結(jié)直腸癌NCCN2011V3更新(廖旺軍教授)課件

2011結(jié)直腸癌NCCN指南更新南方醫(yī)院腫瘤內(nèi)科廖旺軍討論內(nèi)容MMR檢測BRAF檢測病理檢查的更新XELOX在輔助化療中獲推薦肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的化療其它Sargent,D.etal.JClinOncol;2009ACCENT匯聚分析：

II結(jié)腸癌的輔助治療隨訪時間(年)僅手術(shù)8年OS率(95CI):66.8%(63.7%~70.0%)手術(shù)+FU為基礎(chǔ)的化療8年OS率(95CI):72.2%(69.3%~75.2%)總生存(%)ImaiandYamamoto.Carcinogenesis2008Umetani,AnnalsofSurgicalOncology2000Rosenetal.ModernPathology(2006)19,1414-1420MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-錯配修復(fù)缺陷(MMR-D)：

結(jié)腸癌的生物學亞組

IHC法檢測MMR蛋白狀態(tài)PCR檢測腫瘤DNAMSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性)臨床和分子特征：MSI腫瘤在15%的散發(fā)性腫瘤中可以發(fā)現(xiàn)臨床關(guān)聯(lián):

右半結(jié)腸部分,女性,早期腫瘤:低分化,印戒細胞,淋巴細胞滲透,近二倍體1Carethers,1999;2Arnold2003MSI：5-FU化療無益的預(yù)測因子IMPACT研究者15項輔助試驗，包含570例樣本II和III期患者與MSS相比，初治的MSI-H患者的生存更佳1Ribicetal.NEJM2003已確認MSI可作為經(jīng)分期修正后的預(yù)測因子對III期患者/FOLFOX的適用性尚不清楚以5-FU為基礎(chǔ)的治療顯著降低了II期患者的生存率在II期患者中，需要考慮錯配修復(fù)狀態(tài)來決定哪些患者不需要接受此類治療Sargentetal,JCO,2010

氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的方案輔助治療結(jié)腸癌無效的

一個預(yù)測因子：錯配修復(fù)缺陷G.Hutchins,etal.ASCO2010Abstract3517Valueofmismatchrepair,KRAS,andBRAFmutationsinpredictingrecurrenceandbenefitsfromchemotherapyincolorectalcancer研究背景

II期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療獲益相對較小，目前無有效方法確定可從輔助化療中獲益的人群研究方法

樣本來源于QUASAR-1研究，91%為II期病人，用免疫組化方法研究dMMR，焦磷酸法檢測KRAS的BRAF突變狀態(tài)研究結(jié)果right-sidedcolonleft-sidedcolonrectaltumoursdMMR(%)2631B-rafmutant(%)1722K-rasmutant(%)402837＊dMMR:defectivemismatchrepairdMMRMMRK-raswtK-rasmutRecurrence(%)11262128p<0.00010.003G.Hutchins,etal.ASCO2010Abstract3517發(fā)生率與復(fù)發(fā)的關(guān)系MMR檢測可預(yù)測右半結(jié)腸癌中的低復(fù)發(fā)風險人群KRAS檢測可預(yù)測所有部位結(jié)直腸癌患者中復(fù)發(fā)風險研究結(jié)論G.Hutchins,etal.ASCO2010Abstract3517dMMR者預(yù)后較好，復(fù)發(fā)率低，不能從輔助化療中獲益pMMR者術(shù)后四年內(nèi)復(fù)發(fā)率高，且可從以FU為基礎(chǔ)的輔助化療獲益。研究結(jié)論Analysisoftime-dependentpatternsoftreatmenteffectandfailuretoexplainthepredictiveroleofdeficientmismatchrepair(dMMR)instageIIandIIIcoloncancer(CC)G.P.Kim,etal.ASCO2010

Abstract3518討論內(nèi)容MMR檢測BRAF檢測病理檢查的更新XELOX在輔助化療中獲推薦肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的化療其它CRYSTAL試驗ECOGPS,EasternCooperativeOncologyGroupperformancestatus;5-FU,5fluorouracil;LV,leucovorin

終點:主要-PFS次要-OS,最佳總有效

(OR)率和安全性回顧性亞組分析:根據(jù)KRAS突變情況，評價OS,PFS和OR治療至疾病進展、癥狀惡化或者不可接受的毒性西妥昔單抗既往未治療的mCRCEGFR表達分層因素伊立替康推注，然后輸注西妥昔單抗初始劑量，然后每周KRAS/BRAF

評估人群666(63%)KRAS

野生型540/1198受試者(45%ofITT)1:KRAS

評估人群1063(89%)受試者:更新的KRAS評估人群625(59%)KRAS野生型/BRAF

可評估人群KRAS野生型/BRAF野生型566/625(91%)KRAS野生型/BRAF突變59/625(9%)從石蠟塊或者福爾馬林處理的石蠟包埋切片樣本中，利用DNA提取技術(shù)檢測出更多的KRAS和BRAF突變樣本數(shù)量，評估腫瘤的EGFR表達利用PCR鉗和溶解曲線技術(shù)檢測KRAS（12/13密碼子）和BRAF(V600E)突變在可評估的樣本中，發(fā)現(xiàn)了6%（60/1000）具有BRAF突變；其中1例患者同時也有KRAS突變1VanCutsemE,etal.NEnglJMed2009;360:1408-17結(jié)論：CRYSTAL試驗中的BRAF該分析顯示BRAF突變是一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的不良預(yù)后因子在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中，BRAF突變狀態(tài)不是FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗治療的有意義的預(yù)后標記物西妥昔單抗+化療作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療：

根據(jù)KRAS和BRAF突變狀態(tài)對CRYSTAL和OPUS試驗進行的薈萃分析*C.H.K?hne,P.Rougier,C.Stroh,M.Schlichting,C.Bokemeyer,E.VanCutsem*KlinikumOldenburg,Oldenburg,GermanyKRAS/BRAF

突變狀態(tài)的臨床療效

KRAS

野生型(n=845)KRAS

野生型/BRAF

野生型(n=730)KRAS

野生型t/BRAF突變型(n=70)FOLFIRI

(n=447)西妥昔單抗+FOLFIRI(n=398)FOLFIRI

(n=381)西妥昔單抗+FOLFIRI(n=349)FOLFIRI

(n=38)西妥昔單抗+FOLFIRI(n=32)中位OS月[95%CI]19.5[17.8–21.1]23.5[20.7–25.7]21.1[19.5–23.6]24.8[22.1–27.0]9.9[5.7–13.6]14.1[8.8–18.5]風險比a[95%CI]P值b(異質(zhì)性p值)c0.81[0.69–0.94]0.0062(0.6996)0.84[0.71–1.00]0.0479(0.6980)0.62[0.36–1.06]0.0764(0.0478)中位PFS月[95%CI]7.6[7.4–8.4]9.6[8.9–11.3]7.7[7.4–9.0]10.9[9.2–11.9]3.7[2.1–7.9]7.1[3.7–9.1]風險比a[95%CI]P值b(異質(zhì)性p值)c0.66[0.55–0.80]<0.0001(0.3332)0.64[0.52–0.79]<0.0001(0.3362)0.67[0.34–1.29]0.2301(0.3778)OR比(%)38.557.340.960.713.221.9比值比a[95%CI]P值b(異質(zhì)性P值)c2.16[1.64-–2.86]<0.0001(0.5568)2.27[1.68–3.07]<0.0001(0.5891)1.60[0.45–5.67]0.4606(0.1727)CI,confidenceinterval;OR,bestoverallresponse;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival;mt,mutant;wt,wild-typeaOS和PFS的風險比<1和OR的比值比>1表明與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗有進一步獲益；b在分層Cox比例風險模型中治療效果的似然比檢驗；c在分層Cox比例風險模型中治療交互作用的匯聚（分層）似然比檢驗。病理報告要求增加內(nèi)容：CRM、脈管/神經(jīng)浸潤、結(jié)外種植、新輔助治療療效反應(yīng)結(jié)腸癌的CRM：外科切除的最大層面2011病理更新：環(huán)周切緣CRM52例患者,1983~1985年經(jīng)腹切除全標本包埋病理評估環(huán)周切緣前瞻性隨訪結(jié)果:27%的患者環(huán)周切緣陽性14例切緣陽性患者中有12例出現(xiàn)局部盆腔復(fù)發(fā)(85%)38例切緣陰性患者中有1例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)(3%)環(huán)周切緣的重要性QuirkePetal.Lancet2:996,1986前列腺囊泡神經(jīng)血管叢Denonvilliers筋膜

神圣界面

2011病理更新：PNI和ENTD直腸癌不良預(yù)后因素腫瘤深度:T1<T2<T3淋巴結(jié)受累:N0<N1<N2淋巴血管、周圍神經(jīng)侵犯化放療后持續(xù)的局部/淋巴結(jié)病灶腫瘤內(nèi)胸苷酸合酶高表達術(shù)前CEA>5.0ng/ml年齡大于70歲經(jīng)肛門切除>AP切除

LierschJCO24:4062,2006 NissanJCO24:4072,2006 RodelJCO34:8688,2005 NashDisColon&Rectum52:577,2009直腸癌的全直腸系膜切除術(shù)腫瘤直腸系膜TME標本-RT/CT+RT/CT+RT+RT/CT傳統(tǒng)手術(shù)全直腸系膜切除術(shù)直腸癌的全直腸系膜切除術(shù)1.SurgGynaecolObstet174:27–32(1992)2.JNatlCancerInst80(1):21-9(1988)3.Lancet(1986),pp.1497–824.JAmCollSurg.181(4):335-46(1995)Heald3Enker4NCCTG1NSABPR-012盆腔復(fù)發(fā)(%)TME的治療評價：NCCN推薦討論內(nèi)容MMR檢測BRAF檢測病理檢查的更新XELOX在輔助化療中獲推薦肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的化療其它輔助化療：XELOX？未曾接受放化療III期

結(jié)腸癌

術(shù)后≤8周

N=1886主要研究終點:DFS的優(yōu)效性次要終點:RFS,OS,耐受性n=944n=942R

A

N

D

OM

I

SA

T

I

O

N推注5-FU/LV(6月)

MayoClinic[n=664]

或

RoswellPark[n=278]XELOX(6月)Xeloda1000mg/m2bidd1–14

oxaliplatin130mg/m2d1q3w

8周期XELOX輔助化療:NO16968(XELOXA)Schmolletal.JCO2007

Halleretal.ESMO/ECCO2009XELOX帶來的生存獲益得到維持并隨時間推移而增加1.00.00.20.40.60.80123456年Δ3年DFS改善:4.5%XELOX 5-FU/LV 3-年

DFSITT人群Halleretal.ESMO/ECCO200970.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFSΔ4DFS改善:6.1%5-年

DFS59.8%66.1%Δ5年DFS改善:6.3%FOLFOX（首選）FLOX（1類）XELOX（2A類）XELOX:2011版指南結(jié)腸癌輔助化療的新標準靶向治療：近期完成的輔助化療試驗抗VEGF抗EGFRC-08:mFOLFOX6mFOLFOX6+BevacizumabN0147:mFOLFOX6mFOLFOX6+CetuximabAVANT:FOLFOX4FOLFOX4+BevacizumabXELOX+BevacizumabPETACC-8:FOLFOX4FOLFOX4+CetuximabXELOX

+貝伐珠單抗FOLFOX4+貝伐珠單抗貝伐珠單抗單藥貝伐珠單抗單藥觀察隨訪隨訪隨訪FOLFOX4高風險II期或III期結(jié)腸癌患者接受手術(shù)(N=3451)Bev5mg/kgq2wBev7.5mg/kgq3wBev7.5mg/kgq3wAVANT研究設(shè)計Bev7.5mg/kgq3w24周24周DeGramontetal,ASCOGI,2011研究的實施和終點330個中心,34個國家,8個地區(qū)(分層)2004.12.20~2007.06.08，3451例患者被隨機分組，其中2867例為III期主要終點

(僅針對III期患者):DFS:FOLFOX4+貝伐珠單抗vs.FOLFOX4DFS:XELOX+貝伐珠單抗vs.FOLFOX4次要終點:FOLFOX4+貝伐珠單抗vs.XELOX+貝伐珠單抗(如果達到了兩個主要終點)的DFS或者OS的非優(yōu)劣性FOLFOX4+貝伐珠單抗vs.XELOX+貝伐珠單抗(如果達到了兩個主要終點)

的DFS或者OS的非優(yōu)劣性無病生存(意向治療人群III期)

數(shù)據(jù)截止日期：2010.06.30(最少隨訪3年)FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev

(N=960)XELOX+Bev(N=952)HR

(95%CI)1.17(0.98,1.39)1.07(0.90,1.28)955960952890921900823868865779791784740728722708695688451436415FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev風險患者數(shù)609586580282280268FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev無事件率0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224時間(月)54606672121123110010323328000DeGramontetal,ASCOGI,2011中期總生存(意向治療人群III期)955960952914942920899925908884900894863869861844835840573573546FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev風險患者數(shù)776763765461449445288269290010637064000DeGramontetal,ASCOGI,2011FOLFOX(N=955)FOLFOX4+Bev

(N=960)XELOX+Bev(N=952)HR

(95%CI)1.31(1.03,1.67)1.27(0.99,1.62)0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224時間(月)54606672無事件率FOLFOX4FOLFOX4+BevXELOX+Bev應(yīng)用FOLFOX方案加或不加西妥昔單抗治療

K-ras野生型III期結(jié)腸癌患者的III期臨床研究

N0147

(NCCTG*,CALGB,ECOG,NCIC,NSABP,SWOG)StevenAlberts,DanielSargent,ThomasSmyrk,AnthonyShields,EmilyChan,RichardGoldberg,SharleneGill,MortonKahlenberg,StephenThibodeau,SureshNairN0147最終試驗設(shè)計–2008.06III期結(jié)腸癌(N=3768)預(yù)先登記隨機分組中心實驗室K-ras檢測K-ras野生型K-ras突變型登記G組初級腫瘤醫(yī)師實施輔助

治療匯報治療方案每年匯報，共8年A組mFOLFOX6D組mFOLFOX6+西妥昔單抗無病生存(N=1847)Arm3YearRates(95%CI)HR(95%CI)P-valueFOLFOXN=90275.8%(72.1%-79.6%)1.2(0.96-1.5)0.22FOLFOX+CmabN=94572.3%(68.5%-76.4%)時間(月)組別3年DFS率無病生存%無病生存

年齡<70(N=1589)Arm3YearRates(95%CI)HR(95%CI)P-valueFOLFOXN=79074.8%(70.8%-79.1%)1.10(0.86-1.40)0.76FOLFOX+CmabN=79973.4%(69.2%-77.9%)時間(月)組別無病生存%3年DFS率無病生存

年齡>70(N=258)Arm3YearRates(95%CI)HR(95%CI)P-valueFOLFOXN=11280.9%(73.0%-89.8%)1.79(1.01-3.18)0.03FOLFOX+CmabN=14666.1%(56.8%-77.0%)時間(月)組別無病生存%3年DFS率總生存(N=1847)Arm3YearRates(95%CI)HR(95%CI)P-valueFOLFOXN=90287.8%(84.7%-90.9%)1.3(0.96-1.8)0.13FOLFOX+CmabN=94583.9%(80.3%-87.6%)3年DFS率時間(月)組別生存%3年DFS率毒性–3~4級A組D組中性粒細胞減少10%13%發(fā)熱性中性粒細胞減少1%3%過敏2%6%皮疹/痤瘡0%19%惡心、嘔吐3%4%腹瀉9%15%外周神經(jīng)病4%5%總數(shù)51%71%終止試驗原因原因A組<60(N=493)A組60-69(N=270)A組>70(N=108)D組<60(N=494)D組60-69(N=288)D組>70(N=143)完成77.9%78.9%77.8%70.2%67.0%51.1%拒絕6.7%6.7%4.6%11.7%8.7%13.3%AE9.3%7.4%13.0%9.1%18.1%21.0%其他6.1%7.0%4.6%9.0%6.2%14.6%討論內(nèi)容MMR檢測BRAF檢測病理檢查的更新XELOX在輔助化療中獲推薦肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的化療其它ArandomizedphaseIIIstudycomparing5-fluorouracil/folinicacidwithFOLFIRIinpatientsfollowingcompleteresectionoflivermetastatesfromcolorectalcancerN=306FOLFIRIN=153Fu/LVN=153M.ychou,etalannalsofoncology2009RR終止治療的原因完成治療計劃AE死亡病人意愿復(fù)發(fā)FOLFIRI11580127FU/LV12531315PFSOS討論內(nèi)容MMR檢測BRAF檢測病理檢查的更新XELOX在輔助化療中獲推薦肝轉(zhuǎn)移瘤切除后的化療其它美國甲酰四氫葉酸短缺!!COL-C6-4，COL-C6-5，COL-E2-2增加注釋，引導(dǎo)指南使用者獲取有關(guān)甲酰四氫葉酸短缺的更多信息。“盡管在歐洲已經(jīng)使用，但在美國左旋LV尚未批準用于結(jié)直腸癌的治療。左旋LV

200mg/m2等效于LV400mg/m2。”該說明中的第一句話被刪除。NCCN結(jié)腸癌指南2011年第3版中的變化：KRAS狀態(tài)與西妥昔單抗療效：13