阿奇霉素簡介

藥物化學結(jié)課論文姓名：學院:班級：學號：阿奇霉素摘要：阿奇霉素(Azithromycin)是一種屬于大環(huán)內(nèi)酯的抗生素，于1980年被發(fā)現(xiàn)，1981年推出。阿奇霉素是在紅霉素結(jié)構(gòu)上修飾后得到的一種廣譜抗生素，同羅紅霉素一樣屬大環(huán)內(nèi)酯類第二代抗生素，適用于敏感菌所致的呼吸道、皮膚軟組織感染和衣原體所致的傳播性疾病。本文主要介紹了阿奇霉素的化學合成、性質(zhì)、用途等。關(guān)鍵詞：阿奇霉素；合成路線；性質(zhì)；用途Summary:Azithromycin(Azithromycin)isamacrolideantibioticbelonging,wasdiscoveredin1980,launchedin1981.Azithromycinisabroadspectrumantibioticerythromycinafterthestructurehasbeenmodifiedinthesamegenusasroxithromycinsecond-generationmacrolideantibiotics,appliestogoodscausedbytherespiratorytract,skinandsofttissueinfectionsandchlamydiaarediseasescausedbythespread.ThispaperdescribestheChemicalsynthesisazithromycin,nature,purposesandsoon.Keywords:Azithromycin;Chemicalsynthesis;nature;purposes物理性質(zhì)本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無臭，味苦;微有引濕性；易溶于甲醇、丙酮、氯仿、無水乙醇和稀鹽酸溶液，幾乎不溶于水；對酸有穩(wěn)定性；[a]=-45°~-49°(無水乙醇)；mp.155℃.分子式：C38H72N2O12分子量：748.99CAS號：83905-01-5熔點:113-115°C結(jié)構(gòu)式：化學合成：阿奇霉素最先是由克羅地亞普利瓦公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市的。為了取得更大的經(jīng)濟效益，原研發(fā)公司將全球的生產(chǎn)和市場開發(fā)權(quán)進行了轉(zhuǎn)讓，由美國輝瑞公司和意大利Sigma-Tau公司授讓進行全球開發(fā)。輝瑞公司在取得了全球開發(fā)權(quán)后，其獲批的阿奇霉素商品名為希舒美。08年，希舒美在阿奇霉素的市場占有率達到30.78%。在中國，阿奇霉素的生產(chǎn)始于1995年SFDA批準北京太洋藥業(yè)開始。2006年，中國一共有158個阿奇霉素的新批文，2007年也有32個新批文。如今阿奇霉素已經(jīng)是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中劑型最全面的品種，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射液、粉針劑以及輸液劑等，而且其原料藥及制劑已被載入05版的中國藥典。其主要合成方法如下所示：以紅霉素為原料，肟化后將\o"紅霉素肟（頁面不存在）"紅霉素肟（ErythromycinOxime）經(jīng)\o"貝克曼重排"貝克曼重排（BeckmannRearrangement）后得到\o"擴環(huán)（頁面不存在）"擴環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)\o"還原"還原、N-甲基化等反應(yīng)，將\o"氮"氮原子引入到\o"大環(huán)內(nèi)酯"大環(huán)內(nèi)酯骨架中，制得含氮的15元環(huán)\o"紅霉素"紅霉素衍生物阿奇霉素。3、主要性質(zhì)及用途:3.1最常用的抗生素類藥物

阿奇霉素因為副作用小于頭孢類抗生素，目前已經(jīng)是我國醫(yī)院臨床上用于細菌感染相關(guān)疾病治療最常用的一種抗生素類藥物，本藥屬大環(huán)內(nèi)酯類第二代半合成衍生物，在結(jié)構(gòu)上不同于紅霉素，它在紅霉素內(nèi)酯環(huán)的9a位點插入了一個甲基取代氮，從而產(chǎn)生一個15元的大環(huán)內(nèi)酯。

阿奇霉素的作用機制與紅霉素相似，通過與敏感菌核糖體的50S亞基結(jié)合，抑制依賴于RNA的蛋白合成而發(fā)揮抗菌作用，保留了典型紅霉素的抗菌譜。對衣原體的活性與紅霉素相似。與紅霉素相比，對革蘭陰性菌的抗菌活性有了明顯的改善，對流感桿菌和淋病奈瑟菌的抗菌活性比紅霉素強4倍以上，對軍團菌的抗菌活性強約2倍，對腸細菌科的抗菌活性也明顯強于紅霉素。對絕大多數(shù)革蘭陰性菌的MIC小于1μg/ml。金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌對本品和紅霉素有交叉耐藥性。對弓形體、梅毒螺旋體也有良好殺滅作用。阿奇霉素主要用于敏感微生物所致的呼吸道感染、泌尿生殖道感染、皮膚軟組織感染及性傳播性疾病。3.2藥代動力學

口服后迅速吸收，生物利用度為37%。單劑口服0.5g后，達峰時間為2.5～2.6小時，血藥峰濃度(Cmax)為0.4～0.45mg/L。本品在體內(nèi)分布廣泛，在各組織內(nèi)濃度可達同期血濃度的10～100倍，在巨噬細胞及纖維母細胞內(nèi)濃度高，前者能將阿奇霉素轉(zhuǎn)運至炎癥部位。本品單劑給藥后的血消除半衰期為35～48小時，給藥量的50%以上以原形經(jīng)膽道排出，給藥后72小時內(nèi)約4.5%以原形經(jīng)尿排出。本品的血清蛋白結(jié)合率隨血藥濃度的增加而減低，當血藥濃度為0.02μg/mL時，血清蛋白結(jié)合率為15%;當血藥濃度為2μg/mL時，血清蛋白結(jié)合率為7%。3.3適應(yīng)癥適用于\o"敏感細菌（頁面不存在）"敏感細菌所引起的感染。包括\o"支氣管炎"支氣管炎、\o"肺炎"肺炎等下\o"呼吸道"呼吸道感染；\o"皮膚"皮膚和\o"軟組織（頁面不存在）"軟組織感染；急性\o"中耳炎"中耳炎；\o"鼻竇炎"鼻竇炎、\o"咽炎（頁面不存在）"咽炎、\o"扁桃體"扁桃體炎等上呼吸道感染。阿奇霉素可用于男女\o"性傳播疾病"性傳播疾病中\(zhòng)o"沙眼"沙眼\o"衣原體"衣原體所導(dǎo)致的單純性\o"生殖器"生殖器感染。亦可用于由非多重耐藥\o"淋球菌"淋球菌所致的單純性生殖器感染及由杜克\o"嗜血桿菌"嗜血桿菌引起的\o"軟下疳（頁面不存在）"軟下疳（需排除霉素螺旋體的合并感染）。3.4藥理毒理阿奇霉素系通過阻礙細菌轉(zhuǎn)肽過程，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。體外試驗證明阿奇霉素對臨床上多種常見致病菌有效，包括革蘭氏陽性需氧菌：金黃色葡萄球菌、釀膿鏈球菌（A組β溶血性鏈球菌）、肺炎（鏈）球菌、α-溶血性鏈球菌（草綠色鏈球菌組）和其它鏈球菌、白喉（棒狀）桿菌。阿奇霉素對于耐紅霉素的革蘭氏陽性細菌，包括糞鏈球菌（腸球菌）以及耐甲氧西林的多種葡萄球菌菌株呈現(xiàn)交叉耐藥性。革蘭氏陰性需氧菌：流感（嗜血）桿菌、副流感（嗜血）桿菌、卡他（摩拉）菌、不動桿菌屬、耶爾森菌屬、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、志賀菌屬、巴斯德菌屬、霍亂弧菌、副溶血性桿菌、類志賀吡鄰單胞菌。厭氧菌：脆弱類桿菌、類桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化鏈球菌屬壞死梭桿菌、痤瘡丙酸桿菌。性傳播疾病微生物：沙眼衣原體、梅毒密螺旋體、淋球菌、杜克（嗜血）桿菌。其它微生物：包括特南包柔螺旋體（Lyme病體）（Lymediseaseagent）、肺炎支原體、人型支原體、脲素原體、卡氏肺孢子蟲、鳥分枝桿菌屬、彎曲菌屬、單核細胞增多性李斯德桿菌。下列革蘭氏陰性菌通常是耐藥的：變形桿菌屬、沙雷菌屬、摩根桿菌、綠膿（假單胞）桿菌。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，該品存在于吞噬細胞內(nèi)，且當吞噬細胞被活化后，釋放出高濃度阿奇霉素，因此該品可在感染部位達高濃度。約12%的靜脈給藥劑量在3天內(nèi)以原型藥物從尿中排出，且大部分在起首24小時內(nèi)排出。此外，該品可經(jīng)膽道以原形（膽汁內(nèi)可見高濃度的阿奇霉素）及10種代謝物排出。業(yè)已證實，代謝物不具有抗菌活性。3.5用法用量：3.5.1阿奇霉素膠囊口服，在飯前1小時或飯后2小時服用。成人用量：1.沙眼衣原體或敏感淋病奈瑟菌所致性傳播疾病，僅需單次口服本品1.0g。2.對其他感染的治療：總劑量1.5g，分三次服藥，每日一次服用本品0.5g；或總劑量相同，仍為1.5g，首日服用0.5g，然后第2～5日每日一次口服本品0.25g。小兒用量：1.治療中耳炎、肺炎，第1日，按每公斤體重10mg單次口服（一日最大量不超過0.5g），第2～5日，每日按每公斤體重5mg單次口服（一日最大量不超過0.25g）或按如下方法給藥：2.治療小兒咽炎、扁桃體炎，一日按每公斤體重12mg單次口服（一日最大量不超過0.5g），連用5日。3.5.2阿奇霉素注射液將本品加入到250ml或500ml的0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，使最終阿奇霉素濃度為1.0-2.0mg/ml靜脈滴注，滴注時間不少于60分鐘。治療社區(qū)獲得性肺炎．成人用量為每次0.5g，每天1次，至少連續(xù)用藥2天。繼之換用阿奇霉素口服制劑0.5g/天，治療7～10天為一個療程。轉(zhuǎn)為口服治療時間應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)臨床反應(yīng)確定。治療盆腔炎，成人用量為每次0.5g，每天一次，用藥1天或2天后，改用阿奇霉素口服制劑0.25g/天，以7天為一個療程，轉(zhuǎn)為口服治療時問應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)臨床反應(yīng)確定。若懷疑合并有厭氧菌感染，則應(yīng)合用抗厭氧菌藥物。兒童用量5~10mg/kg。3.6藥物相互作用

3.6.1阿奇霉素不宜與含鋁或鎂的抗酸藥同時服用，后者可降低本品的血藥峰濃度的30%，但未見對總生物利用度的影響;必須合用時，本品應(yīng)在服用上述藥物前1小時或服后2小時給予。

3.6.2與茶堿合用時能提高后者在血漿中的濃度，應(yīng)注意檢測血漿茶堿水平。

3.6.3與華法林合用時應(yīng)注意檢查凝血酶原時間。

3.6.4阿奇霉素與下列藥物同時使用時，建議密切觀察患者：地高辛——使地高辛水平升高麥角胺或二氫麥角胺——急性麥角毒性，癥狀是嚴重的末梢血管痙攣和感覺遲鈍（觸物感痛）三唑侖——通過減少三唑侖的降解，而使三唑侖的藥理作用增強細胞色素P450系統(tǒng)代謝藥——提高血清中卡馬西平、特非那定、環(huán)孢素、環(huán)已巴比妥、苯妥英的水平（5）與利福布汀合用會增加后者的毒性3.6.5阿奇霉素與利福布汀合用會增加后者的毒性4、不良反應(yīng)：社區(qū)獲得性肺炎的研究中，成年患者接受希舒美靜脈/口服制劑治療后最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，其中腹瀉（4.3%），惡心（3.9%），腹痛（2.7%），嘔吐（1.4%）。約12%的患者發(fā)生與靜脈注射相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見者為注射部位疼痛（6.5%）和局部炎癥反應(yīng)（3.1%）。在盆腔炎性疾病患者的臨床試驗中，成年女性患者接受希舒美靜脈/口服制劑治療，與治療相關(guān)的最常見不良反應(yīng)也是胃腸道反應(yīng)，其中腹瀉（8.5%）、惡心（6.6%）、陰道炎（2.8%）、腹痛（1.9%）、厭食（1.9%）、皮疹和瘙癢（1.9%）。這些研究中阿奇霉素與甲硝唑合用時，惡心（10.3%）、腹痛（3.7%）