直腸癌解讀課件

直腸癌NCCN解讀2013-4-10中國的腫瘤發(fā)病情況惡性腫瘤死亡率（1/10萬）第1名肺癌46.42第2名肝癌30.39第3名大腸癌11.29第4名胃癌11.0第5名鼻咽癌8.48第6名食管癌5.82第7名乳腺癌4.7第8名白血病4.17第9名膀胱癌2.4第10名宮頸癌0.75美國腸癌的發(fā)生情況2011年新發(fā)39870例（男22910，女16960），預(yù)計(jì)死亡49380例。發(fā)病位于常見腫瘤第四位，死亡位列第二。大腸癌的發(fā)病率從1976年的60.5/10萬下降至2005年的25.4/10萬，1990-2007年間，死亡率下降了35%。篩查、治療的進(jìn)步。直腸癌定義：通過硬質(zhì)直腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)的距離肛外緣<12cm的腫瘤。解讀要點(diǎn)評(píng)估手術(shù)治療新輔助治療輔助化療TNM分期表1.T、N、M的定義原發(fā)腫瘤(T)Tx 原發(fā)腫瘤無法評(píng)價(jià)T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原位癌：局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層T1 腫瘤侵犯黏膜下層T2 腫瘤侵犯固有肌層T3 腫瘤穿透固有肌層到達(dá)漿膜下層，或侵犯無腹膜覆蓋的結(jié)直腸旁組織T4a 腫瘤穿透臟層腹膜T4b腫瘤直接侵犯或粘連于其他器官或結(jié)構(gòu)區(qū)域淋巴結(jié)(N)Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)價(jià)N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有1~3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1b有2~3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1c漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a4~6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2b7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)Mx 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評(píng)價(jià)M0 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1 有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限于單個(gè)器官或部位(如肝,肺,卵巢,非區(qū)域淋巴結(jié))M1b遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于一個(gè)以上的器官/部位或腹膜轉(zhuǎn)移

臨床評(píng)估的手段及比較內(nèi)鏡超聲VSMRI評(píng)估固有肌層浸潤

CT不適合用于局部浸潤深度的術(shù)前評(píng)價(jià)BipatS,etal.Radiology2004;232:773-783.敏感性特異性內(nèi)鏡超聲94%86%MRI94%69%VisHumJEndosc2003;2(2)直腸癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確性BipatS,etal.Radiology2004;232:773-783浸潤深度(%)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(%)電子腸鏡檢查58-88直腸內(nèi)超聲62-9264-88CT54-9450-70MRI66-9260-90手術(shù)治療cT1~2,N0

經(jīng)腹切除pT1~2,N0,M0觀察pT3,N0,M0或pT1~3,N1~25-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑，然后5-FU持續(xù)輸注/放療或5-FU推注+LV/放療或卡培他濱/放療,然后5-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑或5-FU持續(xù)輸注/放療或5-FU推注+LV/放療或卡培他濱/放療然后5-FU±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑臨床分期初始治療輔助治療(首選6個(gè)月的圍手術(shù)期治療)

手術(shù)治療原則經(jīng)肛門切除：標(biāo)準(zhǔn)侵犯腸周徑＜30％腫瘤大小＜3cm切緣陰性（距離腫瘤＞3mm）活動(dòng)，不固定距肛緣8cm以內(nèi)僅適用于T1腫瘤內(nèi)鏡下切除的息肉，伴癌浸潤，或病理學(xué)不確定無血管淋巴管浸潤（LVI）或神經(jīng)浸潤高～中分化治療前影像學(xué)檢查無淋巴結(jié)腫大的證據(jù)如果能在直腸內(nèi)充分顯露腫瘤，可考慮經(jīng)肛門顯微手術(shù)（TEM），TEM對(duì)于更近端的病灶在技術(shù)上是可行的。手術(shù)治療原則經(jīng)腹切除：在TME（全直腸系膜切除術(shù)）原則下行腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)、低位前切除術(shù)或結(jié)腸肛管吻合治療原則主刀醫(yī)生應(yīng)在初始治療前親自行硬質(zhì)乙狀結(jié)腸直腸鏡檢查切除原發(fā)腫瘤，保證足夠切緣更傾向于推薦腹腔鏡手術(shù)在臨床試驗(yàn)中使用2采用TME手術(shù)清掃腫瘤的淋巴引流區(qū)域盡可能保留器官結(jié)構(gòu)的完整性五周半足量的新輔助放化療后，應(yīng)在5-10周內(nèi)進(jìn)行手術(shù)全直腸系膜切除減少環(huán)周切緣的陽性率。切除腫瘤下緣以下4-5cm的直腸系膜才算足夠。下段直腸癌（距離肛緣小于5cm）切除腫瘤遠(yuǎn)端腸管1-2cm是可以接受的，但需術(shù)中冰凍病理檢查證實(shí)切緣陰性。游離全部直腸可保證遠(yuǎn)切緣陰性并切除足夠直腸系膜。淋巴結(jié)清掃3,4盡可能把清掃范圍外的可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)切除或活檢。如果無臨床可疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，不推薦擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃術(shù)。新輔助治療臨床分期主要治療輔助治療T3,N0或任何T,N1-2術(shù)前5-Fu輸注/放療或卡培他濱/放療(1級(jí),二者皆首選)或5-Fu推注+LV/放療經(jīng)腹切除5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他濱k±奧沙利鉑患者具有綜合治療的醫(yī)學(xué)禁忌證經(jīng)腹切除pT1-2,N0,M0

觀察pT3,N0,M0或pT1-3,N1-2再次考慮5-Fu±LV或FOLFOXk或卡培他濱±奧沙利鉑，然后5-Fu輸注(首選)/放療或5-Fu推注+LV/放療或卡培他濱(首選)/放療,然后5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑

或5-Fu輸注(首選)/放療或5-Fu推注+LV/放療或卡培他濱(首選)/放療，然后5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑

REC-4T4和/或局部不可切除5-Fu輸注/放療或5-Fu推注+LV/放療或卡培他濱/放療如有可能，手術(shù)切除任何T5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他濱k±奧沙利鉑新輔助/輔助治療對(duì)于大部分II期（淋巴結(jié)陰性，腫瘤穿透腸壁肌層）和III期（淋巴結(jié)陽性，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）的直腸癌患者，推薦施行包括手術(shù)、放射治療和化療的多學(xué)科綜合治療。術(shù)前放射治療優(yōu)點(diǎn)與腫瘤和正常組織的反應(yīng)均相關(guān)：腫瘤體積的縮小，增加保肛的可能性未手術(shù)的照射野組織含氧量好，治療敏感術(shù)前放療能夠避免小腸的放射性損傷放療增加了利用更健康結(jié)腸吻合的可能性缺點(diǎn)：可能使不需要輔助放療的早期病變接受了過度的治療RolfSauer,etal,NEnglJMed2004;351:1731-40.PreoperativePostoperativepLocalrecurrence6%13%0.006Treatment-associatedtoxicity27%40%0.001總生存率無病生存率局部復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率術(shù)前放療能否縮短療程（25Gy/5d）？既往研究表明：術(shù)前接受短程放療的患者，局部復(fù)發(fā)率降低（11%VS27%,P<0.001）SwedishRectalCancerTrial.NEnglJMed1997;336:980-987但是胃腸道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。BirgissonH,etal.JClinOncol2005;23:8697-870511%VS27%P<0.0011168患者，包括DukesA-C期Years58%VS48%P=0.004YearsWillemvanGijn,etal.LancetOncol2011;12:575–8256排療+TME908TMEprimaryendpoint:localrecurrenceRadiationdose:25GyRadiotherapy+TMETMEpLocalrecurrence5%11%<0·0001Overallsurvivalpreoperativeshort-termradiotherapysignificantlyimproved10-yearsurvivalinpatientswithanegativecircumferentialmarginandTNMstageIII50%VS40%(p=0·032).WillemvanGijn,etal.LancetOncol2011;12:575–82放療原則放射野應(yīng)包括腫瘤或者瘤床及2-5cm的安全邊緣、骶前淋巴結(jié)、髂內(nèi)淋巴結(jié)。T4腫瘤侵犯前方結(jié)構(gòu)時(shí)需照射髂外淋巴結(jié)，腫瘤侵犯遠(yuǎn)端肛管時(shí)需照射腹股溝淋巴結(jié)。應(yīng)用多野照射技術(shù)（一般3-4個(gè)照射野）。應(yīng)采取改變體位或其他方法盡量減少照射野內(nèi)的小腸。腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)后患者照射野應(yīng)包括會(huì)陰切口。調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）僅限于臨床試驗(yàn)或特定的臨床情形如：之前接受過放療后復(fù)發(fā)的患者。放療劑量：盆腔劑量45-50Gy/25-28次。對(duì)于可切除的腫瘤，照射45Gy之后應(yīng)考慮瘤床和兩端2cm范圍予追加劑量。術(shù)前放療追加劑量為5.4Gy/3次，術(shù)后放療為5.4-9Gy/3-5次。小腸受量應(yīng)限制在45Gy以內(nèi)。放療原則術(shù)中放療（IORT），如果可行，應(yīng)該考慮在切緣很近或者有陽性切緣的腫瘤患者作為額外的治療手段，特別適用于T4或者復(fù)發(fā)腫瘤患者。如果術(shù)中放療不可行的話，在輔助性化療之前可考慮縮野靶區(qū)予額外的10-20Gy外照射聯(lián)合/或近距離照射。對(duì)于不可切除的腫瘤，如果技術(shù)上可行，放療劑量可能需要高于54Gy。放療期間應(yīng)同期使用5-Fu為基礎(chǔ)的化療。肝或肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目局限為幾個(gè)時(shí)，放療可使用于高度選擇的病例或者臨床試驗(yàn)。放療不應(yīng)替代手術(shù)切除。放療方法應(yīng)該使用高度適型的方式?？梢钥?D適型放療，IMRT（調(diào)強(qiáng)放療）或者立體定位放療刀（SBRT）（3類）。副反應(yīng)處理：所有女性患者都應(yīng)該考慮并使用陰道擴(kuò)張器來緩解陰道狹窄帶來的癥狀。放射治療技術(shù)新輔助/輔助治療—同期化療、輔助化療742例T3-4,Nx,M0可切除直腸癌患者隨機(jī)接受術(shù)前放療或術(shù)前放-化療放療(45Gy/25F)，化療(5-Fu350mg/m2/d+甲酰四氫葉酸×5days，放療第1、5周)。放療結(jié)束后3-10周手術(shù)術(shù)后統(tǒng)一接受fluorouracil/leucovorin化療結(jié)果：5年總生存以及保肛率方面兩組無差別同期組的病理學(xué)緩解率高于單純放療組（11.4%VS3.6%，P<0.05）但3/4級(jí)的毒性反應(yīng)率較高（14.6%VS2.7%，P<0.05）同期組的局部復(fù)發(fā)率低于單純放療組（8.1%VS16.5%，P<0.05）新輔助/輔助治療—同期化療更多的研究同樣得出了術(shù)前同期化療在局控上優(yōu)于單純放療的結(jié)果術(shù)前放化療能夠縮小腫瘤體積，降低pTN分期，降低淋巴、脈管神經(jīng)浸潤的程度，但均不能改善總生存Jean-Franc?oisBosset,etal,JClinOncol2005;23:5620-5627協(xié)作組0114試驗(yàn)的結(jié)果顯示：給藥方面，靜脈持續(xù)灌注5-Fu或者推注5-Fu/LV等效，但推注的血液學(xué)毒性更強(qiáng)SmalleySR,etal,JClinOncol2006;24:3542-3547積極尋求給藥方便的藥品作為新輔助治療的化療藥品

卡培他濱、奧沙利鉑Theimpactofcapecitabineandoxaliplatininthepreoperativemultimodalitytreatmentinpatientswithcarcinomaoftherectum:NSABPR-04.2004至2010年1608例Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者均接受術(shù)前RT(4,500cGyin25fractionsover5wk+boostof540cGy-1080cGyin3-6dailyfractions)M.S.Roh,etal.JClinOncol2011;29suppl;(abstr3503)1608術(shù)前放療oralcapecitabine(825mg/m2BID5days/wk)±OX(50mg/m2/wkx5).5-FU(225mg/m25days/wk)±OX(50mg/m2/wkx5)Endpoint5-FU(±OX)CAPE(±OX)PvaluepCR135/719=18.8%157/707=22.2%0.12SSS445/727=61.2%445/710=62.7%0.59SD39/188=20.7%43/187=23.0%0.62Grade3/4diarrhea70/625=11.2%68/628=10.8%0.86Endpoint(FUorCAPE)NoOX(FUorCAPE)+OXPvaluepCR111/580=19.1%121/578=20.9%0.46SSS370/582=63.6%353/584=60.4%0.28SD35/152=23.0%29/151=19.2%0.48Grade3/4diarrhea41/622=6.6%97/631=15.4%<0.0001SD:surgicaldownstaging結(jié)論：capecitabine應(yīng)用于術(shù)前放療在pCR,SSS,andSD與CVI5-FU效果相當(dāng)，加用oxaliplatin并不能改善預(yù)期，但明顯增加了毒性。M.S.Roh,etal.JClinOncol2011;29suppl;(abstr3503)Capecitabine(Cape)versus5-fluorouracil(5-FU)–based(neo)adjuvantchemoradiotherapy(CRT)forlocallyadvancedrectalcancer(LARC):Long-termresultsofarandomized,phaseIIItrial.401例Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者隨機(jī)分成Cape組和5-Fu組，患者按照輔助治療以及新輔助治療再次分層M.S.Roh,etal.JClinOncol2011;29suppl;(abstr3504)5-Fu組SI:2x5-FU,CRT,2x5-FUSII:CRT,TMEsurgery,4x5-FU401例Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者Cape組SI:2xCape,CRT,3xCapeSII:CRT,TMEsurgery,5xCapeCape組的手足綜合征、疲乏、腸炎發(fā)生率較高，5-Fu組白細(xì)胞減少發(fā)生率較高PtsreceivingCapeinSIIhadasignificantlyhigherrateofypN-tumorsCape組和5-Fu組在52個(gè)月的隨訪過程中，局部復(fù)發(fā)率相當(dāng)(Cape6%,5-FU7%,p=0.665),但是Cape組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯較低(18.8%vs27.7%;p=0.037).Cape組的5年OS并不低于5-Fu組(Cape75.7%vs5-FU66.6%;p=0.0004).ThetestforsuperiorityshowedborderlinesignificanceinfavorofCape(p=0.053).Cape組的3年DFS高于5-Fu組(75.2%vs66.6%;p=0.034).較重的手足綜合征與較高的3年DFS

(83.2%)以及5年OS

(91.4%)相關(guān)(p=0.004forDFSandp<0.0001forOS).M.S.Roh,etal.JClinOncol2011;29suppl;(abstr3504)結(jié)果結(jié)論

鑒于在新輔助治療中表現(xiàn)出的安全性、淋巴結(jié)降期的效應(yīng)以及較好的生存數(shù)據(jù)，在局部進(jìn)展期腸癌的術(shù)前新輔助治療中，以Cape代替5-Fu也是合理的選擇。747例cT3-4and/orcN1-2直腸癌患者隨機(jī)分組RT50.4Gy/28F5-Fu(225mg/m2/d)RT50.4Gy/28F5-Fu(225mg/m2/d)oxaliplatin(60mg/m2weekly)TMECarloAscheleal,etal.JClinOncol2011;29:2773-2780術(shù)前治療例數(shù)pCR率(%)保肛率(%)R1(%)Ⅲ-Ⅵ毒性反應(yīng)(%)5年OS(%)RT/5-Fu379168078RT/5-Fu+OX3681682424P<0.001奧沙利鉑應(yīng)用于新輔助治療不能提高腫瘤緩解率，但是藥物毒性增加。CarloAscheleal,etal.JClinOncol2011;29:2773-2780598例T3-4M0可切除直腸癌患者隨機(jī)分組RT45Gy/25Fcapecitabine800mg/m2,2/d,5days/weekRT50Gy/25Fcapecitabine800mg/m2,2/d,5days/week+OX50mg/m2,weeklyTMEJean-PierreGe′rard,etal.JClinOncol2010;28:1638-1644術(shù)前治療例數(shù)pCR率(%)保肛率(%)R1(%)Ⅲ-Ⅵ毒性反應(yīng)(%)5年OS(%)RT/Cap29913.919.311RT/CapOX29919.29.925P=0.02P=0.001OX在新輔助治療中優(yōu)勢(shì)不明顯，不建議使用Jean-PierreGe′rard,etal.JClinOncol2010;28:1638-1644以上兩個(gè)大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)均將Oxaliplatin加用于局部進(jìn)展期的直腸癌的新輔助治療中，與capecitabine/fluorouracil單藥新輔助方案作比較結(jié)果加用Oxaliplatin后，病理緩解率無明顯改善加用Oxaliplatin后，3-4級(jí)的毒性反應(yīng)增加在無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌新輔助治療中，Oxaliplatin并不作為推薦用藥局部控制率，PFS，OS，遠(yuǎn)期的毒性等指標(biāo)需要進(jìn)一步觀察輔助治療原則同期放化療給藥方案：放療+5-Fu持續(xù)輸注：每天225mg/m2，放療期間每天24小時(shí)每周5天或7天維持放療+5-Fu/LV：放療第1、5周給予5-Fu400mg/m2/d+LV20mg/m2/d靜脈推注，d1-4共4天。放療+卡培他濱：放療5周，期間卡培他濱825mg/m2，每天2次，每周5天或7天。*左旋LV200mg/m2等效于LV400mg/m2。?NCCN推薦化療醫(yī)囑應(yīng)限制在24小時(shí)之內(nèi)（即，采用1,200mg/m2/d的表述，而不是2,400mg/m2，輸注46小時(shí)），以最大程度地減少醫(yī)療失誤。cT1-2的術(shù)后治療模式pT1-2,N0,M0，無繼續(xù)治療病理顯示pT3,N0,M0或N+，使用“三明治”式治療模式，圍手術(shù)期總療程大約6個(gè)月上段T3N0M0腸癌，無高危因素者，術(shù)后放療獲益小，可單純化療（少見）5-Fu±LVorFOLFOXorcapecitabine±oxaliplatin×15-Fu(infusionalorbolusinfusionwithLV)/RTorcapecitabine/RT5-Fu±LVorFOLFOXorcapecitabine±oxaliplatin輔助化療“三明治”治療方案輔助化療RegimenFirst-LineSecond-LineFDAApprovalYear5-FU√√1962Irinotecan(monotherapy)√1996Irinotecan+infusional5-FU/LVorbolus5-FU/LV√2000Capecitabine(monotherapy)√2001Oxaliplatin+infusional5-FU/LV√2002Oxaliplatin+infusional5-FU/LV√2004Bevacizumab+5-FU-basedregimens*√2004Cetuximab?(withorwithoutirinotecan)√2004panitumumab√2006USFoodandDrugAdministration.CenterforDrugEvaluationandResearch.*IFL,FOLFIRI,FOLFOX,andFU/LV.

?

Inirinotecan-refractorypatientsonly.CytotoxicAgentsTargetedAgents輔助治療原則

直腸癌輔助治療包括同期化療/放療以及輔助化療。圍手術(shù)期總共的療程推薦為6個(gè)月。術(shù)后輔助化療：mFOLFOX6奧沙利鉑85mg/m2靜脈注射2小時(shí)以上d1,LV*400mg/m2靜脈注射2小時(shí)以上d1,5-Fu400mg/m2靜脈推注d1,5-Fu1200mg/m2/d持續(xù)靜脈灌注2天（46-48小時(shí)內(nèi)總量2400mg/m2）?,每2周重復(fù).圍手術(shù)期總療程6個(gè)月簡化的雙周5-FU輸注/LV方案（sLV5FU2）LV*400mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，第1天，隨后5-FU400mg/m2靜脈推注，然后1,200mg/m2/d×2天持續(xù)靜脈輸注（總量2,400mg/m2，輸注46~48小時(shí)）?，每2周重復(fù),卡培他濱1250mg/m2每天2次d1-14，每3周重復(fù)，圍手術(shù)期總療程共6個(gè)月。CapeOx奧沙利鉑130mg/m2，第1天.卡培他濱1000mg/m2，每日2次，持續(xù)14天；每3周重復(fù)，共24周FLOX5-FU500mg/m2靜注2小時(shí)/每周×6周+醛氫葉酸500mg/m2靜注/每周×6周，每8周一程×3程，聯(lián)合奧沙利鉑85mg/m2靜注（每8周療程中的第1，3，5周）。重復(fù)3療程直到圍手術(shù)期達(dá)到6個(gè)月。

5-FU500mg/m2靜注2小時(shí)/每周×6周+醛氫葉酸500mg/m2靜注/每周×6周。每8周重復(fù)一次直至達(dá)到6個(gè)月。1011例T3-4NXM0直腸癌患者術(shù)前同步放化療+術(shù)后化療術(shù)前放療+術(shù)后化療術(shù)前同步放-化療術(shù)前放療放療后統(tǒng)一行TME手術(shù)放療方案：45Gy/25F化療方案：5-FU350mg/m2,d1-5,IV,28天一周期LV20mg/m2,d1-5,IVBossetJF,etal.NEJM,2006;355:1114-1123BossetJF,etal.JCO,2005;23:5620-5627,RTRT/CTRT+CTRT/CT+CTPLocalRecurrence(%)17.18.79.67.60.002BossetJF,etal.NEJM,2006;355:1114-1123OS,PFS以及distantmetastases相當(dāng)ColletteL,etal.JCO,2007;25:4379-4386AdjuvantCTNoAdjuvantCTPypT0-25年DFS76.765.60.0135年OSHR0.640.03ypT3-45年DFS45.148.90.2445年OSHR1.190.337PFSThe5-yearprogression-freesurvivalrateswere52.2%and58.2%intheno-adjuvantandadjuvantarms,respectively(P.132;HR0.87;95%CI,0.72to1.04).JClinOncol2005,23,4866IrinotecanVSOxaliplatin?A組164例FOLFIRIRB組172例FOLFOX4GOIM協(xié)作組研究設(shè)計(jì)一線方案7v7months14v15months結(jié)論：一線治療晚期結(jié)直腸癌患者,CPT-11聯(lián)合LV5FU2的FOLFIRI方案和OXA聯(lián)合LV5FU2的FOLFOX4方案的療效相當(dāng)從患者的總反應(yīng)率、延長疾病進(jìn)展期和總生存期方面,FOLFIRI方案和FOLFOX4方案并沒有區(qū)別,都可以作為晚期結(jié)直腸癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。這兩種聯(lián)合方案的差異主要在于毒副作用的類型有所不同。序貫化療與聯(lián)合化療晚期結(jié)直腸癌治療中盡量暴露于所有有效藥物的理念11個(gè)III期臨床研究（n=5768）結(jié)果分析：晚期結(jié)直腸癌整個(gè)治療過程中用過所有3個(gè)有效細(xì)胞毒藥物（5-FU/LV、伊立替康和奧沙利鉑）的患者生存期最長01020304050607080靜滴5-FU/LV+伊立替康靜滴5-FU/LV+奧沙利鉑靜注5-FU/LV+伊立替康伊立替康,+奧沙利鉑靜注5-FU/LVLV5FU2FOLFOXIRICAIRO三藥治療患者比例(%)一線治療方案2221201918171615141312中位生存(月)p=0.00012007GrotheyA,SargentD.JClinOncol.2005;23:9441-9442.CAIRO試驗(yàn)將820例晚期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為兩組,(序貫化療組)一線卡培他濱,二線伊立替康,三線卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的化療,(聯(lián)合化療組)一線卡培他濱聯(lián)合伊立替康,二線卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的化療。結(jié)果序貫化療組的中位總生存期(OS)為16.3個(gè)月,聯(lián)合化療組為17.4個(gè)月,兩組之間無顯著性差異。

EfficacyresultsSequential1:Cap.2:Iri.3:CapOxCombination1:CapIri2:CapOxPValue例數(shù)401402－mOS(mos)1年生存率％16.36417.7670.2毒性G3-4HFS13％6％0.0009腹瀉（一線）10％25％<0.0001

治療相關(guān)死亡83NA60天內(nèi)死亡3.0％4.5％小結(jié)：與序貫治療比較，聯(lián)合用藥不能改善生存。兩種用藥策略均可用。

PuntCJ.etal.ASCO2007#4012FOCUSIII期臨床研究A組（710例）：LV5FU2序貫irinotecan；B組（712例）：LV5FU2序貫FOLFIRI或FOLFOX；C組（713例）：FOLFIRI或FOLFOX聯(lián)合治療結(jié)果B、C組與A組比較有輕微的生存優(yōu)勢(shì)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；一線聯(lián)合和二線聯(lián)合比較，生存期無明顯差別；聯(lián)合方案選擇FOLFIRI或FOLFOX，在OS方面亦無明顯差異。結(jié)論既然三組治療生存期無顯著差別C-iri組較A組有生存優(yōu)勢(shì)p=0.01對(duì)于晚期CRC需根據(jù)患者的PS狀態(tài)以及治療需求來選擇是使用聯(lián)合或序貫的治療方案小結(jié)OXA或CPT-11聯(lián)合5-FU/LV一線治療均有效OXA近期療效較高而神經(jīng)毒性較高CPT-11骨髓抑制、腹瀉毒性較高無進(jìn)展生存期（PFS）、OS：兩者類似兩者可互為一、二線序貫治療及維持治療適用于特定類型的患者任何T,任何N,M1轉(zhuǎn)移灶不可切除或醫(yī)學(xué)上不耐受手術(shù)有癥狀者無癥狀者見晚期和轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療（REC-E）重新評(píng)價(jià)切除的可能性全身聯(lián)合化療或5-Fu/放療或卡培他濱/放療或直腸病灶切除或激光再通術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)或支架置入見晚期疾病的化療（REC-E）REC-6臨床分期主要治療轉(zhuǎn)移性直腸癌的綜合治療任何T任何N,M1同時(shí)性轉(zhuǎn)移灶可切除聯(lián)合化療（2-3個(gè)月)FOLFIRI/FOLFOX/CapeOX±貝伐單抗r或FOLFIRI/FOLFOX±帕尼單抗或FOLFIRI±西妥昔單抗[僅KRAS野生型]或

分期或同期切除轉(zhuǎn)移灶+直腸原發(fā)灶或5-Fu輸注/盆腔放療(首選)或5-Fu推注+LV/放療或卡培他濱/放療(首選)分期或同期切除轉(zhuǎn)移灶+直腸原發(fā)灶或5-Fu輸注/盆腔放療(首選)或5-Fu推注+LV/盆腔放療或卡培他濱/放療(首選)考慮5-Fu輸注/盆腔放療（首選）或5-Fu推注+LV/盆腔放療或卡培他濱/放療（首選）分期或同期切除轉(zhuǎn)移灶+直腸原發(fā)灶pT1-2,N0,M1

pT3-4,任何N,M1或任何T,N1-2,M1見Ⅲ期直腸癌的輔助化療REC-45-Fu±LV或FOLFOX或卡培他濱k±奧沙利鉑，然后5-Fu輸注/放療(首選)或5-Fu推注+LV/放療

或卡培他濱/放療(首選)，然后5-Fu±LV或FOLFOX或卡培他濱±奧沙利鉑分期或同期切除轉(zhuǎn)移灶+原發(fā)灶晚期疾病有效的化療方案

（見REC-E）（2B）REC-5臨床分期主要治療輔助治療（轉(zhuǎn)移灶已切除）（推薦6個(gè)月的圍手術(shù)期治療）異時(shí)性轉(zhuǎn)移瘤可切除主要治療既往無化療切除或新輔助化療(2-3個(gè)月)（見REC-E）見Ⅲ期疾病的輔助治療（REC-4）切除無進(jìn)展進(jìn)展重復(fù)新輔助化療或FOLFOX有效的化療方案(見REC-E）或觀察既往曾化療切除或新輔助化療(2-3個(gè)月)（見REC-E）有效的化療方案(見REC-E)或觀察切除無進(jìn)展進(jìn)展重復(fù)新輔助化療或FOLFOX有效的化療方案(見REC-E）或觀察REC-9異時(shí)性轉(zhuǎn)移不可切除既往12個(gè)月內(nèi)曾行FOLFOX輔助化療FOLFIRI±貝伐單抗或FOLFIRI±西妥昔單抗或帕尼單抗[僅KRAS基因野生型]既往FOLFOX輔助化療在12個(gè)月之前既往用5-Fu/LV或卡培他濱治療既往未化療有效的化療方案（見REC-E）如果病灶有希望轉(zhuǎn)化為可切除g，則每2個(gè)月重新評(píng)價(jià)是否已達(dá)目標(biāo)轉(zhuǎn)化為可切除切除不可切除有效的化療方案

（見REC-E）或觀察有效的化療方案（見REC-E）主要治療REC-10結(jié)直腸癌患者確診后大約50%~60%會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移15-25%出現(xiàn)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，其中80%-90%為不可切除異時(shí)性轉(zhuǎn)移中，肝臟最常見潛在可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，一旦確診即應(yīng)接受多學(xué)科團(tuán)隊(duì)會(huì)診，包括腫瘤外科（例如，應(yīng)該有一位肝臟外科醫(yī)生參與肝轉(zhuǎn)移瘤患者的討論），來評(píng)估切除的可能性。轉(zhuǎn)移瘤僅局限于肝臟的者（潛在可切除）術(shù)前化療的潛在優(yōu)點(diǎn)包括：及早治療微小轉(zhuǎn)移灶；判斷腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)（具有預(yù)后價(jià)值，有助于制定術(shù)后治療計(jì)劃）；對(duì)那些早期進(jìn)展的患者可以避免局部治療。而新輔助治療潛在的缺點(diǎn)包括：化療誘導(dǎo)的肝損傷；錯(cuò)過了“手術(shù)機(jī)會(huì)的窗口期”（WindowofOpportunity），可能因?yàn)槟[瘤早期進(jìn)展，也可能因?yàn)榛煫@得完全緩解而使手術(shù)切除范圍的確定變得異常困難靶向藥物的應(yīng)用西妥昔單抗（Cetuximab，C225，ErbituxTM）貝伐珠單抗（Bevacizumab,Avastin）帕尼單抗（Panitumumab，ABX-EGF）西妥昔單抗通過與正常和腫瘤細(xì)胞的EGFR特異性的結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性的抑制其與表皮生長因子（EGF）或其它配體如轉(zhuǎn)化生長因子α的結(jié)合。西妥昔單抗在mCRC的關(guān)鍵臨床研究二線研究BONDEPIC三線研究CO.17一線研究CrystalCOINOpus二線：BOND研究設(shè)計(jì)西妥昔單抗+伊立替康（共218例患者）西妥昔單抗（共111例患者）含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者（n=329）主要研究終點(diǎn):ORR次要研究終點(diǎn):TTP,OSCunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337–345CunninghamD,etal.NEnglJMed2004;351:337–345西妥昔單抗+伊立替康(n=218)西妥昔單抗

(n=111)p-value總緩解率(CR+PR)23%11%0.007疾病控制率56%32%<0.001TTP(月)4.11.5<0.0001OS(月)8.66.90.48療效二線：EPIC研究設(shè)計(jì)伊立替康（共650例患者）氟尿嘧啶和奧沙利鉑治療失敗的mCRC患者（n=1,298）主要研究終點(diǎn):OSAlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:2311-2319.西妥昔單抗+伊立替康（共648例患者）西妥昔單抗+伊立替康

(n=648)伊立替康(n=650)p-value總緩解率(CR+PR)16.4%4.2%0.001PFS(月)4.02.6<0.001OS(月)10.7100.731AlbertoF.Sobreroetal.JClinOncol26:2311-2319.療效三線：隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究(NCICCO.17)EGFRtestingbyIHC

疾病進(jìn)展

或不能接受的毒性REGISTER隨機(jī)1:1西妥昔單抗

+最佳支持治療最佳支持治療所有推薦治療失敗或不能耐受JonkerD,etal.NEnglJMed2008主要研究終點(diǎn):OS西妥昔單抗+BSCCENSOREDBSCCENSOREDSubjectsatrisk西妥昔單抗+BSC2872171367837144000BSC285197854426128210Proportionalive00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months0369121518212427

HR0.77(95%CI:0.64,0.92)Stratifiedlog-rankp=0.0046StudyarmMS95%CI西妥昔單抗+BSC6.1months5.4,6.7BSCalone4.6months4.2,4.9JonkerD,etal.NEnglJMed2008NCICCTGCO.17:總生存西妥昔單抗+BSCCENSOREDBSCCENSOREDProportionprogression-free00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Months03691215

HR0.68(95%CI:0.57–0.80)Stratifiedlog-rankp<0.0001StudyarmMedPFS95%CI西妥昔單抗+BSC1.9months1.8,2.1BSCalone1.8months1.8,1.9JonkerD,etal.NEnglJMed2008NCICCTGCO.17:無進(jìn)展生存

一線：CRYSTAL

III期臨床試驗(yàn):研究設(shè)計(jì)ITT患者(n=1198)主要終點(diǎn):PFS（ITT）次要終點(diǎn):OS,ORR,安全性FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

西妥昔單抗+FOLFIRI西妥昔單抗(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)CRYSTALtrial:PrimaryendpointPFSmet

ITTpopulationindependentreviewProgression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251SummaryofKRasCrystalefficacyITTKRASWTKRASmutantFOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRIFOLFIRICetuximab

+FOLFIRIFOLFIRI

Cetuximab

+FOLFIRI(n=599)(n=599)(n=176)(n=172)(n=87)(n=105)RR(%)394743594036p=0.0038ap=0.0025ap=0.46amPFS(months)8.08.98.79.98.17.6HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75aCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testVanCutsemetal:ASCO2008CRYSTALKRAS野生型患者療效更新:OS顯著延長VanCutsem,etal.ECCO-ESMO2009(abstractno.6077)Probabilityofoverallsurvival1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460Time(months)350316311281246237179198132144921086482486518212400Numberofpatients:FOLFIRI西妥昔單抗+FOLFIRI西妥昔單抗+FOLFIRIFOLFIRINo.ofeventsMedianOS[95%CI]HR(95%):p-value:FOLFIRI(n=350)28820.0[17.4–21.7]0.796[0.670–0.946]0.0094(log-rank)西妥昔單抗+FOLFIRI(n=316)24223.5[21.2–26.3]一線：COIN研究(III期)：西妥昔單抗±

XELOX/FOLFOX主要終點(diǎn):KRAS野生型患者OS次要終點(diǎn):KRAS突變型患者OSPFS緩解率連續(xù)XELOX或

FOLFOXR既往未曾治療的mCRC

(n=2445)連續(xù)XELOX

或FOLFOX+

西妥昔單抗間斷**

XELOXorFOLFOX*Treatmentuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicity**StopandGotreatment(12wksthenrestartatprogression)65%XELOX;35%FOLFOX

Maughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)KRAS野生型患者療效結(jié)果XELOX/FOLFOX+西妥昔單抗

(n=362)XELOX/

FOLFOX

(n=367)HR

(95%CI)PFS,月8.68.60.959(0.82–1.12)

p=0.60OS,月17.017.91.038(0.87–1.23)

p=0.67ORR（12周）%6457

p=0.049*OddsratioMaughan,etal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6LBA)一線：OPUS研究II期研究主要終點(diǎn)ORR次要終點(diǎn)PFSOS安全性西妥昔單抗+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR-detectablemCRCRBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicityOPUS:KRAS表達(dá)狀態(tài)對(duì)PFS的影響PFS–KRASmutantPFS–KRASwild-typeProgression-freetime(months)Kaplan-Meierestimate0 2 4 6 8 10 120 2 4 6 8 10 12西妥昔單抗+FOLFOXFOLFOX西妥昔單抗+FOLFOXFOLFOXK-Rasmutant:

HR=1.83;p=0.0192

西妥昔單抗+FOLFOX:5.5months

FOLFOX:8.6monthsKaplan-MeierestimateProgression-freetime(months)1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20K-Raswild-type:

HR=0.57;p=0.016

西妥昔單抗+FOLFOX:7.7months

FOLFOX:7.2monthsBokemeyer,etal.ASCO2008KRAS野生型:n=134(58%)KRAS突變型n=99(42%)p=0.011p=0.16OPUS:KRAS表達(dá)狀態(tài)對(duì)緩解率的影響B(tài)okemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)37614933

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療

OPUS研究(II期):KRAS

野生型患者療效數(shù)據(jù)更新西妥昔單抗＋FOLFOX4vsFOLFOX4

(n=179)OS,月22.8vs18.5

(HR=0.855;p=0.3854)PFS,月

8.3vs7.2

(HR=0.567;p=0.0064)ORR,%57.3vs34.0

(OR=2.5512;p=0.0027)Bokemeyeretal.ECCO-ESMO2009(abstractNo.6079)最新公布的OS數(shù)據(jù)，加或不加西妥昔單抗未見顯著性差異貝伐珠單抗VEGFVEGF受體-2內(nèi)皮細(xì)胞血管生成

主要通過VEGF和VEGF受體-2的相互作用介導(dǎo)血管生成VEGFVEGF受體-2血管生成

貝伐珠單抗抑制細(xì)胞外VEGF，抑制血管生成，而不干擾VEGF外的其他靶點(diǎn)

細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)貝伐珠單抗Hicklin,Ellis.JCO2005一線：AVF2107g研究Hurwitz,etal.NEJM2004*停止入組（IFL+貝伐珠單抗組被證實(shí)安全性良好）未接受過治療的

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者IFL推注+安慰劑(n=411)IFL推注+貝伐珠單抗(n=402)5-FU/LV+貝伐珠單抗

(n=110)*疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展

主要研究終點(diǎn):OS

次要研究終點(diǎn):PFS、安全性方案IFL：5-FU500mg/m2靜脈，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重復(fù)5-FU/LV：5-FU500mg/m2靜脈推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重復(fù)貝伐珠單抗：5mg/kg，每2周1次Hurwitz,etal.NEJM2004MonthsMonthsProportionsurviving0.2200103000.81.00.40.6MedianOSIFL+PlaceboIFL+Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportionprogression-freeHR=0.54(95%CI:0.45–0.66)p<0.001IFL+PlaceboIFL+Avastin6.210.6HR=0.66(95%CI:0.54–0.81)p<0.00115.620.3MedianPFS與單用化療比較，貝伐珠單抗組顯著改善PFS和OSHurwitz,etal.NEJM20041.00.80.60.40.20.005 10 1520 Months

5.59.37.413.5不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗治療均可顯著獲得PFS的延長HR=0.44

(95%CI:0.29–0.67)HR=0.41

(95%CI:0.24–0.71)K-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)1.00.80.60.40.20.005 10 15 2025 Months

IFL+AvastinIFL+placebop=0.0008p=0.0001Proportionprogression-freeProportionprogression-free

Inceetal.JNCI2005;13.619.917.6>27.7HR=0.58

(95%CI:0.34–0.99)HR=0.69

(95%CI:0.37–1.3)不論K-Ras狀態(tài)，貝伐珠單抗組均有OS的獲益Inceetal.JNCI200505 10 15 2025

MonthsMonths05 10 15 20 25 301.00.80.60.40.20Proportionsurviving1.00.80.60.40.20Proportionsurvivingp=0.25p=0.04

IFL+AvastinIFL+placeboK-Rasmutant

(n=78,34/44)K-Raswild-type

(n=152,67/85)二線：安維汀聯(lián)合化療顯著延長總生存期和無進(jìn)展生存期n治療方案OS

(月)PFS

(月)ORR

(%)Bendell,etal.ASCOGI201151Avastin+FOLFIRI15.