PET評價(jià)淋巴瘤療效IHP共識

PET評價(jià)淋巴瘤療效：淋巴瘤國際協(xié)調(diào)專家組IHP共識［摘要］目的制定PET在臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)中評價(jià)淋巴瘤治療效果的臨床指南。方法國際協(xié)調(diào)專家組（IHP）組織討論了淋巴瘤的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，鑒于公開發(fā)表的PET文獻(xiàn)和淋巴瘤PET評估專家的集體意見,影像分小組對PET評價(jià)淋巴瘤療效的建議達(dá)成一致，該建議隨后被IHP各小組委員會一致接受、采用。建議治療結(jié)束后的PET檢查應(yīng)該在3周以后，化療或化學(xué)免疫治療后最好在6-8周后，放療或放化療后最好在8-12周。目測法足以評估治療完成后PET是否陽性：以縱隔內(nèi)血池本底放射性強(qiáng)度作為長徑2cm以上殘留灶的陽性參考標(biāo)準(zhǔn)；對于體積較小的殘留灶或者正常大小的淋巴結(jié)（WlXlcm）,放射性強(qiáng)度高于周圍本底者為陽性；而對于肝、脾、肺以及骨髓的評估需要特定標(biāo)準(zhǔn)。強(qiáng)烈推薦采用衰減校正后的PET圖像,在治療中利用PET進(jìn)行療效監(jiān)測，僅局限于臨床試驗(yàn)或者前瞻性研究。介紹近幾年內(nèi)，18F-FDGPET在評價(jià)HD和NHL療效方面的應(yīng)用的提高引人注目［1,2］,以往淋巴瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用的是1999年出版的IWG標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)主要基于CT評價(jià)，沒有包含PET［3］。鑒于近些年P(guān)ET在淋巴瘤療效評價(jià)方面的應(yīng)用越來越廣泛，因此修訂IWG標(biāo)準(zhǔn)勢在必行，為此，惡性淋巴瘤權(quán)限網(wǎng)（CNML）召集國際協(xié)調(diào)專家組（IHP）組成5個(gè)專家小組：療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)隨訪終點(diǎn)、影像學(xué)組和病理/生理學(xué)組。影像學(xué)組委員會負(fù)責(zé)制定FDG-PET進(jìn)行淋巴瘤療效評估的方法和閱片指南，確保該技術(shù)在臨床試驗(yàn)或臨床實(shí)踐中的可信度，為PET檢查制定合適可行的臨床路徑，這些對于近期快速發(fā)展的PET/CT尤為緊迫。PET評估淋巴瘤療效臨床實(shí)用指南盡管PET或PET/CT越來越廣泛地應(yīng)用于淋巴瘤療效評估，但是尚缺乏PET（含PET/CT）檢查以及結(jié)果評判的標(biāo)準(zhǔn)化路徑，標(biāo)準(zhǔn)化路徑能夠大大提高臨床醫(yī)生利用PET制定淋巴瘤治療方案的信心。影像學(xué)專家們希望他們制訂的一致性指南能夠大大促進(jìn)不同血液病/腫瘤學(xué)專家在PET應(yīng)用方面的可比性，從而使得PET評估淋巴瘤療效方面更加可信。orderingphysicians首診醫(yī)師們需要影像學(xué)醫(yī)師提供的最佳的影像診斷意見，而referingphysicians檢查醫(yī)師們也需要知道治療后PET檢查的最佳時(shí)間、PET的局限性和誤區(qū)以及需要指導(dǎo)完成準(zhǔn)確而有效評估的最佳影像組合。與臨床規(guī)范相似，腫瘤影像學(xué)指南可提供：治療水平的提高、醫(yī)學(xué)的發(fā)展、減少不必要的醫(yī)療變更……方法影像小組委員會由熱衷于PET淋巴瘤療效評估的核醫(yī)學(xué)、放射科、血液病/腫瘤學(xué)專家組成，一致性推薦意見的形成可以在/r/查閱。推薦PET用于淋巴瘤治療后療效評價(jià)大量研究證明了PET或PET/CT在HL和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的一線化療、補(bǔ)救化療或高劑量治療后療效評估中的價(jià)值［5-16］。根據(jù)Zijlstra等［5］的薈萃分析，F(xiàn)DG-PET探測HL一線化療后殘留灶的總體靈敏度和特異性分別為84%（95%CI：71%-92%）和90%（95%CI：84%-94%），而探測侵襲性NHL—線化療后殘留灶的靈敏度、特異性分別為72%（95%CI：61%-82%）和100%（95%CI：97%-100%）。這些可治愈的亞型的淋巴瘤治療后的腫瘤狀態(tài)的準(zhǔn)確掌握非常重要，PET的價(jià)值是能夠在殘留腫塊中區(qū)分出活性的腫瘤組織和壞死或纖維化組織，而這些組織不存在任何臨床或生化上的差異［16,17］，常規(guī)的解剖影像技術(shù)也無能為力，因?yàn)檫@些組織的形態(tài)學(xué)特征通常沒有差異。有時(shí)殘留灶也會出現(xiàn)PET假陽性，Juweid和Cheson［1,2］在文獻(xiàn)中進(jìn)行了詳細(xì)的探討。PET對DLBCL以外的侵襲性NHL以及惰性淋巴瘤和外套細(xì)胞淋巴瘤的療效評價(jià)的能力尚不清楚，對于這些基本上不能治愈的NHL，無進(jìn)展生存時(shí)間和總體生存時(shí)間通常是評估療效的臨床試驗(yàn)中最重要的隨訪終點(diǎn)［18］，然而，當(dāng)總體反應(yīng)率，尤其是完全緩解率是主要的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，PET的探測會更準(zhǔn)確［18］。淋巴瘤治療前的PET檢查對于治療后療效評價(jià)是否需要象HL、DLBCL、濾泡性淋巴瘤或套細(xì)胞淋巴瘤等這樣一些類型的淋巴瘤通常都能攝取FDG［19,10］,其治療前的PET檢查不是必須的，但卻是強(qiáng)烈推薦的，因?yàn)橹委熐癙ET可以幫助更好地判斷治療后PET結(jié)果。相反，對于另外一些FDG攝取變異較大的淋巴瘤亞型，當(dāng)采用PET來評估治療結(jié)果時(shí)，則治療前的PET檢查是必需的，這些亞型包括DLBCL外的其它侵襲性NHL（如T細(xì)胞淋巴瘤）、濾泡性淋巴瘤以外的所有惰性NHL（如結(jié)外伴淋巴組織粘膜相關(guān)性邊緣區(qū)淋巴瘤）和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（據(jù)說呈中等modest程度FDG攝?。?9,21,22］，只有CT顯示的所有直徑±1.5cm的病灶治療前PET顯像均為陽性時(shí)，方能采用PET進(jìn)行這些類型淋巴瘤的療效評估。PET進(jìn)行治療后療效評價(jià)的時(shí)間人類淋巴瘤動物模型研究顯示化療后的炎性改變可能會持續(xù)2周以上［23］，PET的臨床研究發(fā)現(xiàn)這種炎性反應(yīng)可以在放療或放化療后持續(xù)2-3個(gè)月［ii,i2］，為了減少這種可能影響PET讀片結(jié)果的現(xiàn)象出現(xiàn)，PET檢查應(yīng)該安排在化療后3周或放療完成后8-12周。4?用于治療后療效評估的PET讀片單獨(dú)目測法評估可以足夠判斷治療后PET陽性或陰性，沒有必要進(jìn)行定量或半定量（如SUV）分析?？傮w而言，大多數(shù)情況下，出現(xiàn)的與正常解剖/生理不匹配的、高于本底的局灶性或彌漫性FDG高攝取灶被認(rèn)為PET陽性所見，但要注意以下幾點(diǎn)：⑴中等以上大小（如直徑三2cm）的淋巴瘤殘留灶，無論位于哪個(gè)部位，只要呈現(xiàn)彌漫性的強(qiáng)度低于或等于縱隔血池本底的輕度FDG攝取，都應(yīng)該認(rèn)為殘留灶陰性，反之，呈現(xiàn)彌漫性或局灶性的強(qiáng)度高于縱隔本底的病灶，都應(yīng)該認(rèn)為淋巴瘤殘留。這種彌漫性的輕度攝取通常與治療后少量巨噬細(xì)胞浸潤的炎性反應(yīng)有關(guān)，而不是淋巴瘤殘留，可能會在化療結(jié)束后持續(xù)數(shù)周。然而，多數(shù)（即使不是大多數(shù)）治療后的殘留腫塊FDG攝取不高于本底結(jié)締組織，相反，持續(xù)存在的淋巴瘤通常呈現(xiàn)中到明顯高攝取，高于縱隔血池放射性強(qiáng)度。鑒于部分容積效應(yīng)影響，任何高于周圍本底放射性強(qiáng)度的淋巴瘤或直徑小于2cm的結(jié)節(jié)灶，包括CT下的正常大小淋巴結(jié)，都應(yīng)該考慮為淋巴瘤陽性病灶。顯然，利用縱隔血池放射性活性作為參考本底僅適合于衰減校正后的圖像，當(dāng)前PET讀片多采用先進(jìn)的PET/CT下的衰減校正圖像（圖1-3）。上述定義的殘留占位的PET陽性/陰性最近由Olsen等［24驗(yàn)證，他們報(bào)道采用這種方法評價(jià)了50例HL或侵襲性NHL患者治療后效果，具有較高的預(yù)測值。⑵對于治療前無淋巴瘤肺浸潤的患者，如果CT掃描發(fā)現(xiàn)肺部新出現(xiàn)1.5cm（大于等于常規(guī)PET或PET/CT空間分辨率的2倍）以上、FDG攝取高于縱隔血池放射性強(qiáng)度的結(jié)節(jié)，僅僅考慮為淋巴瘤可疑灶。但是，對于新出現(xiàn)的小于1.5cm的肺內(nèi)結(jié)節(jié)，由于部分容積效應(yīng)影響無法評估其放射性強(qiáng)度，因此不能排除淋巴瘤。以往無淋巴瘤肺內(nèi)浸潤征象的患者，如果其他部分淋巴瘤病灶均證實(shí)為CR，無論新發(fā)肺部結(jié)節(jié)的大小及FDG攝取程度，都應(yīng)該認(rèn)為淋巴瘤陰性，這是肺內(nèi)感染或炎性病灶的典型表現(xiàn)。

⑶對于肝、脾內(nèi)〉1.5cm病灶，如果其FDG攝取三肝、脾，為淋巴瘤陽性，F(xiàn)DG攝?。几?、脾，則為陰性。反之，對于直徑＜1.5cm的病灶，如果FDG攝取〉肝、脾，為淋巴瘤陽性，F(xiàn)DG攝取W肝、脾，則為陰性。脾臟彌漫性高攝取，高于正常肝臟，除非患者近期內(nèi)使用過細(xì)胞刺激因子類藥物，否則應(yīng)考慮為淋巴瘤彌漫性浸潤，使用細(xì)胞刺激因子類的藥物至少10內(nèi)，脾臟可以呈現(xiàn)彌漫性攝取增高［25］。⑷明顯的（多）局灶性骨（髓）高攝取灶應(yīng)該理解為淋巴瘤陽性，骨髓彌漫性高攝取，甚至高于肝臟,通常是因?yàn)橹委熀蟮墓撬柙錾?，不能誤診為彌漫性骨髓受累。而且，PET陰性不能排除輕、中度骨髓受累,因此，采用骨髓活檢作為評價(jià)骨髓是否受累的判斷標(biāo)準(zhǔn)。只有少數(shù)研究采用定量或半定量分析治療后PET檢查結(jié)果［11,26］，F(xiàn)reudenberg等以SUVmax2.5為良、

惡性閾值對27例淋巴瘤患者進(jìn)行再分期，特異性為100%，探測復(fù)發(fā)/殘留淋巴瘤病灶的靈敏度為86%。目前尚缺乏大樣本的前瞻性研究來證實(shí)采用某個(gè)絕對SUV或者高于本底的某個(gè)百分?jǐn)?shù)為閾值可以判斷治療后PET檢查結(jié)果，而這類研究得出的最佳SUVs閾值可能會受到治療方案和其它一些可能的因素影響。如果采用SUV來鑒別PET檢查良、惡性，SUV的標(biāo)準(zhǔn)化測量必須嚴(yán)格控制才能確保不同部門研究的可比性，這與重建算法、PET顯像時(shí)間和FDG注射時(shí)間都有關(guān)。圖3.結(jié)節(jié)硬化型HDIIA期患者，PET顯示殘留占位灶陽性.6療程ABVD（阿霉素A、博來霉素B、長春新堿V、氮烯咪胺D）方案化療結(jié)束2個(gè)月后行PET/CT再分期：（A）PET/CT融合圖顯示前上縱隔殘留灶內(nèi)FDG攝取高于縱隔血池本底，符合淋巴瘤殘留；（B）2個(gè)月后復(fù)查PET/CT，病灶FDG攝取更明顯，再次提示淋巴瘤殘留；（C）4個(gè)月后再次復(fù)查PET/CT，除上述部位FDG攝取明顯增高外，氣管右側(cè)、右肺門、隆突下也出現(xiàn)新病灶，提示病灶進(jìn)展。該患者接受了高劑量化療和自身干細(xì)胞移植術(shù)。再次轉(zhuǎn)載［2］5.PET評價(jià)淋巴瘤治療期間的反應(yīng)如果HL或侵襲性NHL治療期間的PET或PET/CT檢查提供的信息能夠清楚的話，那么可以用來指導(dǎo)淋巴瘤治療。正如Juweid和Cheson等［1,2指出的，一些研究證明了1-4個(gè)療程的化療或化學(xué)免疫治療后目測FDG攝取情況與患者的治療結(jié)果的關(guān)系［27-30］。然而，需要注意的是，單獨(dú)采用目測法閱讀PET圖像，不同的閱片者之間會帶來意見分歧，到底預(yù)后是好是壞，結(jié)論可能不那么可靠。一些閱片者更注重治療后腫瘤區(qū)殘余灶的FDG攝取，而另一些閱片者可能會注重病灶的FDG攝取的變化［31,32］。因此，對于治療期間的PET研究，采用SUV測定等半定量分析可能會提供更統(tǒng)一、更準(zhǔn)確的評估。治療期間的PET顯像的意義在于其提供的影響患者治療方案或預(yù)后的信息，如果在治療期間進(jìn)行PET檢查，時(shí)間安排應(yīng)該盡可能靠近后半程(比如4天內(nèi))，例如，在21天為一個(gè)治療周期的第17-21天，或者14天為一個(gè)治療周期的第10-14天。CT和PET或者PET/CT評估淋巴瘤療效臨床常用CT進(jìn)行客觀性評估，不僅可以評估不可觸及的病灶，而且對可觸及病灶的評估要比人為評估更可靠，重復(fù)性更好。無論是單一的CT還是PET/CT在淋巴瘤初始分期時(shí)都應(yīng)該采用靜脈增強(qiáng)的診斷性CT(ceCT)掃描(應(yīng)當(dāng)作為PET和CT的標(biāo)準(zhǔn))。利用PET來評估淋巴瘤治療效果時(shí)，治療前的PET基礎(chǔ)掃描對常規(guī)FDG高攝取型淋巴瘤非常重要，能提供更多信息，而對于FDG親和力不定的類型的淋巴瘤來說，基礎(chǔ)PET則是必須的。雖然，目前尚缺乏靜脈增強(qiáng)PET/CT與PET加單一ceCT掃描的大樣本前瞻性對比研究數(shù)據(jù)，但是與后者相比，靜脈增強(qiáng)PET/CT似乎至少能夠提供相似的信息。一些小樣本回顧性研究證實(shí)了這一建議，即使非靜脈增強(qiáng)PET/CT提供的信息與PET同增強(qiáng)CT聯(lián)合所提供的信息相近［26,33,34］。通常采用增強(qiáng)CT進(jìn)行治療后的客觀性評估，HL和DLBCL患者還應(yīng)該補(bǔ)充PET，療效評估更多采用PET/CT。如果初始分期中沒有發(fā)現(xiàn)肝臟、脾臟受累，則不需要ceCT或者靜脈增強(qiáng)PET/CT，但是，如果初始分期存在肝、脾受累跡象，則需要ceCT或靜脈增強(qiáng)PET/CT評估，因?yàn)榉窃鰪?qiáng)CT對肝、脾內(nèi)病灶的探測存在局限性，尤其是對小病灶的探測。另一方面，非靜脈增強(qiáng)PET/CT對淋巴結(jié)或一些結(jié)外受累病灶的療效評估已經(jīng)足夠，包括一些PET不能探測的肺內(nèi)小病灶［16,33-35］。重要的是，不管治療后PET/CT是否采用靜脈增強(qiáng)，報(bào)告醫(yī)生都應(yīng)該報(bào)告殘留或新生病灶的大小，而不是只僅僅局限于病灶的代謝活性。最后值得注意的是，只能采用專門的PET或PET/CT系統(tǒng)來進(jìn)行療效評估，而不能利用符合顯像［36,37］，非衰減矯正的PET圖像也明顯不及衰減矯正后圖像。PET或CT掃描標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)Shankar等最近發(fā)表文獻(xiàn)推薦了PET進(jìn)行腫瘤療效評估的總體標(biāo)準(zhǔn)，比如檢查前準(zhǔn)備、掃描條件等陰，基本得到影像委員會的認(rèn)可。注意的是，影