C級）；③飲酒、違禁藥物及化療藥物應(yīng)用情況（Ⅰ類，C級）。一般治療一．去除誘發(fā)因素需預(yù)防、識不與治療能引起或加重心衰的專門事件，特不是感染。在呼吸道疾病流行或冬春季節(jié)，可給予流行性感冒、肺炎鏈球菌疫苗以預(yù)防呼吸道感染。肺梗死、心律失常特不是AF并快速心室率、電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡、貧血、腎功能損害等均可引起心衰惡化，應(yīng)及時處理或糾正。二．監(jiān)測體重每日測定體重以早期發(fā)覺液體潴留特不重要。如在3天內(nèi)體重突然增加2kg以上，應(yīng)考慮患者已有鈉、水潴留(隱性水腫)，需加大利尿劑劑量。三．調(diào)整生活方式1．限鈉：心衰患者的潴鈉能力明顯增強，限制鈉鹽攝入關(guān)于恢復(fù)鈉平衡專門重要[8]。要幸免成品食物，因為這種食物含鈉量較高。鈉鹽攝入輕度心衰患者應(yīng)操縱在2～3g/d，中到重度心衰患者應(yīng)＜2g/d。鹽代用品則應(yīng)慎用，因常富含鉀鹽，如與ACEI合用，可致高血鉀癥。2．限水：嚴峻低鈉血癥（血鈉＜130mmol/L)，液體攝入量應(yīng)＜2L／d。3．營養(yǎng)和飲食：宜低脂飲食，肥胖患者應(yīng)減輕體重，需戒煙。嚴峻心衰伴明顯消瘦（心臟惡病質(zhì)）者，應(yīng)給予營養(yǎng)支持，包括給予血清白蛋白。4．休息和適度運動：失代償期需臥床休息，多做被動運動以預(yù)防深部靜脈血栓形成。臨床情況改善后應(yīng)鼓舞在不引起癥狀的情況下，進行體力活動，以防止肌肉的”去適應(yīng)狀態(tài)”，但要幸免用力的等長運動。較重患者可在床邊圍椅小坐。其他患者可步行每日多次，每次5～10分鐘，并酌情逐步延長步行時刻。NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級患者，可在專業(yè)人員指導(dǎo)下進行運動訓(xùn)練(Ⅰ類，B級)，能改善癥狀、提高生活質(zhì)量[8]。四．心理和精神治療壓抑、焦慮和孤獨在心衰惡化中發(fā)揮重要作用，也是心衰患者死亡的要緊預(yù)后因素。綜合性情感干預(yù)包括心理疏導(dǎo)可改善心功能狀態(tài)，必要時可考慮酌情應(yīng)用抗抑郁藥物。五．幸免使用的藥物(Ⅲ類，C級)下列藥物可加重心衰癥狀，應(yīng)盡量幸免使用：①非甾體類抗炎藥和COX－2抑制劑，可引起鈉潴留、外周血管收縮，減弱利尿劑和ACEI的療效，并增加其毒性。②皮質(zhì)激素。③Ⅰ類抗心律失常藥物。④大多數(shù)CCB，包括地爾硫卓、維拉帕米、短效二氫吡啶類制劑。⑤“心肌營養(yǎng)”藥，這類藥物包括輔酶Q10、牛磺酸、抗氧化劑、激素(生長激素、甲狀腺素)等，其療效尚不確定，且和治療心衰的藥物之間，可能有相互作用，不推舉使用(Ⅲ類，C級)。六．氧氣治療氧氣用于治療急性心衰，對CHF并無應(yīng)用指征(Ⅲ類，A級)。無肺水腫的心衰患者，給氧可導(dǎo)致血流淌力學(xué)惡化，但對心衰伴夜間睡眠呼吸障礙者，夜間給氧可減少低氧血癥的發(fā)生。藥物治療心衰的常規(guī)治療包括聯(lián)合使用3大類藥物，即利尿劑、ACEI（或ARB)和β受體阻滯劑。為進一步改善癥狀、操縱心率等，地高辛應(yīng)是第4個聯(lián)用的藥物。醛固酮受體拮抗劑則可應(yīng)用于重度心衰患者。一．利尿劑(Ⅰ類，A級)利尿劑通過抑制腎小管特定部位鈉或氯的重汲取，遏制心衰時的鈉潴留，減少靜脈回流和降低前負荷，從而減輕肺淤血，提高運動耐量。（一）在心衰治療中的地位在利尿劑開始治療后數(shù)天內(nèi)，就可降低頸靜脈壓，減輕肺淤血、腹水、外周水腫和體重，并改善心功能和運動耐量，但單一利尿劑治療不能保持長期的臨床穩(wěn)定。至今尚無利尿劑治療心衰的長期臨床試驗，只是多數(shù)心衰干預(yù)試驗的患者均同時服用利尿劑。試圖用ACEI替代利尿劑的試驗皆導(dǎo)致肺和外周淤血。所有這些觀看均證明，對有液體潴留的心衰患者，利尿劑是惟一能充分操縱心衰患者液體潴留的藥物，是標準治療中必不可少的組成部分。合理使用利尿劑是其他治療心衰藥物取得成功的關(guān)鍵因素之一。如利尿劑用量不足造成液體潴留，會降低對ACEI的反應(yīng)，增加使用β受體阻滯劑的風(fēng)險。另一方面，不恰當?shù)拇髣┝渴褂美騽﹦t會導(dǎo)致血容量不足，增加ACEI和血管擴張劑發(fā)生低血壓的危險，以及ACEI和ARB出現(xiàn)腎功能不全的風(fēng)險。所有這些均充分講明，恰當使用利尿劑應(yīng)看做是各種有效治療心衰措施的基礎(chǔ)[9，10]。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證：所有心衰患者有液體潴留的證據(jù)或原先有過液體潴留者，均應(yīng)給予利尿劑，且應(yīng)在出現(xiàn)水鈉潴留的早期應(yīng)用。時期B的患者因從無鈉水潴留，不需應(yīng)用利尿劑。2．應(yīng)用利尿劑后即使心衰癥狀得到操縱，臨床狀態(tài)穩(wěn)定，亦不能將利尿劑作為單一治療。利尿劑一般應(yīng)與ACEI和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。3．利尿劑緩解癥狀最為迅速,數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)即見效,而ACEI、受體阻滯劑則需數(shù)周或數(shù)月，故利尿劑必需最早應(yīng)用。4．起始和維持：通常從小劑量開始，如呋塞米每日20mg，或托拉塞米每日10mg，氫氯噻嗪每日25mg，并逐漸增加劑量直至尿量增加，體重每日減輕0.5～1.0kg。一旦病情操縱（肺部啰音消逝，水腫消退，體重穩(wěn)定），即以最小有效劑量長期維持。在長期維持期間，仍應(yīng)依照液體潴留的情況隨時調(diào)整劑量。每日體重的變化是最可靠的檢測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標。在利尿劑治療的同時，應(yīng)適當限制鈉鹽的攝入量。5．制劑的選擇：常用的利尿劑有襻利尿劑和噻嗪類。襻利尿劑增加尿鈉排泄可達鈉濾過負荷的20%～25%，且能加強游離水的清除。相反，作用于遠曲腎小管的噻嗪類增加尿鈉排泄的分數(shù)僅為鈉濾過負荷的5%～10%，并減少游離水的清除，且在腎功能中度損害（肌酐清除率＜30ml/min)時就失效。因此，襻利尿劑如呋塞米或托拉塞米是多數(shù)心衰患者的首選藥物，特不適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。呋塞米的劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系，故劑量不受限制。噻嗪類僅適用于有輕度液體潴留、伴有高血壓而腎功能正常的心衰患者。氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應(yīng)（劑量-效應(yīng)曲線已達平臺期），再增量亦無效。6．對利尿劑的反應(yīng)和利尿劑抵抗：對利尿劑的治療反應(yīng)取決于藥物濃度和進入尿液的時刻過程。輕度心衰患者即使小劑量利尿劑也反應(yīng)良好，因為利尿劑從腸道汲取速度快，到達腎小管的速度也快。隨著心衰的進展，因腸管水腫或小腸的低灌注，藥物汲取延遲，且腎血流和腎功能減低，藥物轉(zhuǎn)運受到損害。因而當心衰進展和惡化時常需加大利尿劑劑量，最終則再大的劑量也無反應(yīng)，即出現(xiàn)利尿劑抵抗?，F(xiàn)在，可用以下方法克服：①靜脈應(yīng)用利尿劑，如呋塞米靜脈注射40mg，繼以持續(xù)靜脈滴注（10～40mg/h）；②2種或2種以上利尿劑聯(lián)合使用；③應(yīng)用增加腎血流的藥物，如短期應(yīng)用小劑量的多巴胺100～250μg/min。非甾體類抗炎劑吲哚美辛能抑制多數(shù)利尿劑的利鈉作用，特不是襻利尿劑，并促進利尿劑的致氮質(zhì)血癥傾向，應(yīng)幸免使用。（三）不良反應(yīng)1．電解質(zhì)丟失：利尿劑可引起低鉀、低鎂血癥，而誘發(fā)心律紊亂，當RAAS高度激活時尤易發(fā)生。并用ACEI，或給予保鉀利尿劑特不是醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯常能預(yù)防鉀鹽、鎂鹽的丟失。RALES試驗表明，小劑量螺內(nèi)酯（25mg/d）與ACEI以及襻利尿劑合用是安全的。出現(xiàn)低鈉血癥時應(yīng)注意區(qū)不缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥，二者治療原則不同。前者發(fā)生于大量利尿后，屬容量減少性低鈉血癥，患者可有體位性低血壓，尿少而比重高，治療應(yīng)予補充鈉鹽。后者又稱難治性水腫，見于心衰進行性惡化者，現(xiàn)在鈉、水有潴留，而水潴留多于鈉潴留，故稱高容量性低鈉血癥，患者尿少而比重低，治療應(yīng)嚴格限制入水量，并按利尿劑抵抗處理。2．神經(jīng)內(nèi)分泌的激活：利尿劑的使用可激活內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，特不是RAAS。長期激活會促進疾病的進展，除非患者同時同意神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的治療。因而，利尿劑應(yīng)與ACEI以及β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。3．低血壓和氮質(zhì)血癥：過量應(yīng)用利尿劑可降低血壓，損傷腎功能，但低血壓和氮質(zhì)血癥也可能是心衰惡化的表現(xiàn)。在后一種情況下如減少利尿劑用量反而可使病情加劇。心衰患者如無液體潴留，低血壓和氮質(zhì)血癥可能與容量減少有關(guān)，應(yīng)減少利尿劑用量；假如患者有持續(xù)液體潴留，則低血壓和氮質(zhì)血癥有可能是心衰惡化和外周有效灌注量降低的反映，應(yīng)接著維持所用的利尿劑，并短期使用能增加終末器官灌注的藥物，如多巴胺。心衰時利尿劑應(yīng)用要點利尿劑是惟一能充分操縱心衰患者液體潴留的藥物，是標準治療中必不可少的組成部分。所有心衰患者有液體潴留的證據(jù)或原先有過液體潴留者，均應(yīng)給予利尿劑（Ⅰ類，A級）。時期B患者因從無液體潴留，不需應(yīng)用利尿劑。利尿劑必需最早應(yīng)用。因利尿劑緩解癥狀最迅速,數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)即可發(fā)揮作用,而ACEI、受體阻滯劑需數(shù)周或數(shù)月。利尿劑應(yīng)與ACEI和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用（Ⅰ類，C級）。襻利尿劑應(yīng)作為首選。噻嗪類僅適用于輕度液體潴留、伴高血壓和腎功能正常的心衰患者（Ⅰ類，B級）。利尿劑通常從小劑量開始（氫氯噻嗪25mg/d，呋塞米20mg/d，或托拉塞米10mg/d）逐漸加量。氫氯噻嗪100mg/d已達最大效應(yīng)，呋塞米劑量不受限制（Ⅰ類，B級）。一旦病情操縱（肺部啰音消逝，水腫消退，體重穩(wěn)定）即以最小有效量長期維持。在長期維持期間，仍應(yīng)依照液體潴留情況隨時調(diào)整劑量（Ⅰ類，B級）。每日體重的變化是最可靠的檢測利尿劑效果和調(diào)整利尿劑劑量的指標（Ⅰ類，C級）。長期服用利尿劑應(yīng)嚴密觀看不良反應(yīng)的出現(xiàn)如電解質(zhì)紊亂、癥狀性低血壓，以及腎功能不全，特不在服用劑量大和聯(lián)合用藥時（Ⅰ類，B級）。在應(yīng)用利尿劑過程中，如出現(xiàn)低血壓和氮質(zhì)血癥而患者已無液體潴留，則可能是利尿劑過量、血容量減少所致，應(yīng)減少利尿劑劑量。如患者有持續(xù)液體潴留，則低血壓和液體潴留專門可能是心衰惡化，終末器官灌注不足的表現(xiàn)，應(yīng)接著利尿，并短期使用能增加腎灌注的藥物如多巴胺（Ⅰ類，C級）。出現(xiàn)利尿劑抵抗時（常伴有心衰癥狀惡化）處理對策為呋塞米靜脈注射40mg，繼以持續(xù)靜脈滴注（10～40mg/h），2種或2種以上利尿劑聯(lián)合使用，或短期應(yīng)用小劑量的增加腎血流的藥物如多巴胺100～250μg/min（Ⅰ類，A級）。二．血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(I類，A級)ACEI是RAAS抑制劑中研究得最多、最深入的藥物，對心衰、CHD、動脈粥樣硬化、糖尿病等具有多種有益的機制。ACEI有益于CHF要緊通過2個機制:①抑制RAAS。ACEI能競爭性地阻斷血管緊張素（Ang）Ⅰ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，從而降低循環(huán)和組織的AngⅡ水平，還能阻斷Ang1-7的降解，使其水平增加，進一步起到擴張血管及抗增生作用。組織RAAS在心肌重構(gòu)中起關(guān)鍵作用，當心衰處于相對穩(wěn)定狀態(tài)時，心臟組織RAAS仍處于持續(xù)激活狀態(tài)；心肌ACE活性增加,血管緊張素原mRNA水平上升，AngⅡ受體密度增加。②作用于激肽酶Ⅱ,抑制緩激肽的降解,提高緩激肽水平，通過緩激肽-前列腺素-NO通路而發(fā)揮有益作用。ACEI促進緩激肽的作用與抑制AngⅡ產(chǎn)生的作用同樣重要。ACEI對心肌重構(gòu)和生存率的有益阻礙，在應(yīng)用AngⅡ受體阻滯劑的動物實驗中未能見到，且在合并使用激肽抑制劑時，ACEI的有利作用即被取消。在臨床上長期應(yīng)用ACEI時，盡管循環(huán)中AngⅡ水平不能持續(xù)降低，但ACEI仍能發(fā)揮長期效益。這些資料清晰表明ACEI的有益作用至少部分是由緩激肽通路所致[11]。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ACEI是證實能降低心衰患者死亡率的第一類藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積存最多的藥物，一直被公認是治療心衰的基石和首選藥物。Garg等對32項臨床試驗作了薈萃分析，其中AECI組3870例，安慰劑組3235例。結(jié)果表明，ACEI使總死亡率降低23%(P＜0.01)，死亡或因心衰惡化住院率降低35%(P＜0.01)[12]。左室功能不全的無癥狀患者應(yīng)用ACEI后較少進展為癥狀性心衰和因心衰惡化而入院(SOLVD預(yù)防研究，SAVE和TRACE試驗)。關(guān)于癥狀性心衰患者，5項大型隨機對比臨床試驗(共12763例)的薈萃分析表明，ACEI顯著降低死亡率,因心衰住院和再梗死率，且此種有益作用獨立于年齡、性不、左室功能狀況，以及基線狀態(tài)使用利尿劑、阿司匹林或β受體阻滯劑。最嚴峻的心衰患者受益也最大[13]。SOLVD試驗的隨訪結(jié)果顯示，心衰患者在ACEI治療期間（3～4年）所得到的降低死亡率的效益，在長達12年的隨訪期間接著存在，其中無癥狀左室功能異?；颊叩乃劳雎蔬€有進一步降低。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1)所有慢性收縮性心衰患者，包括B、C、D各個時期人群和NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ心功能各級患者(LVEF＜40%)，都必須使用ACEI，而且需要終身使用，除非有禁忌證或不能耐受(Ⅰ類，A級)。（2)時期A人群可考慮用ACEI來預(yù)防心衰[3]。在這類患者中HOPE、EUROPA和PEACE試驗都顯示ACEI能降低心衰的發(fā)生率，然而該3項試驗均未將心衰作為事先設(shè)定的一級或二級終點。因此，關(guān)于心衰高發(fā)危險人群，應(yīng)用ACEI的推舉為Ⅱa類，A級。（3)醫(yī)師和患者都應(yīng)了解和堅信以下事實：①應(yīng)用ACEI的要緊目的是減少死亡和住院，癥狀改善往往出現(xiàn)于治療后數(shù)周至數(shù)月，即使癥狀改善不顯著，ACEI仍可減少疾病進展的危險性。②ACEI治療早期可能出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，但一般可不能阻礙長期應(yīng)用。2.禁忌證和須慎用ACEI的情況（1)對ACEI曾有致命性不良反應(yīng)的患者，如曾有血管性水腫導(dǎo)致的喉頭水腫、無尿性腎功能衰竭或妊娠婦女,絕對禁用。（2)以下情況須慎用：①雙側(cè)腎動脈狹窄；②血肌酐顯著升高[＞265.2μmol/L(3mg/dl)]；高鉀血癥（＞5.5mmol/L）；有癥狀性低血壓（收縮壓＜90mmHg)。這些患者應(yīng)先同意其他抗心衰藥物治療，待上述指標改善后再決定是否應(yīng)用ACEI。左室流出道梗阻的患者，如主動脈瓣狹窄，梗阻性肥厚型心肌病。3．制劑和劑量（1）制劑目前已有的證據(jù)表明，ACEI治療慢性收縮性心衰是一類藥物的效應(yīng)。在差不多完成的臨床試驗中幾種不同的ACEI並未顯示對心衰的存活率和癥狀的改善有所不同，也沒有臨床試驗表明某些組織型ACEI優(yōu)于其他ACEI。然而，仍應(yīng)盡量選用臨床試驗中證實有效的制劑（表1）。表1治療慢性心衰的ACEI及其劑量起始劑量目標劑量卡托普利6.25mg,tid50mg,tid依那普利2.5mg,bid10～20mg,bid福辛普利5～10mg/d40mg/d賴諾普利2.5～5mg/d30～35mg/d培哚普利2mg/d4～8mg/d喹那普利5mg，bid20mg，bid雷米普利2.5mg/d5mg，bid或10mg/d西拉普利0.5mg/d1～2.5mg/d苯那普利2.5mg/d5～10mg，bid（2）劑量依照臨床試驗的結(jié)果，高劑量雖可進一步降低心衰住院率，但對癥狀與死亡率的益處，則與低、中等劑量相似。因此，在臨床實踐中可依照每例患者的具體情況，采納臨床試驗中所規(guī)定的目標劑量；如不能耐受，也可應(yīng)用中等劑量，或患者能夠耐受的最大劑量。更重要的是，切勿因為不能達到ACEI的目標劑量而推遲β受體阻滯劑的使用。ACEI和β受體阻滯劑合用以后，還能夠依照臨床情況的變化，分不調(diào)整各自的劑量。另一方面，臨床上較常見的錯誤是劑量偏小，即給予起始劑量后，就不再遞增。4．應(yīng)用方法（1)起始劑量和遞增方法：ACEI應(yīng)用的差不多原則是從專門小劑量開始,逐漸遞增,直至達到目標劑量,一般每隔1～2周劑量倍增一次。劑量調(diào)整的快慢取決于每個患者的臨床狀況。有低血壓史、糖尿病、氮質(zhì)血癥，以及服用保鉀利尿劑者，遞增速度宜慢。ACEI的耐受性約90%。（2)維持應(yīng)用:一旦調(diào)整到合適劑量應(yīng)終身維持使用，以減少死亡或住院的危險性。突然撤除ACEI有可能導(dǎo)致臨床狀況惡化，應(yīng)予幸免。（3)目前或以往有液體潴留的患者，ACEI必須與利尿劑合用，且起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量；從無液體潴留者亦可單獨應(yīng)用。（4）ACEI一般與β受體阻滯劑合用，因二者有協(xié)同作用。5．與阿司匹林合用問題：依照6項長期隨機試驗共22060例患者，ACEI與阿司匹林合用者復(fù)合終點的危險下降20%，而未合用者降低29%，二者無統(tǒng)計學(xué)差異。大多數(shù)專家認為，CHD所致心衰患者中聯(lián)合使用ACEI和阿司匹林總的獲益遠遠超過單獨使用其中一種藥物。（三）不良反應(yīng)ACEI有兩方面的不良反應(yīng)：①與AngⅡ抑制有關(guān)的不良反應(yīng)包括:低血壓、腎功能惡化、鉀潴留；②與緩激肽積聚有關(guān)的不良反應(yīng),如咳嗽和血管性水腫。1．低血壓:專門常見，在治療開始幾天或增加劑量時易發(fā)生。防止方法：①調(diào)整或停用其他有降壓作用的藥物，如硝酸酯類、CCB和其他擴血管藥物。②如無液體潴留，考慮利尿劑減量或臨時停用。嚴峻低鈉血癥患者（血鈉＜130mmol/L)，可酌情增加食鹽攝入。③減小ACEI劑量。首劑給藥假如出現(xiàn)癥狀性低血壓,重復(fù)給予同樣劑量時不一定也會出現(xiàn)癥狀。2．腎功能惡化:腎臟灌注減少時腎小球濾過率明顯依靠于AngⅡ介導(dǎo)的出球小動脈收縮，特不是重度心衰NYHAⅣ級、低鈉血癥者，易于發(fā)生腎功能惡化。心衰患者腎功能受損發(fā)生率高(29%～63%)，且死亡率相應(yīng)增加1.5～2.3倍，因而起始治療后1～2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測腎功能和血鉀，以后需定期復(fù)查。處理：①ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高，假如肌酐增高＜30%，為預(yù)期反應(yīng)，不需專門處理，但應(yīng)加強監(jiān)測；假如肌酐增高＞30%～50%，為異常反應(yīng)，ACEI應(yīng)減量或停用，待肌酐正常后再用。大多數(shù)患者停藥后肌酐水平趨于穩(wěn)定或降低到治療前水平。②停用某些腎毒性藥物如非甾體類抗炎藥。鉀鹽和保鉀利尿劑也應(yīng)停用。③腎功能異?；颊咭赃x擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好。（（（（3．高血鉀：ACEI阻止RAAS而減少鉀的丟失，可能發(fā)生高鉀血癥；腎功能惡化、補鉀、使用保鉀利尿劑，尤其并發(fā)糖尿病時尤易發(fā)生高鉀血癥，嚴峻者可引起心臟傳導(dǎo)阻滯。處理：①應(yīng)用ACEI不應(yīng)同時加用鉀鹽，或保鉀利尿劑。②并用醛固酮受體拮抗劑時ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng)用袢利尿劑。③用藥后1周應(yīng)復(fù)查血鉀，并定期監(jiān)測，如血鉀＞5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI。4．咳嗽：ACEI引起的咳嗽特點為干咳，見于治療開始的幾個月內(nèi)，要注意排除其他緣故尤其是肺部淤血所致的咳嗽。停藥后咳嗽消逝，再用干咳重現(xiàn)，高度提示ACEI是引起咳嗽的緣故?？人圆粐谰軌蚰褪苷?，應(yīng)鼓舞接著用ACEI，如持續(xù)咳嗽，阻礙正常生活，可考慮停用，并改用ARB。5．血管性水腫：血管性水腫較為罕見(＜1%)，但可出現(xiàn)聲帶甚至喉頭水腫等嚴峻狀況，危險性較大，應(yīng)予注意。多見于首次用藥或治療最初24h內(nèi)。疑為嚴峻血管性水腫的患者應(yīng)終身幸免應(yīng)用所有的ACEI。ACEI在心衰的應(yīng)用要點全部CHF患者必須應(yīng)用ACEI，包括時期B無癥性心衰和LVEF＜40%～45%者，除非有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應(yīng)用。ACEI禁忌證：對ACEI曾有致命性不良反應(yīng)，如曾有嚴峻血管性水腫、無尿性腎功能衰竭的患者或妊娠婦女須絕對禁用。以下情況須慎用：①雙側(cè)腎動脈狹窄；②血肌酐水平顯著升高[＞265.2μmol/L(3mg/dl)]。③高血鉀癥(＞5.5mmol/L)。④低血壓(收縮壓＜90mmHg)，需經(jīng)其他處理，待血流淌力學(xué)穩(wěn)定后再決定是否應(yīng)用ACEI。⑤左室流出道梗阻，如主動脈瓣狹窄，梗阻性肥厚型心肌病等。ACEI一般與利尿劑合用，如無液體潴留亦可單獨應(yīng)用，一般不需補充鉀鹽。ACEI與β受體阻滯劑合用有協(xié)同作用。ACEI與阿司匹林合用并無相互不良作用，對CHD患者利大于弊。ACEI的應(yīng)用方法：采納臨床試驗中所規(guī)定的目標劑量，如不能耐受，可應(yīng)用中等劑量，或患者能夠耐受的最大劑量。從微小劑量開始，如能耐受則每隔1～2周劑量加倍。滴定劑量及過程需個體化，一旦達到最大耐受量即可長期維持應(yīng)用。起始治療后1～2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測血壓、血鉀和腎功能，以后定期復(fù)查。假如肌酐增高＜30%，為預(yù)期反應(yīng)，不需專門處理，但應(yīng)加強監(jiān)測。假如肌酐增高＞30%～50%，為異常反應(yīng)，ACEI應(yīng)減量或停用。應(yīng)用ACEI不應(yīng)同時加用鉀鹽，或保鉀利尿劑。并用醛固酮受體拮抗劑時，ACEI應(yīng)減量，并立即應(yīng)用袢利尿劑。如血鉀＞5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI。三．β受體阻滯劑(Ⅰ類，A級)CHF時腎上腺素能受體通路的持續(xù)、過度激活對心臟有害。人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度已足以產(chǎn)生心肌細胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)，而β1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致病性明顯大于β2、α1受體[14]。這確實是應(yīng)用β受體阻滯劑治療CHF的全然基礎(chǔ)。β受體阻滯劑是一種專門強的負性肌力藥，以往一直被禁用于心衰的治療。臨床試驗亦表明，該藥治療初期對心功能有明顯抑制作用，LVEF降低；但長期治療（＞3個月時）則一致改善心功能，LVEF增加；治療4～12個月，能降低心室肌重和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn)。這種急性藥理作用和長期治療截然不同的效應(yīng)被認為是β受體阻滯劑具有改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)”[15]。β受體阻滯劑之因此能從心衰的禁忌藥轉(zhuǎn)而成為心衰常規(guī)治療的一部分，確實是因為走出了“短期”“藥理學(xué)”治療的誤區(qū)，發(fā)揮了長期治療的“生物學(xué)”效應(yīng)，這是一種藥物可產(chǎn)生生物學(xué)治療效果的典型范例。（一）循證醫(yī)學(xué)證據(jù)迄今已有20個以上安慰劑對比隨機試驗，逾2萬例CHF患者應(yīng)用β受體阻滯劑。入選者均有收縮功能障礙（LVEF＜35%～45%），NYHA分級要緊為Ⅱ、Ⅲ級，也包括病情穩(wěn)定的Ⅳ級和MI后心衰患者。結(jié)果一致顯示，長期治療能改善臨床情況和左室功能，降低死亡率和住院率。此外，β受體阻滯劑治療心衰的獨特之處確實是能顯著降低猝死率41%～44%。依照MERIT-HF亞組分析，在NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級患者中猝死分不占心衰死因的64%、59%和33%。亞組分析表明，在不同年齡、性不、心功能分級、LVEF，以及不論是缺血性或非缺血性病因，糖尿病或非糖尿病患者，都觀看到β受體阻滯劑一致的臨床益處。黑人患者可能屬例外，因為在BEST試驗中這一種族組未能從β受體阻滯劑治療中獲益。這些試驗差不多上在應(yīng)用ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。依照薈萃分析，39個應(yīng)用ACEI的臨床試驗（8308例心衰、1361例死亡），死亡危險性下降24%(95%CI13%～33%)，而β受體阻滯劑并用ACEI則可使死亡危險性下降36%（95%CI25%～45%），提示同時抑制2種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加的有益效應(yīng)。（二）臨床應(yīng)用1．適應(yīng)證（1）所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩(wěn)定患者，以及時期B、無癥狀性心力衰竭或NYHAⅠ級的患者(LVEF＜40%)，均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，而且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。NYHAⅣ級心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未靜脈用藥，已無液體潴留并體重恒定）后，在嚴密監(jiān)護下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用。（2）應(yīng)盡早開始應(yīng)用β受體阻滯劑，不要等到其他療法無效時才用，因患者可能在延遲用藥期間死亡，而β受體阻滯劑如能早期應(yīng)用，有可能防止死亡。（3）應(yīng)告知患者：①癥狀改善常在治療2～3個月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進展；②不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，但一般不阻礙長期用藥。（4）一般應(yīng)在利尿劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑。2．禁忌證（1)支氣管痙攣性疾病、心動過緩（心率＜60次/分）、Ⅱ度及以上房室阻滯（除非已按裝起搏器），均不能應(yīng)用。（2)心衰患者有明顯液體潴留，需大量利尿者，臨時不能應(yīng)用，應(yīng)先利尿，達到干體重后再開始應(yīng)用。3．制劑的選擇3個經(jīng)典的、針對慢性收縮性心衰的大型臨床試驗（CIBIS-Ⅱ、MERIT-HF和COPERNICUS）分不應(yīng)用選擇性β1受體阻滯劑比索洛爾、琥珀酸美托洛爾和非選擇性β1/β2、+α1受體阻滯劑卡維地洛，結(jié)果死亡率相對危險降低分不為34%、34%和35%。3個試驗均因死亡率的顯著下降而提早結(jié)束，提示選擇性和非選擇性β受體阻滯劑并無差不。當卡維地洛與琥珀酸美托洛爾二者均用至目標劑量時,并無臨床試驗表明，對生存率的優(yōu)越性前者大于后者。因此，國際指南建議，選用臨床試驗證實有效的制劑:琥珀酸美托洛爾、比索洛爾或卡維地洛。酒石酸美托洛爾平片與琥珀酸美托洛爾緩釋片屬同一種活性藥物。應(yīng)用美托洛爾平片治療心衰的雙盲隨機對比MDC試驗[16]，入選383例LVEF＜40%的患者。要緊終點死亡或臨床惡化需心臟移植者，治療組相對危險降低34%，但因樣本量太小，未能達統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.058)；臨床惡化需心臟移植者，治療組較對比組顯著減少。美托洛爾平片治療組再住院率也顯著降低。自2002年中國慢性收縮性心衰治療建議公布后，國內(nèi)一直應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片治療心衰。依照我國的研究和經(jīng)驗，以及國內(nèi)核心期刊800多例的報道，心衰患者能從治療中獲益，且耐受性良好。因此，結(jié)合我國的國情，仍建議酒石酸美托洛爾平片能夠用來治療心衰。4．劑量（1)目標劑量的確定：β受體阻滯劑治療心衰的劑量并非按患者的治療反應(yīng)來確定，而是要達到事先設(shè)定的目標劑量。國際指南認為，應(yīng)盡量達到臨床試驗推舉的目標劑量。但中國人和西方人不同，且個體差異專門大，因此β受體阻滯劑的治療宜個體化。依照MERIT-HF亞組分析，低劑量組（平均劑量76mg）和高劑量組（平均劑量192mg），同樣能顯著降低總死亡率、猝死率和住院率，而基礎(chǔ)心率以高劑量組較快，但關(guān)鍵是二組達到了同樣的目標心率67次/分。這就提示每個心衰患者交感神經(jīng)激活的程度不等，對β受體阻滯劑的耐受性亦不相同。心率是國際公認的β受體有效阻滯的指標，因而，劑量滴定應(yīng)以心率為準：清晨靜息心率55～60次/分，不低于55次/分，即為達到目標劑量或最大耐受量之征。一般勿超過臨床試驗所用的最大劑量。（2)起始和維持：起始治療前和治療期間患者須體重恒定(干體重)，已無明顯液體潴留，利尿劑已維持在最合適劑量。如患者有體液不足，易于產(chǎn)生低血壓；如有液體潴留，則增加心衰惡化的危險。必需從極低劑量開始，如琥珀酸美托洛爾12.5～25mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片6．25mg每日3次，比索洛爾1.25mg每日1次，或卡維地洛爾3.125mg每日2次。如患者能耐受前一劑量，每隔2～4周將劑量加倍；如前一較低劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)，可延遲加量直至不良反應(yīng)消逝。起始治療時β受體阻滯劑可引起液體潴留，需每日測體重，一旦出現(xiàn)體重增加即應(yīng)加大利尿劑用量，直至恢復(fù)治療前體重，再接著加量。如此慎重的用藥，則β受體阻滯劑的應(yīng)用早期即便出現(xiàn)某些不良反應(yīng)一般均不需停藥，且可耐受長期使用，并達到目標劑量。臨床試驗中β受體阻滯劑的耐受性約為85%。臨床試驗的最大劑量為琥珀酸美托洛爾200mg每日1次，酒石酸美托洛爾平片50mg每日3次，比索洛爾10mg每日1次，卡維地洛爾25mg每日2次。（3)與ACEI合用問題：患者在應(yīng)用β受體阻滯劑前，ACEI并不需要用至高劑量，因為在β受體阻滯劑的臨床試驗中大多數(shù)患者并未用高劑量ACEI。應(yīng)用低或中等劑量ACEI加β受體阻滯劑的患者較之增加ACEI劑量者，對改善癥狀和降低死亡的危險性更為有益。關(guān)于ACEI與β受體阻滯劑的應(yīng)用順序：CIBISⅢ試驗比較了先應(yīng)用比索洛爾或依那普利的效益，結(jié)果顯示，兩組的療效或安全性均相似[17]。事實上，ACEI與β受體阻滯劑孰先孰后并不重要，關(guān)鍵是二藥合用，才能發(fā)揮最大的益處。因而，在應(yīng)用低或中等劑量ACEI的基礎(chǔ)上，及早加用β受體阻滯劑，既易于使臨床狀況穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮β受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。二藥合用以后，還能夠依照臨床情況的變化，分不調(diào)整各自的劑量。5．不良反應(yīng)的監(jiān)測（1）低血壓：應(yīng)用含有