醛固酮增多癥

醛固酮增多癥醛固酮(aldosterone)是腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的最重要的鹽皮激素，在維持機體鈉平衡中起著十分重要的作用。 醛固酮分泌過多導致鈉潴留和鉀丟失， 稱為醛固酮增多癥(hyperaldosteronism,aldosteronism),分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。若因腎上腺以外的原因使有效血容量降低， 腎血流量減少等引起腎素-血管緊素-醛固酮系統(tǒng)功能亢進者，則稱為繼發(fā)性醛固酮增多癥(簡稱繼醛)；而由于腎上腺皮質(zhì)腺瘤或增生，分泌過多的醛固酮，導致水鈉潴留，體液容量擴增導致血壓升高并抑制腎素-血管緊素系統(tǒng)者，稱為原發(fā)性醛固酮癥增多癥 (簡稱原醛)。本章主要討論原發(fā)性醛固酮增多癥。1955年，ConnJW艮道了第一例由腎上腺腺瘤所引起的原發(fā)性醛固酮增多癥，故本癥又稱為 Conn綜合征。本病的發(fā)病率在未經(jīng)選擇的高血壓患者中＜1%。多見于成人，腺瘤者女性較男性多見，特發(fā)性等其他病因者男性多于女性。各種年齡兒童也可發(fā)生原醛，并可出現(xiàn)生長遲緩，病因為腺瘤者其年齡通常低于特發(fā)性者?！静∫颉慷喾N原因可致原發(fā)性醛固酮增多癥，其臨床類型與相對發(fā)病率見下表。隙做性窿固第增多隹按病因的分型和相對發(fā)病率類型 超對發(fā)痛率%)TOC\o"1-5"\h\z一、EI (aldosteroneproducin(adesnoma,APA) GO二、港發(fā)性原醛(idiopathichypera]dosttronejIHA) 34三、分泌酸固酮的腎上腺皮責痛 ＜1E3,血管緊張素口反應性腎上腺皮質(zhì)服嚼 5五、原發(fā)性腎上保增生癥和門順Vadrenalhyperplasia* PAH) -Cl7T、.麾皮度素可抑制性原醛癥(glucocorticnid-iuppresiiblehypsraldoslBroniEinjGSH,又名地基米松可抑制性原醛在SEH),I型寡族性原醛孤，聿FH1) 7七1家族性原髓癥(familialhype工盯。門達時1型冢族性原醛癥？FH口) 未知A＞舁位吃固釀分泌性腺瘤和腺悟 罕見.分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)腺瘤分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)腺瘤(aldosterone-producingadenoma,APA)又稱Conn綜合征，最多見，約占原醛癥的60%?90%。多為單側(cè)腺瘤，左側(cè)較右側(cè)多見；大多數(shù)為單個，直徑多在2cm以下，包膜完整，切面呈金黃色，在光鏡下可見四種細胞：小和大的具有球狀帶和束狀帶細胞特征的雜交細胞以及其他的如同束、球狀帶的細胞，在電鏡下，瘤細胞具有如同球狀帶細胞特征的線粒體管狀崎，若經(jīng)螺酯治療后可發(fā)現(xiàn)螺酯小體，常同時伴球狀帶增生或伴結(jié)節(jié)性增生。僅1%左右為雙側(cè)或一側(cè)有2個以上腺瘤。70%的腺瘤見于女性，腺瘤形成的原因至今不明。.特發(fā)性原醛癥(IHA)本型的腎上腺球狀帶通常為彌漫性或局灶性增生， 超微結(jié)構(gòu)基本正常，若伴有結(jié)節(jié)則多為微小結(jié)節(jié)，直徑不一，可大致 2cm,典型的細胞呈現(xiàn)來自束狀帶的透明樣細胞。免疫組化研究表明：這些細胞均顯示對細胞色素P450,11-B-羥化酶和醛固酮合成酶均呈陽性。在診斷上，IHA的生化異常比APA輕。IHA的病因至今仍有爭論，相當多的證據(jù)表明：可能是由于球狀帶細胞對血管緊素反應過高所致。也有人認為它是低腎素性原發(fā)性高血壓發(fā)展階段中的一種類型。3．分泌醛固酮的腎上腺癌少見，約占 1％，在組織學上，很難與腺瘤相區(qū)分，但通常癌較腺瘤大（直徑常＞3cm）,癌體常顯示出血、壞死以及多形核細胞， CT和B超常見鈣化。癌腫除分泌醛固酮外，也可同時分泌其他皮質(zhì)類固醇如醛固酮的前體物、糖皮質(zhì)類固醇或性激素等。.血管緊素R反應性腺瘤約占APA勺10%左右，原認為是特發(fā)性醛固酮增多癥的一種類型，現(xiàn)已有證據(jù)表明，本型由于這類腺瘤的球狀帶分泌醛固酮的細胞對血管緊素R反應過度所致。.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生（PAH）病因未明，一般為雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)均有增生，單側(cè)增生更為罕見。增生也可伴有微小或大結(jié)節(jié)，其臨床表現(xiàn)和生化改變與 APA相仿。.糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛癥（GSH僅名地塞米松可抑制性原醛癥（dexamethasonesuppressiblehyperaldosteronism，DSH），也稱家族性高醛固酮血癥I型（FH-I）:是目前唯一對其分子致病機制的了解最明確深入的原醛癥類型。臨床表現(xiàn)為高血壓和不同程度的低血鉀，血漿醛固酮過多伴腎素活性被抑制以及18羥皮質(zhì)素和18氧皮質(zhì)素過多。它與其他類型原醛癥的關(guān)鍵區(qū)別在于本癥患者的醛固酮分泌受ACTH勺調(diào)控，給予糖皮質(zhì)激素可抑制醛固酮的分泌，達到治療的效果。有研究認為：這是由于腎上腺球狀帶以外存在異位醛固酮合成酶的表達。編碼醛固酮合成酶和11B-羥化酶的基因之間有95%是同源的，均位于8號染色體。在GSHft者中發(fā)現(xiàn)11B羥化酶的基因的5，-端調(diào)節(jié)區(qū)（受ACTHS控）和編碼醛固酮合成酶的序列交叉，復制為一融合基因。目前至少已發(fā)現(xiàn)五種交叉融合形式，所有交叉融合點均位于外顯子 -4或它的左側(cè)。雜交融合基因含有外顯子1、2、3和外顯子4的中部編碼合成醛固酮的酶。而這種融合基因可表達醛固酮并受ACTH勺調(diào)控（可在束狀帶表達），而僅含有外顯子5、6和7的雜交基因卻并不表達醛固酮。本型多見于青少年男性，可為家族性或散發(fā)性，家族性者以常染色體顯性遺傳。腎上腺常呈結(jié)節(jié)性增生，其血漿醛固酮水平與 ACThg夜節(jié)律相一致。.家族性原醛癥-II型（FH-H）與FH-I的根本區(qū)別在于它不是糖皮質(zhì)激素可治療性的。其腎上腺皮質(zhì)病理改變可分為腺瘤、增生或癌。．異位醛固酮分泌性腺瘤或腺癌極罕見，可發(fā)生于腎的腎上腺殘余組織或卵巢。【臨床表現(xiàn)】（一）高血壓大多數(shù)原醛癥患者表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的良性高血壓，多為中等程度的高血壓，約在22.6/13.3kPa（170/100mmHg左右，但隨病程延長，血壓逐漸增高，尤以舒壓明顯。少數(shù)患者可呈現(xiàn)惡性急進性高血壓。持續(xù)、長期的高血壓可致心、腦、腎損害。對常用的降壓藥療效不佳為其特點之一。但也有極少數(shù)原醛癥患者可血壓正常甚至血漿和尿醛固酮也可正常。（二）神經(jīng)肌肉功能障礙（1）肌無力或周期性麻痹：原醛癥由于醛固酮水平過高，使約 80%?90%的患者出現(xiàn)自發(fā)性低血鉀（2.0?3.5mmol/L）,使患者出現(xiàn)一系列因缺鉀而引起的神經(jīng)、肌肉、心臟及腎功能障礙。一般血鉀愈低，神經(jīng)肌肉癥狀愈重。勞累或服用排鉀利尿藥可促發(fā)和加重癥狀。麻痹多累及下肢，嚴重者可致呼吸和吞咽困難。補鉀后，麻痹等癥狀即緩解，但常復發(fā)，為控制癥狀需連續(xù)補鉀。據(jù)報道，在我國的患者中，有較高的周期性麻痹的發(fā)生率，如報道：在50例APA中，有42%患者發(fā)生周期性麻痹，尤男性中多見，其機制不明。感覺異常，肢端麻木或手足搐搦；常由于低血鉀性堿中毒伴細胞鈣離子濃度下降所致，而血漿總鈣水平可能在正常圍，也常見于補鉀時未及時補鈣所致。（三）腎功能改變因醛固酮過高使腎臟排鉀過多，并使腎小管上皮細胞呈空泡狀變性，尿濃縮功能降低。患者可有多尿，夜尿增多，尿比重偏低，伴口渴，多飲，易并發(fā)尿路感染。（四）心臟功能改變由于原醛癥可持續(xù)存在低血鉀癥狀，故可出現(xiàn)：①低血鉀性心電圖表現(xiàn)： Q-T問期延長，T波增寬，降低或倒置，U波出現(xiàn)，TU波相連呈駝峰狀；②心律失常：常見早搏或陣發(fā)性室上性心動過速，嚴重者可致心室顫動。（五）其他兒童患者可有生長發(fā)育遲緩，可能與長期缺鉀等代紊亂有關(guān)。另外，低血鉀可抑制胰島素分泌和作用減弱，約半數(shù)患者可出現(xiàn)糖耐量減低，甚至可出現(xiàn)糖尿病?！緦嶒炇液洼o助檢查】（一）血、尿生化檢查.低血鉀大多數(shù)患者血鉀降低，一般在2?3mmol/L,嚴重者更低，少數(shù)也可正常。低血鉀常呈持續(xù)性，也可為波動性。應注意：多種因素可影響血鉀水平，如低鈉飲食可使本癥患者的血鉀正常。若24h尿鈉排泄＜100mmol時，應增加鈉攝入（6g/d,NaCl）連續(xù)5d后再復測血鉀。.高尿鉀尿鉀增高（＞20mmol/24h）尤在低血鉀時，尿鉀仍在25mmol/24h以上。3．高血鈉血鈉一般在正常高值或略高于正常上限。.堿血癥血pH值和CO綜合力為正常高值或略高于正常上限。 提示有輕度的代性堿中毒，但當病程長，同時伴有腎功能損害時，可因腎小管上皮細胞變性，濃縮和離子交換能力降低，使 pH值呈中性。（二）血尿醛固酮測定血尿醛固酮測定值增高是本病的特征性表現(xiàn)和診斷的關(guān)鍵指標，但多種因素會影響其測定值，如血鉀水平與醛固酮分泌有關(guān)，血鉀甚低時，醛固酮增高常不明顯，常需在補鉀后重復測定。另應注意，血漿醛固酮分泌呈晝夜節(jié)律：清晨醒后最高，剛睡后最低而而且體姿也有影響：直立位可顯著增高其水平，其他影響因素如限鈉或利尿。因此在標本的采集中，必須考慮到這些因素，力求規(guī)化；必要時，需糾正條件后，重復多次測定。方法：在普食（含鈉 160mmo，l鉀60mmol/d）7天后，上午8時空腹臥位取血，然后起床立位 2h后再取血，然后，最好立即分離血漿，用放免法測定。血漿醛固酮正常參考圍（臥位）：280．2±25pmol/L（10．1±0．9ng/dl），（立位）：438.3±72pmol/L（15.8±2.6ng/dl）。尿醛固酮：普食下為14?53nmol/24h（5?19仙g/24h）0（三）血腎素、血管緊素R測定原醛癥患者，因血漿醛固酮水平增高而使腎素活性明顯受抑制而降低，而且即使在低鈉飲食，利尿劑及站立等刺激因素下，也不能明顯增高，而繼醛癥則相反，腎素活性是增高的。血漿腎素活性（PRA）是評價腎素-血管緊素系統(tǒng)（RAS）的最常用的指標。但PRA受鈉鹽攝入、直立位、某些藥物尤其血管緊素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、螺酯等的影響，應注意鑒別。必要時，在排除影響因素后，重復測定。血漿腎素正常參考值，臥位為0.55+0.09pg/ml?h,立位為：3.48±0.52pg/ml?h而血漿血管緊素，正常參考值：臥位為26.0±1.9pg/ml和立位為45．0±6．2pg/ml。原醛癥者，基礎(chǔ)值偏低而直立或利尿興奮后，無或輕微增高?！驹\斷與鑒別診斷】在高血壓患者中，如出現(xiàn)肌無力，肌麻痹、多尿、多飲等低血鉀癥狀時應疑及本病。當實驗室檢查證實其有低血鉀、低血腎素活性、高血尿醛固酮時診斷即可成立。各種類型原醛的鑒別診斷 (病因診斷)見圖7-13-1。從圖中可看出，在高血壓中證實血鉀降低是診斷本病的關(guān)鍵。用測血鉀篩查原醛癥，其靈敏度為75%?90％。如患者正進行利尿劑的治療，應停藥3周后重復測定，但血鉀正常也不能完全排除本病。據(jù)報道，原醛癥中正常血鉀者約占 10%?30%。應強調(diào)排除可能的影響因素和反復測定。血鉀＜3.6mEq/L是進一步檢查RAS舌性的指征。圖7-13-1原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷程序原醛癥的最主要特征是醛固酮過多伴RAS舌性被抑制，但多種因素包括抗高血壓藥物和低鉀均會影響之，而造成診斷困難。如血鉀＜ 3mmol/L,在測定醛固酮前應先補鉀。除血漿PRAW定可評估RAS的活性外，也有利用血醛固酮/PRA比值作為篩查原醛的指標。在APA中，醛固酮/PRA比值總是＞400,而原發(fā)性高血壓者卻＜200。應用該指標的唯一問題是在伴慢性腎衰時會出現(xiàn)假陽性，同時要排除各種可能影響RAS的藥物，在對懷疑原醛癥的高血壓患者，應選用不影響RAS活性的降壓藥。必要時可采用下列動態(tài)試驗作進一步鑒別：1．鹽負荷試驗正常飲食中，增加鈉鹽或靜脈輸注鹽水或給予外源性鹽皮激素或上述幾種方法的聯(lián)合使用，可通過增加鹽負荷，使血容量擴增而抑制 RAS使血PR用口醛固酮水平下降，但在腺瘤性原醛癥(APA)中，醛固酮分泌不受抑制而特發(fā)性原醛癥 (IHA)中卻受抑制。因此，本試驗既可用作原醛的診斷也可用于 APA和IHA的鑒別。另外，當給予高鈉飲食(＞200mEq/d),尿醛固酮排泄量不受抑制也可作為原醛的診斷性試驗。在正常的非原醛者，當持續(xù)給予高鈉飲食 5天，其尿醛固酮排泄量＜10Ng/24h,同時應測定血漿和尿的鈉和鉀。原醛者，尿鈉應＞200mEq而血鉀應＜3.5mEq/L另一種方法是靜脈輸注鹽水，然后測血漿醛固酮：原發(fā)性高血壓者，鹽負荷后的血漿醛固酮＜8g/dl,而原醛者卻不下降。.體位的刺激試驗在正常人中，直立位可激發(fā) RASW升高血漿醛固酮水平，而各種類型原醛者對體位改變的反應不一，可用作鑒別。方法：先上午8時，臥位，采血樣，測基礎(chǔ)血漿醛固酮，皮質(zhì)醇和PRA然后在直立2?4h后，再取血樣，測上述同樣指標，觀察其水平的改變。在APA者，原以為RASg處于被抑制狀態(tài)，直立后并不能使血醛固酮增高，事實上， APA＞ACTK賴的，血醛固酮是下降的而在IHA中，因球狀帶的特發(fā)性增生，對血管緊素II的反應敏感性升高，直立位，可使血管緊素II輕度增高，因而，使血醛固酮也升高。但也有約 10%的APA患者，因?qū)ρ芫o素仍有反應而使直立位時的血漿醛固酮也升高，而單側(cè)球狀帶增生者通常亦升高。.血管緊素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)試驗由于在正常無鹽負荷時，給予ACEI如卡托普利后，將降低血醛固酮水平，而原醛者卻不受 ACEI的抑制，血醛固酮水平并不下降，故可用于原醛的診斷。方法：口服卡托普利 25mg，然后2h后測醛固酮。原醛者血醛固酮水平仍〉15ng/dl,而正常者下降。該試驗在診斷原醛的特異性為93％。有 79％的預示率，當用醛固酮 /PRA的比值作為觀察指標，其特異性為97％，預示率為90％。.地塞米松抑制試驗GSH（DSH）*腎素-血管緊素-醛固酮系統(tǒng)的反應類似于APA者，故可用Dex作鑒別診斷。方法：午夜給予ImgDexF口早晨6時再給予0.5mg8時直立位，取血，測醛固酮水平；以50仙g/L作為區(qū)分DS即口IHA或APA的分割點，即＜50ng/L為DSH＞50ng/L則為IHA或APA5.18-羥皮質(zhì)酮（18-OHB）、18羥皮質(zhì)醇（18-OHF）和18氧皮質(zhì)醇（18-OF）測定18-OHB18-OHFffi18-OF測定在鑒別原醛的類型上是有價值的，在APA#中18-OHB18-OHFffi18-OF的水平均高于IHA或正常人。另外要注意：在繼醛癥中18-OHF水平也是顯著增高的。【定位診斷】原醛癥的病因或定位診斷程序和治療見圖7-13-2。1．腎上腺靜脈造影和腎上腺靜脈插管取血樣測醛固酮和皮質(zhì)醇因腎上腺靜脈插管有一定的技術(shù)難度 （尤很難進入右腎靜脈 ），并可致一些并發(fā)癥 （如靜脈栓塞、梗阻等），因此至今尚難作常規(guī)應用；但也有人認為，此法應作為醛固酮分泌性月中瘤定位診斷的“金標準”。若月中瘤直徑＞ 1cm,易被CT或MRI發(fā)現(xiàn)，除非CT和MRI尚無法確認和識別，而生化指標又提示APA才可考慮采用此法。在單側(cè)APA者，月中瘤側(cè)靜脈所取血樣的醛固酮水平顯著升高而對側(cè)血卻與周圍血循環(huán)中醛固酮水平相仿。.放射性碘化膽固醇腎上腺掃描和顯像應用131I或35Se-6-硒-甲基膽固醇作腎上腺顯像可區(qū)分APAf口IHA。近年采用Dex預處理后，應用B-131I-甲基碘-19-異膽固醇 （NP-59）可進一步提高診斷的準確性。但應注意：如患者預先服用過螺酯會影響顯像，應停藥6周以上。Dex用量、一般較大（1mg一日4次）并應給予羅戈碘液或 KI封閉甲狀腺。.腎上腺CT或MRI顯像雖然，兩者在原醛癥的早期鑒別診斷中已廣泛應用， 采用現(xiàn)代CT和3mms續(xù)斷層掃描能準確地診斷7mmft徑的月中瘤，但仍應注意：對一些小月中瘤的早期病例很易漏診。采用高效GE-8800的靈敏度僅為48%?58%,但特異性為91%（即假陽性較少而假陰性相對較多）。CT診斷APA的準確性為82%而MRI為100%。三種定位方法相對診斷準確性為：膽固醇顯像為 51%?72%,CT約73%?82%,而腎上腺靜脈插管取樣為95%。圖7-13-2原發(fā)性醛固酮增多癥的病因或定位診斷程序和治療【治療】治療方案的確定取決于原醛癥的病因和患者對藥物的反應。 APA者應首選手術(shù)治療，而腎上腺特發(fā)性增生 （IHA）者除原發(fā)性腎上腺增生者外，不應作手術(shù)治療。（一）手術(shù)治療APAS作月中瘤側(cè)腎上腺切除術(shù)，在術(shù)前，應常規(guī)給予口服螺酯，為降低血壓，使血鉀正常，恢復對側(cè)被抑制的球狀帶的反應性。術(shù)前應至少給予6周的螺酯，劑量：400mg/d。70%的患者在術(shù)后一年，血壓＜160/95mmHgg反應者），有25%血壓仍＞160/95mmHgg無反應者）。若月中瘤定位明確，應采用后腹壁徑路手術(shù)。術(shù)后1個月，約 60％患者血壓恢復正常， 76％在次年正常， 70％在術(shù)后 15年血壓仍正常。（二）藥物治療同時給予低鈉飲食（＜80mEq/d）是藥物治療常規(guī)的輔助治療措施。螺酯對APA有效，常規(guī)劑量為400mg/d。當高血