已審批.科室會

$0$500,000$1,000,000$1,500,000$2,000,000$3,000,000$2,500,000$3,500,000$4,000,000$4,500,0001st 8th

mo

15th

mo

22nd

mo

29th

mo

36th

mo

43rd

mo

50th

mo

57thmo

64th

mo

71st

mo

78th

mo

85th

mo

92nd

mo

99th

momo?ZYVOX

I

V

?特治星超過140萬患者獲得克必信治療(預計)靜脈用抗生素從上市至第9年的累計銷售金額斯沃I.V.羅氏芬替加環(huán)素.克必信Source:

ICS

Gross

orders

for

CUBICIN?,

IMS

Gross

Sales

for

other

products克必信特治星羅氏芬斯沃I.V.替加環(huán)素.1.6%3.7%4.3%3.9%3.4%14.9%68.4%克必信?頭孢洛林半 的/達福普汀?替加環(huán)素萬古霉素利耐唑胺IV利耐唑胺ORALData

through:

August

2012Source:

CUBICIN?:

ICS

-

CUBICIN

Gross

vials

converted

to

days

of

therapy;

WKH

-

CompetitorNon-Retail

grams

converted

to

days

oftherapy環(huán)脂肽類抗生素體外微生物學特性適應癥達托霉素4mg/kg治療由對本品敏感的金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種及糞腸球菌（僅用于萬古霉素敏感的菌株）導致的復雜性皮膚及軟組織達托霉素6mg/kg用于治療金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流性心內(nèi)膜（菌血癥），以及伴發(fā)的右側炎本品不用于治療Gram

(+)各類革蘭陽性菌包括耐藥的：MRSA、VRSA、LRSA，GISA、VRE殺菌性快速殺菌劑產(chǎn)品說明書2013年作用位點在細菌細胞膜與其他藥物幾乎沒有交叉耐藥與革蘭陽性菌細胞膜不可逆結合在Ca2+幫助下 細胞膜使細胞膜快速去極化泵出鉀離子破壞離子濃度梯度導致細菌非溶解性細菌生物系統(tǒng)多處受損抑制DNA、RNA和蛋白質對生長期和 期細菌均有快速殺菌作用Silverman

JA,

Perlmutter

NG,

Shapiro

HM.

Antimicrob

AgentsChemother.

2003;47:2538-2544達托霉素2小時即可降低3log10的MRSA菌落單位，達到殺菌效果，4小時即可滅殺MRSA至最低檢測范圍104rd

General

Meeting

of

the

American

Society

for

Microbiology動物實驗表明：達托霉素對于MRSA的宿主，無論健康或粒缺，均有快速、強效的殺菌活性MortinLI,et

al.

Antimicrob

Agents

Chemother.

2007;51:1787-1794.Antimicrobial

Agents

and

Chemotherapy，Dec.2004，P

4665-4672.對生長期MRSA保持快速殺菌活性A)

no

antibiotic(B)

DAP

8

mg/L

for

1

hC)

DAP

8

mg/L

for

24

h.細菌 于達托霉素1或4小時后，出現(xiàn)異常過夜以后，細菌融

團，數(shù)量減少細菌

，但仍保持完整。可以減少因細菌 溶解而 細菌組分入血所引起的毒性反應Wale

LJ,

et

al.,

J

Med

Microbiol.

1989;30(1):45-49.殺菌不溶菌：減少毒性成分達托霉素對大多數(shù)G+菌具有100%敏感性CLSI建議的達托霉素敏感性折點MIC(μg/ml)2葡萄球菌，草綠色鏈球菌，β-溶血性鏈球菌≤1mg/L；糞腸球菌（VanS）≤4mg/L張菲菲，等.達托霉素對2679株革蘭陽性球菌體外抗菌活性的研究.中華內(nèi)科雜志，2013,52（6）：474-479.Diagnostic

Microbiology

and

Infectious

Disease

75(2013)

417–422.細菌（株數(shù)）達托霉素的MIC50值（mg/L）達托霉素的MIC90值（mg/L）敏感率（%）金黃色葡萄球菌MSSA(530)0.50.5100%MRSA(448)0.50.5100%凝固酶

葡萄球菌MRSCoN(410)0.250.5100%MSSCoN(77)0.250.5100%鏈球菌青霉素不敏感(297)0.1250.25100%青霉素敏感(174)0.0640.125100%耐萬古霉素腸球菌(17)22100%β-溶血鏈球菌(221)0.0080.032100%國際多中心III期臨床試驗證實，達托霉素單藥治療金黃色葡萄球菌（MRSA和MSSA）導致的血流

（伴或不伴發(fā)

性心內(nèi)膜炎），療效均不亞于相應的治療標準且達托霉素治療MRSA和MSSA

療效一致Vance

G.

Fowler,

Jr.

,et

al.Daptomycin

versus

Standard

Therapy

for

Bacteremia

and

EndocarditisCaused

by

Staphylococcus

aureus.

N

Engl

J

Med

2006;355:653-65.1.Fowler

VG

et

al.

Daptomycin

versus

Standard

Therapy

for

Bacteremia

and

Endocarditis

Caused

byStaphylococcus

aureus.NEJM.

2006;335:653-665.1.Murray

KP,et

al.

Early

Use

of

Daptomycin

Versus ycin

for

Methicillin-Resistant

Staphylococcus

aureus

Bacteremia

Withycin

Minimum

Inhibitory

Concentration

>1mg/L:

A

Matched

Cohort

Study.

Clinical

Infectious

Diseases2013;56(11):1562–9.Davis

SL,

Rybak

MJ,

Delgado

G,

et

al.

Presented

at:

the

44th

AnnualMeeting

of

the

InfectiousDiseases

Society

of

America;

October

13,

2006;

Toronto,

Ontario,

Canada.

Poster212.Davis

SL,

Rybak

MJ,

Delgado

G,

et

al.

Presented

at:

the

44th

AnnualMeeting

of

the

InfectiousDiseases

Society

of

America;

October

13,

2006;

Toronto,

Ontario,

Canada.

Poster212.Minerva

Anestesiol

2011;77:821-7.-：不用于此適應癥；+：二線替代藥物；++：對此適應癥為良藥；+++：對此適應癥為極佳藥物金黃色葡萄球菌 經(jīng)驗性治療藥物藥物皮膚及軟組織導管相關性血流血流萬古霉素++++++++拉寧++++++++達托霉素+++-++++++利奈唑胺++++++++替加環(huán)素++++++MRSA達托霉素作為首選治療方案達托霉素作為次選/替代治療方案血流

/性心內(nèi)膜炎生命的膿毒癥腎功能受損糖肽類藥物MIC>1.0mg/L既往使用過糖肽類藥物治療*對萬古霉素治療反應緩慢復雜性血流 ，MRSA血流感染復發(fā)或復燃萬古霉素MIC>1.0

mg/L**建議檢測達托霉素MICESCMID/ISC共識-MRSA血流的治療策略Gould

IM,

Cauda

R,

Esposito

S,

et

al.Management

of

serious

methicillin-resistant

Staphylococcusaureusinfections:

what

are

the

limits?

Int

J

Antimicrob

Agents

2011;

37:

202-209Liu

C,

et

al.

Clinical

Practice

Guidelines

bythe

Infectious

Diseases

Society

of

America

for

the

Treatment

of

Methicillin-Resistant

Staphylococcus

AureusInfections

in

Adults

and

Children.

Clinical

Infectious

Diseases,2011:

1-38.等級MRSA所致菌血癥和心內(nèi)膜炎MRSA所致cSSTIMRSA所致達托霉素A-IA-I萬古霉素A-IIA-IA-II利奈唑胺A-IA-IIIDSA：性疾病學會，MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，cSSTI：復雜性皮膚及軟組織CUBICIN?

(daptomycin

for

injection)

for

Intravenous

Use

Initial

U.S.

Approval:2003Wenisch

JM.

J

Antimicrob

Chemother.2012

Apr;

67(4):977-83腎功能不全患者也可使用達托霉素成年患者的 劑量注：a.如可能，應在血液透析日完成血液透析后再給予本品肌酐清除率（CLCR）劑量方案復雜性皮膚及軟組織金黃色葡萄球菌血流≥30

ml/min每24小時4

mg/kg每24小時6

mg/kg＜30

ml/min，包括血液透析和CAPD每48小時4

mg/kga每48小時6

mg/kga一項在ICU接受CVVHDF患者的研究：6mg/kg每24h給藥峰濃度和谷濃度均逐漸增高，有藥物

的風險。體征/癥狀輕度/中度肌痛/乏力CPK(MM)升高>4ULN對平滑肌和心肌沒性研究動物研究CPK檢測所有接受達托霉素治療的患者監(jiān)測肌痛或乏力，尤其是四肢的遠端每周監(jiān)測CPKCPK升高的患者更頻繁的監(jiān)測出現(xiàn)無法解釋的肌病癥狀和體征伴C 00

U/L

(~5X

ULN)，終止治療。CPK升高≥10X

ULN，無論是否有癥狀，都停止治療CPK：肌酸磷酸激酶.產(chǎn)品說明書2013規(guī)格：500mg/支。 劑量cSSSI-4mg/kg；BSI-6mg/kg1天1次,

2 分鐘推注(50mg/mL)或者

30分鐘滴注(50ML)無需檢測血藥濃度對于嚴重腎功能不全,給藥時間為48小時/次在無菌操作下,溶解后的達托霉素在2~8oC冰箱中保存時48小時內(nèi)穩(wěn)定從0.5-12mg/kg劑量藥代動力學為線性?半衰期約為8.1

h,可一天一次給藥主要清除途徑

-- 近80%

經(jīng)腎臟清除分布：Vd=0.1

L/kg,提示藥物主要分布于血流和間隙液，達托霉素優(yōu)先分布于血流豐富的臟器中腎功能嚴重受損 （肌酐清除率<

30

ml/min）給藥間隔需加倍（

6

mg/kgq48h）、 、肝功能受損的因素、 類型等對達托霉素的藥代動力學無臨床影響細胞色素P450酶不參與達托霉素的代謝,達托霉素也不抑制或者誘導P450酶的諸多同工酶活性,因此無可預見的藥物相互作用Drugs

2007；

67（10）1483-1512【藥品名稱】通用名稱：注射用達托霉素商品名稱：克必信（CUBICIN）【成份】本品主要成份為達托霉素。輔料：氫氧化鈉，用于調(diào)節(jié)pH值?！具m應癥】復雜性皮膚及軟組織（cSSSI）：治療由對本品敏感的金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林耐藥菌株）、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌似馬亞種及糞腸球菌（僅用于萬古霉素敏感的菌株）導致的復雜性皮膚及軟組織。（菌血癥），以及伴發(fā)的右側性心內(nèi)膜金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流炎。性心內(nèi)膜炎。使用限制：本品不用于治療

。本品不用于治療由金黃色葡萄球菌導致的左側其它請詳見說明書?！疽?guī)格】0.5g【用法用量】1、用法給藥持續(xù)時間：本品靜脈注射時，注射持續(xù)時間應為2分鐘；靜脈滴注時，滴注持續(xù)時間應為30分鐘。請詳見說明書。2、劑量（1）復雜性皮膚及軟組織

：按4

mg/kg劑量將本品溶解在0.9%氯化鈉注射液中，每24小時靜脈給藥一次，共7～14天。（2）金黃色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐藥)血流

（菌血癥），以及伴發(fā)的右側性心內(nèi)膜炎：按6

mg/kg劑量將本品溶解在0.9%氯化鈉注射液中，每24小時靜脈給藥一次，療程為2～6周。使用本品超過28天的有14名患者接受了超過28天的本品治療。安全數(shù)據(jù)有限。在國外完成的III期臨床試驗3、腎功能損害患者用藥詳見表1。表1.

成年患者的

劑量注：a.如可能，應在血液透析日完成血液透析后再給予本品。肌酐清除率(CLCR)劑量方案復雜性皮膚及軟組織金黃色葡萄球菌血流≥30ml/min每24小時4

mg/kg每24小時6mg/kg<30

ml/min，包括血液透析和CAPD每48小時4

mg/kg

a每48小時6

mg/kg

a【不良反應】1、臨床試驗的經(jīng)驗按系統(tǒng)分類，在金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎（本品6

mg/kg）患者中最常見的不良反應（發(fā)生率>5%）為及侵染（敗血癥、菌血癥）、胃腸道癥狀（腹痛）、全身及注射部位情況（胸痛、水腫）、呼吸、胸部及縱隔疾?。ㄑ屎硗矗?、皮膚和皮下組織癥狀（瘙癢、多汗）、精神系統(tǒng)（失眠）、檢查結果改變（包括CPK升高）、血管（高血壓）等。在cSSSI（本品4mg/kg）試驗中患者最常見的不良反應（發(fā)生率>2%）為胃腸道系統(tǒng)（腹瀉）、神經(jīng)系統(tǒng)（頭痛、頭暈）、皮膚/軟組織（皮疹）、性檢查（肝功能異常、CPK升高）、感染（

）、血管（低血壓）、呼吸系統(tǒng)（呼吸）等。2、上市后經(jīng)驗以下為本品獲得上市批準后在使用中的不良反應。由于這些反應是由數(shù)量不定的人群中自發(fā)報告的，故無法可靠地估算其發(fā)生率或確立這些事件與藥物 的因果關系。免疫系統(tǒng)（速發(fā)型過敏反應及超敏反應）、 及侵染（艱難梭菌相關性腹瀉）、肌肉骨骼系統(tǒng)（肌紅蛋白升高等）、呼吸、胸腔和縱膈（咳嗽等）、神經(jīng)系統(tǒng)（周圍神經(jīng)病變）、皮膚和皮膚軟組織（嚴重皮膚反應）、胃腸道系統(tǒng)（

等）。其它請詳見說明書?！尽恳阎獙_托霉素有過敏反應的患者禁用本品。【注意事項】包括速發(fā)過敏反應/超敏反應，肌病和橫紋肌溶解癥，嗜酸細胞性，周圍神經(jīng)病變，艱難梭菌相關性腹瀉，。持續(xù)或反復發(fā)作性金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎，基線腎功能中度損害患者中的療效降其它請詳見說明書?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠致畸作用：妊娠期藥品安全分級B，詳見說明書。哺乳期婦女中，因此哺乳期婦女應慎用本品。尚不知達托霉素是否能夠 至人 。因為許多藥物會 至人【兒童用藥】尚未在18歲以下的患者中確立本品的安全性和有效性?！纠夏暧盟帯吭赾SSSI和金黃色葡萄球菌菌血癥/心內(nèi)膜炎的Ⅲ期臨床試驗中，與小于65歲的患者相比，

≥65歲的患者的臨床有效率較低。另外，與 小于65歲的患者相比，在

≥65歲的患者中更常在治療中出現(xiàn)不良事件。其它請詳見說明書?！舅幬锵嗷プ饔谩繉θ烁渭毎捏w外研究表明，達托霉素并不抑制或降低以下人細胞色素P450同工型的活性：1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4，而且達托霉素不太可能抑制或誘導由P450系統(tǒng)進行的藥物代謝。在 對克必信和其它藥物(可能與克必信聯(lián)合用藥或產(chǎn)生 毒性)進行了藥物相互作用研究?？?/p>