關(guān)節(jié)痛和非甾體抗炎藥

非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥與關(guān)節(jié)病風(fēng)濕免疫病與疼痛風(fēng)濕病與疼痛密切相關(guān)風(fēng)濕病的疼痛涉及到身體的各個(gè)器官和系統(tǒng)從皮膚、關(guān)節(jié)、肌肉、軟組織到內(nèi)臟臨床表現(xiàn)多種多樣與疼痛關(guān)系密切的常見關(guān)節(jié)病骨關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎肢體殘疾的主要原因之一：關(guān)節(jié)病第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查（2006）1.關(guān)節(jié)?。?.腦血管疾??；3.其他外傷；4.其他；5.工傷；6.脊髓灰質(zhì)炎；7.交通事故；8.發(fā)育畸形；9.原因不明；10.腦性癱瘓；11.化膿性感染；12.脊髓疾病；13.其他先天性或發(fā)育畸形；14.結(jié)核性感染；15.脊髓損傷；16.腦外傷；17.腫瘤；18.周圍血管??；19.侏儒癥；20.地方病；21.中毒如何減少各類關(guān)節(jié)病的致殘率？合理用藥治療抗風(fēng)濕類常見藥物分類非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥：阿司匹林、雙氯芬酸鈉（代表藥物：扶他林）、阿西美辛、塞來昔布、洛索洛芬鈉片、依托考昔等；甾體類抗炎藥物：醋酸潑尼松（強(qiáng)的松）、甲潑尼龍、琥珀酸氫化可的松等；免疫調(diào)節(jié)劑：硫酸羥氯喹、青霉胺、柳氮磺胺吡啶片免疫抑制劑：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯（驍悉）、來氟米特、沙利度胺生物制劑：依那西普、益賽普、類克、阿達(dá)木單抗中藥：雷公藤、正清風(fēng)痛寧、白芍總苷非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥（

Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs，

NSAIDs）各類關(guān)節(jié)炎最常用的藥物，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、幼年慢性關(guān)節(jié)炎等；該類藥物優(yōu)點(diǎn)：種類多，醫(yī)生和患者選擇余地大；使用方便；起效快；價(jià)格便宜；容易獲得。缺點(diǎn)：一般要長期應(yīng)用；胃腸道、腎臟和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加一項(xiàng)來自美國2002年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在52-77歲的女性患者中，有10.8%的患者每周6-7天都在接受NSAIDs進(jìn)行鎮(zhèn)痛、抗炎治療，還有26.7%的患者每周至少有1天接受這種治療2NSAIDs兼?zhèn)滏?zhèn)痛、抗炎作用，臨床應(yīng)用廣泛對(duì)乙酰氨基酚NSAIDs(除對(duì)乙酰氨基酚)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛+抗炎鎮(zhèn)痛阿片類藥物臨床常用鎮(zhèn)痛藥孫燕等，《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》,2004:28-29RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-1073NSAIDs的臨床藥理作用--解熱作用細(xì)菌毒素病毒等粒細(xì)胞吞噬、處理產(chǎn)生、釋放內(nèi)熱原中樞神經(jīng)系統(tǒng)PG合成與釋放體溫調(diào)定點(diǎn)>370C發(fā)熱NSAIDsNSAIDs通過抑制PGE2的合成而減弱發(fā)熱反應(yīng)，而促使體溫恢復(fù)正常。PG:前列腺素NSAIDs的臨床藥理作用--鎮(zhèn)痛作用局部釋放致痛物質(zhì)緩激肽、組胺、P物質(zhì)、PGE2等（+）痛覺感受器痛覺增敏疼痛NSAIDs組織損傷局部炎癥NSAIDs主要為外周鎮(zhèn)痛，抑制COX而抑制PG的合成。也有中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制，PG可易化突出沖動(dòng)的傳導(dǎo)，可減弱痛覺敏感性。NSAIDs的抗炎作用--抑制前列腺素合成感染或理化因素細(xì)胞膜花生四烯酸趨化性脂磷脂酶活化皮質(zhì)激素O2紫外線,H2O2等)(O2202,環(huán)氧化酶

NSAIDS內(nèi)過氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列環(huán)素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白細(xì)胞白三烯羥基二十碳烯酸自由基

NSAIDs的作用機(jī)制抑制COX-2：抗炎、抗風(fēng)濕作用抑制COX-1：胃腸道、血小板等副反應(yīng)花生四烯酸COX-1(體質(zhì)性酶)COX-2(誘導(dǎo)型酶)胃腸腎血小板疾病:關(guān)節(jié)炎疼痛結(jié)腸癌癌癥預(yù)防

x選擇性NSAIDsxxNSAIDsNSAIDs分類：按結(jié)構(gòu)分類酸性

羧酸水楊酸(阿司匹林)丙酸(布洛芬、萘普生)乙酸(雙氯芬酸、雙氯滅痛)吡喃羧酸(依托度酸)鄰氨基苯甲酸(依托芬那酯)烯醇酸美洛昔康磺酰苯胺尼美舒利非酸性萘基烷酮昔康類萘丁美酮吡羅昔康（炎痛喜康）昔布類塞來昔布羅非昔布--美國FDA、歐盟EMEA、英國MHRANSAID選擇性COX-2抑制劑非選擇性NSAID:依托度酸、萘普酮、美洛昔康、雙氯芬酸、吲哚美辛、萘普生、尼美舒利和布洛芬等依托考昔(Etoricoxib)塞來西布(celecoxib)羅非西布(Rofecoxib)伐地考昔(Valdecoxib)羅美昔布(Lumiracoxib)2005年后NSAIDs分類西樂葆NSAIDs新的分類特異性COX-1抑制劑：如阿司匹林、撲熱息痛等非特異性C0X-1抑制劑：如布洛芬、保泰松、雙氯芬酸鈉、消炎痛等傾向性COX-2抑制劑：如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、醋氯芬酸等特異性COX-2抑制劑：塞來昔布、羅非昔布、帕拉昔布、依地昔布、依托考昔

常見NSAIDs分類英文半衰期(h)每日總劑量(mg)每次劑量(mg)次/d丙酸衍生物布洛芬ibuprofen21200-3200400-6003-4萘普生naproxen14500-1000250-5002洛索洛芬loxoprofen1.2180603苯酰酸衍生物雙氯酚酸diclofenac275-15025-503-4吲哚酰酸類吲哚美辛indometacin3-1175253舒林酸sulidac184002002阿西美辛acemetacin390-18030-603吡喃羧酸類依托度酸etocolac8.3400-1000400-10001非酸類萘丁美酮nabumetone241000-200010001-2息康類炎痛喜康piroxicam30-8620201烯醇酸類美洛昔康meloxicam20157.5-151磺酰苯胺類尼美舒利nimexulide2-5400100-2002昔布類塞來昔布celecoxib11200-400100-2001-2依托考昔etoricoxib2260-12060-1201NSAID的應(yīng)用十分普遍

每天全世界有超過3千萬人使用NSAID

每年的處方量超過5億

40%NSAID使用者年齡超過40歲

NSAID用量正在增加非處方藥的增加人口老齡化對(duì)于其它疾病作用的認(rèn)識(shí)NSAIDs與關(guān)節(jié)炎60%-80%的關(guān)節(jié)炎患者需要規(guī)律使用NSAIDs

NSAIDs可減輕關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織炎性腫脹、疼痛與僵硬，改善活動(dòng)度不同的NSAIDs由于其作用機(jī)制、半衰期、價(jià)格等不同，選擇用藥需要個(gè)體化NSAIDs與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）RA的治療策略：金字塔治療方案EULAR指南推薦RA的藥物治療流程階段Ⅱ階段Ⅰ無效或出現(xiàn)毒性反應(yīng)不存在預(yù)后不利因素存在預(yù)后不利因素3-6個(gè)月達(dá)到治療目標(biāo)否階段Ⅰ臨床診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)甲氨蝶呤禁忌無甲氨蝶呤禁忌初始治療藥物：甲氨蝶呤3-6個(gè)月達(dá)到治療目標(biāo)是繼續(xù)否階段Ⅰ失?。哼M(jìn)入階段Ⅱ±±聯(lián)合使用(低/高劑量)糖皮質(zhì)激素短期治療初始治療藥物：來氟米特，金制劑或柳氮磺胺吡啶加用生物制劑(特別是TNF-抑制劑)如：高水平RF/ACP；很高的疾病活動(dòng)度；早期關(guān)節(jié)損傷第二種DMARD：來氟米特，柳氮磺胺吡啶；甲氨蝶呤或金制劑作為單一療法或聯(lián)合療法(加用或不加用糖皮質(zhì)激素)階段1和階段2EULAR：歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟；RF/ACPA：類風(fēng)濕因子/抗瓜氨酸肽抗體；DMARD：緩解病情抗風(fēng)濕藥；TNF：腫瘤壞死因子SmolenS,etal.AnnRheumDis

2010EULAR指南推薦RA的藥物治療流程加用生物制劑(特別是TNF-抑制劑)階段Ⅲ階段Ⅱ無效或出現(xiàn)毒性反應(yīng)生物制劑±DMARD3-6個(gè)月達(dá)到治療目標(biāo)是繼續(xù)否是繼續(xù)3-6個(gè)月達(dá)到治療目標(biāo)否階段Ⅱ失?。哼M(jìn)入階段Ⅲ改變生物制劑：換成第二種TNF-抑制劑(+DMARD)或用以下藥物替代TNF-抑制劑：阿巴西普(+DMARD)或利妥昔單抗(+DMARD)或Tocilizumab(±DMARD)TNF抑制劑(恩利?等)是RA治療的新選擇3-6個(gè)月達(dá)到治療目標(biāo)否第二種DMARD：來氟米特，柳氮磺胺吡啶；甲氨蝶呤或金制劑作為單一療法或聯(lián)合療法(加用或不加用糖皮質(zhì)激素)階段3JosefSSmolen,etal.AnnRheumDispublishedonlineMay5,2010NSAIDs與強(qiáng)直性脊柱炎對(duì)NSAIDs反應(yīng)好癥狀影像學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查

病史炎性背痛ESR/CRP脊柱關(guān)節(jié)病:用于診斷的特征性參數(shù)I遺傳學(xué)易患/伴發(fā)疾病感染*銀屑病克羅恩病*滑膜標(biāo)本衣原體染色陽性1II1.SchumacherHRetal.ArthritisRheum1988;31:937-946HLA-B27陽性家族史脊柱關(guān)節(jié)病:用于診斷的特征性參數(shù)II推薦將NSAIDs作為有疼痛和僵硬的AS患者的一線治療藥物胃腸道風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，可使用非選擇性NSAIDs+胃腸道保護(hù)劑或選擇性COX-2抑制劑ZochlingJetal.AnnRheumDis2006;65:442-52(withpermission)ASAS/EULAR關(guān)于強(qiáng)直性脊柱炎管理的推薦塞來昔布非甾類抗炎藥(NSAIDs)

劑量個(gè)體化

避免兩種或兩種以上NSAIDs同時(shí)服用，只有在一種NSAIDs足量使用1-2周后無效才更改為另一種NSAIDs與銀屑病關(guān)節(jié)炎皮疹------銀屑病皮疹------銀屑病指甲病變a.甲變形；b.油滴征；c.甲溝槽征；d.甲剝離；e.甲下角化過度；f.甲頂針樣變.甲端皮炎關(guān)節(jié)炎趾炎和跟腱炎銀屑病關(guān)節(jié)炎=銀屑?。ㄆふ?、指甲病變）+炎性骨關(guān)節(jié)病（關(guān)節(jié)炎、趾炎和肌腱端炎）銀屑病關(guān)節(jié)炎治療GRAPPA指南推薦中軸疾病NSAIDs關(guān)節(jié)腔注射皮質(zhì)激素DMARD(MTX、CsASSZ、LEF)生物制劑皮膚和指甲病變局部外用藥紫外線照射系統(tǒng)治療(MTX、CsA等）生物制劑外周關(guān)節(jié)炎NSAIDs物理治療生物制劑趾（指）炎肌腱端炎NSAIDs生物制劑NSAIDs生物制劑提示：生物制劑是治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的重要手段EULAR推薦的PsA治療的10條建議#1非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）可以用來緩解PsA關(guān)節(jié)癥狀和體征；#2活動(dòng)性PsA：有關(guān)節(jié)腫脹、炎癥導(dǎo)致的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、ESR/CRP高、有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)如眼炎等，建議盡早應(yīng)用DMARDs，包括MTX、柳氮磺吡啶、來氟米特；#3PsA患者有活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎和銀屑病皮疹：建議應(yīng)用能夠改善關(guān)節(jié)炎和皮疹的DMARD藥物MTX；NSAIDs對(duì)PsA有效嗎？125篇發(fā)表的文章涉及到NSAIDs治療PsA的療效和安全性2篇RCTs文章比較了NSAID和安慰劑對(duì)PsA的療效，結(jié)果：尼美舒利（Nimesulide)200mg/d和400mg/d在治療4周時(shí)能顯著改善80例PsA患者的疼痛、晨僵、全身情況、關(guān)節(jié)壓痛和腫脹積分為期12周RCT比較塞萊西布400mg/d、200mg/d與安慰劑治療PsA的療效，治療2周時(shí)塞萊西布兩個(gè)劑量均有效；但到12周，塞萊西布組和安慰劑組無顯著性差異目前尚沒有發(fā)表比較不同NSAIDs之間對(duì)PsA療效比較的文章痛風(fēng)嘌呤代謝紊亂,使尿酸產(chǎn)生過多及/或尿酸排泄減少所引起的一組疾病(如關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)石,痛風(fēng)性腎病等)痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是高尿酸血癥痛風(fēng)血尿酸升高沉積于關(guān)節(jié)沉積于腎臟刺激血管壁痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)性腎病尿酸結(jié)石動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)節(jié)變形尿毒癥加重冠心病高血壓痛風(fēng)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療

臥床休息,抬高患肢,局部冷敷及時(shí)應(yīng)用NSAIDs口服1種非甾類抗炎藥(如扶他林、依托考昔、洛索洛芬鈉),第1天劑量加倍,次日降至常規(guī)量,癥狀消失停用,多<2周,并配合外用藥以下禁用非甾類抗炎藥:腎功不全,近期的胃腸潰瘍/出血或嚴(yán)重心衰胃腸道副作用危險(xiǎn)的患者可用高選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑(如西樂葆和依托考昔)慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)緩解期？慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者需要用NSAIDs維持治療，根據(jù)患者個(gè)體化選擇NSAIDs痛風(fēng)緩解期需要降低尿酸過程中，為了防止尿酸的波動(dòng)而頻繁誘發(fā)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，建議應(yīng)用小劑量秋水仙堿或NSAIDs聯(lián)合降尿酸藥物治療至少是3個(gè)月，根據(jù)病情調(diào)整NSAIDs與骨關(guān)節(jié)炎（OA）OA的治療策略病人教育個(gè)體治療治療癥狀如減輕疼痛最大可能的減少功能喪失延緩結(jié)構(gòu)改變／疾病進(jìn)程功能鍛煉OA的治療措施非藥物性病人教育心理治療控制體重鍛煉：游泳、走路輔助工具：拐杖、步行器藥物治療局部治療關(guān)節(jié)內(nèi)治療系統(tǒng)治療輔助治療外科治療OA的藥物治療：控制癥狀藥物（1）控制癥狀藥物該類藥物能較快地鎮(zhèn)痛或抗炎。（一）止痛劑

1.非麻醉性止痛藥物:對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）有良好的止痛和解熱作用。用法：0.3～0.6g，一日2～3次，日劑量不應(yīng)超過4g。應(yīng)注意該品不宜長期大劑量使用，肝病患者應(yīng)慎用。

2.麻醉性止痛藥物弱阿片藥曲馬多（Tramadol）適于中重度疼痛及經(jīng)非甾類抗炎藥治療無效或有禁忌癥或有不良反應(yīng)者。

3.辣椒辣素：它能刺激外周神經(jīng)中的P物質(zhì)釋放，發(fā)揮止痛作用。

OA的藥物治療：NSAIDs（2）NSAIDs：有抗炎、止痛、解熱和抗血小板功能，是OA的癥狀性治療藥物，對(duì)有中重度炎癥的患者應(yīng)作首選藥?？寡姿帉?duì)OA的靜息痛和步行痛優(yōu)于對(duì)乙酰氨基酚。吲哚美辛、萘普生和大劑量阿司匹林因?qū)浌腔|(zhì)合成有抑制作用，長期應(yīng)用雖可減輕關(guān)節(jié)疼痛，但關(guān)節(jié)病變反會(huì)加重，故不宜選用。萘丁美酮、依托度酸、雙氯芬酸、舒林酸、阿西美辛及美洛昔康等對(duì)關(guān)節(jié)軟骨無不良影響，適于OA患者使用。環(huán)氧化酶-2抑制劑：塞來昔布（西樂葆）、依托考昔（安康信）療效與對(duì)照的傳統(tǒng)抗炎藥相當(dāng)，胃腸道副作用小，但要注意心血管和對(duì)血壓的影響。OA的藥物治療：控制癥狀藥物（3）●糖皮質(zhì)激素雖有較強(qiáng)的抗炎和止痛作用，但可使蛋白聚糖和透明質(zhì)酸下降，阻礙軟骨修復(fù)過程,故不用于OA的全身治療，當(dāng)OA患者伴發(fā)滑膜炎出現(xiàn)關(guān)節(jié)腔積液時(shí)，關(guān)節(jié)腔局部注射是最好的選擇?！衲壳瓣P(guān)節(jié)腔注射的糖皮質(zhì)激素緩釋劑有兩種

復(fù)方倍他米松注射液（得寶松）(1ml/7mg):可溶性倍他米松磷酸鈉吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間(tmax)約1小時(shí)。微溶性二丙酸倍他米松吸收緩慢，其療效能長時(shí)間維持。

地塞米松棕櫚酸酯（利美達(dá)松）(1ml/4mg)●兩種劑型注射1次療效可維持2～4周，同一關(guān)節(jié)用藥每年不超過3次，2次之間的間隔至少在1個(gè)月以上，否則可能導(dǎo)致軟骨損傷。

56NSAIDs副作用胃腸道、腎臟、心血管肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，粒細(xì)胞減少，惡性貧血。NSAIDs相關(guān)胃腸道副反應(yīng)不良事件消化性潰瘍、胃炎、食管炎及其并發(fā)癥等嚴(yán)重終點(diǎn)事件潰瘍出血穿孔梗阻RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatorDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-1073NSAIDs相關(guān)心血管事件所有NSAIDs均存在心血管風(fēng)險(xiǎn)2005年FDA要求所有的非選擇性NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑均應(yīng)在其標(biāo)簽中注明可能增加心血管風(fēng)險(xiǎn)RecommendationsforUseofSelectiveandNonselectiveNonsteroidalAntiinflammatorDrugs:AnAmericanCollegeofRheumatologyWhitePaper.2008:1058-10732022/11/560NSAIDs小結(jié)NSAIDs無可爭議的抗炎鎮(zhèn)痛療效劑量個(gè)體化：老年人選用半衰期短的藥物。中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用。選用一種藥，在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時(shí)使用，因療效不增加，而副作用增加。NSAID不能根治炎癥

患者疾病種類個(gè)體差異年齡其他疾病其他藥物過敏史依從性選擇NSAIDs的依據(jù)

藥物

療效耐受性安全性不良反應(yīng)使用途徑結(jié)構(gòu)價(jià)格NSAIDs與生育由于婦女在生育中起著直接的載體嬰