抗心侓失常藥課件

抗心律失常藥Antiarrhythmicdrug第二十二章心律失常(arrhythmia):

由于沖動(dòng)起源、沖動(dòng)傳導(dǎo)異常所致的心跳節(jié)律和頻率的紊亂，是一種嚴(yán)重的心臟疾病。反映在左右兩心房的去極化過程

代表左右兩心室去極化過程的電位變化

反映心室復(fù)極（心室肌細(xì)胞3期復(fù)極）過程中的電位變化

房室傳導(dǎo)時(shí)間

代表心室開始興奮去極到完全復(fù)極到靜息狀態(tài)的時(shí)間

代表心室各部分心肌細(xì)胞均處于動(dòng)作電位的平臺(tái)期

心電圖心律失常的分類

緩慢型(<60次/分)竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯治療藥物：

阿托品、異丙腎上腺素。

快速型(>100次/分）房性早搏、心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速室性早搏、心室顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速治療藥物：本章的藥物

第一節(jié)心臟的電生理基礎(chǔ)快反應(yīng)細(xì)胞AP5個(gè)時(shí)相：0相——Na+

快速內(nèi)流1相——K+

短暫外流2相——（平臺(tái)期）Ca2+

及少量Na+

內(nèi)流、少量K+

外流及Cl-

內(nèi)流。3相——K+

外流4相——靜息期、舒張期（自律細(xì)胞）特殊Na+

或Ca2+

緩慢內(nèi)流快反應(yīng)細(xì)胞123靜息電位4超極化電位浦肯野細(xì)胞AP浦肯野細(xì)胞4期自動(dòng)去極化的原理：①3期末Ik

外向電流（K+外流）衰減3期末K+外流終止，復(fù)極化過程終止。②內(nèi)向的If

電流逐漸增強(qiáng)-100mv-90mv-70mv-60mv0mv+30mv

If開始開放

If完全開放

If大部分開放

4期自動(dòng)去極化If

是一種主要由Na+

負(fù)載的內(nèi)向電流，不同于0期的Na+

通道。0期3期3期末①介導(dǎo)3期K+外流的Ik通道失活K+外流終止；

竇房結(jié)細(xì)胞4期自動(dòng)去極化的原理慢反應(yīng)細(xì)胞最大復(fù)極化電位（-70mv）②內(nèi)向的If

電流If

通道的最大激活電位:-100mv,而竇房結(jié)細(xì)胞的最大復(fù)極化電位（-70mv）。故，內(nèi)向的If

電流在竇房結(jié)細(xì)胞4期自動(dòng)去極化中的作用不大。-70mv③T型Ca2+通道

-70mv-50mvT型Ca2+通道開放Ca2+內(nèi)流加速4期后半部分自動(dòng)去極化-40mv自動(dòng)去極化達(dá)-40mvL型Ca2+通道開放Ca2+內(nèi)流0期去極化※一、影響自律性的因素：1、4相自動(dòng)除極速度—除極速度快、自律性↑2、舒張電位水平—舒張電位減?。ń^對(duì)值減小）、自律性↑，反之，舒張電位增大、自律性↓。3、閾電位水平—閾電位下移（負(fù)值增大）、自律性↑，反之，閾電位上移（負(fù)值減小）、自律性↓

二、影響心肌細(xì)胞傳導(dǎo)的因素1、0期除極速度和幅度—除極速度快、幅度大、傳導(dǎo)↑反之，除極速度慢、幅度小、傳導(dǎo)↓。2、膜電位水平—（興奮前的靜息電位或舒張電位）膜電位上移、傳導(dǎo)↑，反之，膜電位下移、傳導(dǎo)↓3、閾電位水平—下移、傳導(dǎo)↑，上移、傳導(dǎo)↓。

三、不應(yīng)期（與興奮性）有效不應(yīng)期（effectiverefractoryperiod,ERP)

從0相除極開始到復(fù)極至-60mv這一段時(shí)間內(nèi)，任何刺激均不能產(chǎn)生動(dòng)作電位，這段時(shí)間稱為ERP。ERP說明:Na+通道重新開放的最短時(shí)間ERP/APD大：意味著心肌不起反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)ERP與APD的關(guān)系（1）二者同向關(guān)系，ERP在APD內(nèi)，若APD延長(zhǎng)ERP延長(zhǎng)（絕對(duì)延長(zhǎng)）（2）ERP相對(duì)延長(zhǎng)即ERP/APD

（ERP/APD）（利多卡因）

第二節(jié)心律失常發(fā)生機(jī)制一、沖動(dòng)形成障礙：又分為自律性異常和觸發(fā)活動(dòng)二類1、自律性增高

影響因素：(1)自動(dòng)除極的速度(2)最大舒張電位水平(3)閾電位水平⑴交感活性增高時(shí)⑵低血鉀、心肌細(xì)胞受機(jī)械牽張時(shí)⑶缺血、缺氧時(shí)特點(diǎn)：頻率較快，振幅較小，呈振蕩性波動(dòng)，膜電位不穩(wěn)定，引起觸發(fā)活動(dòng)。分為:早后除極(EAD)遲后除極(DAD)2、后除極和觸發(fā)活動(dòng)：后除極:是在一個(gè)AP中繼0相除極后所產(chǎn)生的提前的除極活動(dòng)（早搏起源）。

觸發(fā)活動(dòng):后除極的擴(kuò)布即會(huì)觸發(fā)異常節(jié)律,發(fā)生心律失常（早搏傳導(dǎo)）。mVt(s)23早后除極（earlyafterdepolarization,EAD)與觸發(fā)活動(dòng)誘發(fā)因素：APD過長(zhǎng)、c外低鉀、鈉鈣通道激動(dòng)、原因：Ca2+內(nèi)流↑mV

t(s)44遲后除極（delayedafterdepolarization,DAD）觸發(fā)活動(dòng)原因：胞內(nèi)Ca2+Na+短暫內(nèi)流誘發(fā)因素：強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣。二、沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙1、單純性傳導(dǎo)障礙：包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯及單向傳導(dǎo)阻滯?？赡芘c鄰近細(xì)胞不應(yīng)期長(zhǎng)短不一或病變引起傳導(dǎo)減慢有關(guān)。2、折返激動(dòng)：指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)路折回再次興奮原已興奮過的心肌。是引起心律失常的重要機(jī)制。25折返激動(dòng)（reentry）發(fā)生機(jī)制正常心肌單向傳導(dǎo)阻滯折返形成逆向沖動(dòng)跨過阻滯區(qū)形成折返的條件（病理基礎(chǔ)）：存在功能上或解剖學(xué)環(huán)路環(huán)路中某分支發(fā)生單向阻滯環(huán)路中各部位ERP長(zhǎng)短不一當(dāng)從回路傳遞來的激動(dòng)時(shí)程比原已興奮的心肌的不應(yīng)期長(zhǎng)時(shí)就會(huì)形成折返。1212正常傳導(dǎo)形成折返折返激動(dòng)可發(fā)生在心臟的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激動(dòng)而引起。單個(gè)折返—早搏；連續(xù)折返—心動(dòng)過速、撲動(dòng)；多個(gè)微型折返—顫動(dòng)。凡能消除單向傳導(dǎo)阻滯（改善傳導(dǎo)）或使其變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯（加強(qiáng)傳導(dǎo)抑制）以及延長(zhǎng)ERP的藥物均可消除折返，具有抗心律失常作用1、降低自律性：①減慢4相自動(dòng)除極速率；快反應(yīng)細(xì)胞：抑制4相Na+內(nèi)流---降低4相去極斜率---自律性↓慢反應(yīng)細(xì)胞：抑制4相Ca2+內(nèi)流---降低4相去極斜率----自律性↓②增加最大舒張電位(絕對(duì)值)；促進(jìn)3相K+外流---增加最大舒張電位--使其遠(yuǎn)離閾電位---自律性↓③提高閾電位（鈉通道或鈣通道阻滯藥）；④延長(zhǎng)APD（鉀通道阻滯藥，胺典酮）第三節(jié)抗心律失常藥的作用機(jī)制和分類一、抗心律失常藥的基本作用機(jī)制：2、減少后除極3、消除折返（1）改變傳導(dǎo)性：

改善傳導(dǎo)——消除單向傳導(dǎo)阻滯（苯妥英鈉）減慢傳導(dǎo)——變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向阻滯（奎尼?。鄯翟绾蟪龢O：Ca2+內(nèi)流↑所致—鈣拮抗藥遲后除極：細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多和短暫Na+內(nèi)流——

鈣拮抗藥+Na+通道阻滯藥（2）延長(zhǎng)ERP①絕對(duì)延長(zhǎng)ERP：延長(zhǎng)APD、ERP，但ERP延長(zhǎng)更顯著?？岫　⑵蒸斂ㄒ虬?、胺碘酮可延長(zhǎng)ERP②相對(duì)延長(zhǎng)ERP：縮短APD、ERP，但APD縮短更顯著。利多卡因、苯妥英鈉可縮短ERP和APD③相鄰細(xì)胞不均一的ERP趨向均一性。

二、抗心律失常藥分類I類：鈉通道阻滯藥

Ⅰa類中度（奎尼?。┮种芅a+內(nèi)流，抑制K+外流

Ⅰb類輕度（利多卡因）抑制Na+內(nèi)流

Ⅰc類重度（普羅帕酮）Ⅱ類：β-腎上腺素受體阻斷藥

(普萘洛爾)

抑制Ca2+

，Na+內(nèi)流，促進(jìn)K+外流Ⅲ類：延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥

(胺碘酮)

抑制K+外流Ⅳ類：鈣通道阻滯藥

(維拉帕米)

抑制Ca2+內(nèi)流第四節(jié)常用抗心律失常藥Ⅰ類

鈉通道阻滯藥Ⅰa類：共性：適度阻滯鈉通道；↓K+、Ca2+通透性，延長(zhǎng)ERP；膜穩(wěn)定/局麻代表藥物：奎尼丁、普魯卡因胺奎尼丁(quinidine)源于茜草科植物金雞納樹皮中的生物堿，為抗瘧藥奎寧（左旋）的光學(xué)異構(gòu)體（右旋），二者作用相似，但奎尼丁對(duì)心臟作用較奎寧強(qiáng)5-10倍，故用于抗心律失常。（Ⅰa類廣譜抗心律失常藥）[體內(nèi)過程]1、口服吸收快而完全，F(xiàn)70%~80%

。2、血漿蛋白結(jié)合率為80%，肝中代謝產(chǎn)物有抗心律失常活性，代謝物及原形藥經(jīng)腎排泄，t1/2：5~7h。[藥理作用]基本作用：抑制Na+內(nèi)流，亦減少K+外流、Ca2+內(nèi)流1、降低自律性:

4相Na+內(nèi)流自動(dòng)除極坡度降低異位起搏點(diǎn)自律性。2、減慢傳導(dǎo):

0相Na+內(nèi)流0相上升幅度及速率下降,傳導(dǎo)減慢變單向傳導(dǎo)阻滯為雙向傳導(dǎo)阻滯

消除折返的形成。3、絕對(duì)延長(zhǎng)不應(yīng)期：

奎尼丁阻滯3相復(fù)極K+外流延長(zhǎng)心房肌、心室肌及浦氏纖維的APD及ERP。4、降低心肌收縮力；抗膽堿（抗迷走神經(jīng)）作用—HR↑；α-受體阻滯作用、直接舒張血管—BP↓奎尼丁用奎尼丁后,絕對(duì)延長(zhǎng)APD及ERP-60mVIa類：適度阻滯Na+通道，復(fù)極延長(zhǎng)型反應(yīng)在ECG上：

QRS波群增寬,T波低平；[臨床應(yīng)用]：

1、廣譜抗心律失常藥；

2、適用于快速型心律失常的治療:

例:房顫、房撲、室上速、室速等；（1）轉(zhuǎn)復(fù)：已用電復(fù)律；（2）奎尼丁一般可用于電復(fù)律后,防止復(fù)發(fā)用藥。轉(zhuǎn)律前先用強(qiáng)心苷、β-R阻斷、

鈣拮抗藥？？抑制房室傳導(dǎo)↓心室頻率維持竇性節(jié)律先后奎尼丁強(qiáng)心苷等奎尼丁[不良反應(yīng)]1、胃腸道反應(yīng)：腹瀉2、心血管毒性：

劑量大明顯抑制心臟，——傳導(dǎo)阻滯，心肌收縮無力-----心動(dòng)過緩或停搏；iv——BP各種心律失常：室性心動(dòng)過速，室顫“奎尼丁暈厥”。搶救措施:心率＜60次/分；SBP＜

90mmHg停藥！異丙/阿托品/電復(fù)律?！嗯R床已不用，作為抗心律失常藥經(jīng)典藥物。3、金雞鈉反應(yīng)：（大劑量）頭痛，耳鳴，惡心，腹瀉，視力模糊等。4、抗膽堿作用：增加竇性頻率，加快房室傳導(dǎo)，治療房撲時(shí)會(huì)加快心室率。預(yù)先給予鈣拮抗藥、β受體阻斷藥、地高辛。[藥物互相作用]：1、奎尼丁與地高辛合用:

奎尼丁使腎對(duì)地高辛的清除率降低,從而抑制地高辛的排泄,增強(qiáng)地高辛的血藥濃度;2、與抗凝藥合用:

可競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白的結(jié)合率,可增加雙香豆素、華法林的游離藥物濃度,使抗凝作用大大增強(qiáng),甚至誘發(fā)出血；3、與苯巴比妥合用:

苯巴比妥類肝藥酶誘導(dǎo)劑能加速奎尼丁在肝中的代謝。普魯卡因胺（Procainamide）【藥理作用】：作用與奎尼丁相似<奎尼丁，無明顯抗受體及膽堿作用。治療量對(duì)房室結(jié)無明顯影響?！九R床應(yīng)用】：廣譜。主要用于室性心動(dòng)過速，作用快，靜注給藥適用搶救危急病人；但對(duì)急性AMI所致的室性心律失常不作為首選【不良反應(yīng)】：胃腸道反應(yīng)，心臟毒性，過敏反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用，引起紅斑狼瘡綜合癥是局部麻醉藥普魯卡因的酰胺型化合物Ⅰb類藥物共性：阻Na+內(nèi)流,促K+外流；（輕度阻滯鈉通道，復(fù)極縮短型）利多卡因（lidocaine）局麻作用代表藥物：利多卡因、苯妥英鈉[體內(nèi)過程]P.O胃腸道刺激明顯，首過消除明顯（70%），iv給藥。心肌中的濃度為血藥濃度的3倍。[藥理作用]選擇性作用于蒲氏纖維及心室肌（對(duì)竇房節(jié)心房無影響）機(jī)制:阻Na+內(nèi)流,促K+外流1、降低自律性：①↑K+外流→最大舒張電位↑→遠(yuǎn)離閾電位→自律性↓

②↓Na+內(nèi)流→↓4相去極斜率--自律性↓2、相對(duì)延長(zhǎng)ERP：促進(jìn)3相K+外流和抑制2相Na+

內(nèi)流ERP和APD縮短,但APD>ERPERP/APD。3、改變病區(qū)傳導(dǎo)：對(duì)傳導(dǎo)的影響比較復(fù)雜治療量:無影響高濃度:↓傳導(dǎo)細(xì)胞外高K+→↓傳導(dǎo)（單阻→雙阻→取消折返）細(xì)胞外低K+/損傷→↑傳導(dǎo)心梗缺血→↓傳導(dǎo)Lidocaine對(duì)心室肌細(xì)胞APD和ERP及ECG的影響

：給藥前：給藥后-85mV0mV[臨床應(yīng)用]窄譜抗心律失常藥主要用于室性心律失常，常為首選用藥，如心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)、急性心梗或強(qiáng)心苷中毒所致室性心動(dòng)過速或室顫。[不良反應(yīng)]較安全，可引起頭昏、嗜睡。劑量偏大可致心動(dòng)過緩，低血壓，傳導(dǎo)阻滯、運(yùn)動(dòng)失調(diào)，震顫，驚厥。利多卡因用藥要點(diǎn)：1.因?yàn)槠鹦Э?，維持時(shí)間短，不能控制慢性反復(fù)發(fā)作的室性心律失常；2.西咪替丁、普奈洛爾可增加利多卡因的血藥濃度，合用時(shí)可酌情減量。苯妥英（phenytoin）/大倫丁1、口服F個(gè)體差異大；不宜肌注、靜脈給藥2、作用與利多卡因相似（自律性、抑制遲后除極引起的觸發(fā)活動(dòng)）。3、主要用于強(qiáng)心苷中毒引起的室性心律失常。（與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-k+-ATP酶）4、不良反應(yīng)有頭暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)等，低血壓慎用，竇性心動(dòng)過緩及房室傳導(dǎo)阻滯禁用，孕婦禁用。（用于癲癇大發(fā)作，三叉神經(jīng)痛）美西律又稱慢心律、脈律定

化學(xué)結(jié)構(gòu)和電生理作用與利多卡因似，可口服，常用于維持利多卡因的療效。ⅠC類藥物明顯抑制鈉通道，抑制0相鈉內(nèi)流，抑制傳導(dǎo)，復(fù)極不變型普羅帕酮（propafenone）,心律平[藥理作用]具局麻作用1、顯著阻滯Na+通道，減慢心房、心室、浦肯耶野纖維的傳導(dǎo)，廷長(zhǎng)APD及ERP。自律性下降，傳導(dǎo)減慢。與普萘洛爾化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，具有弱的β-受體拮抗作用和鈣通道阻斷作用[臨床用途]廣譜抗心律失常，適用于室上和室性心動(dòng)過速?？芍滦穆墒С＃抻糜趪?yán)重心律失常。[不良反應(yīng)]胃腸道反應(yīng),偶致粒細(xì)胞減少，類紅斑狼瘡綜合征。

房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓、心功能不全但臨床研究表明，本類藥物致心律失常作用明顯，可明顯增加心肌梗死后病人的死亡率，故除普羅帕酮在我國(guó)仍可用于嚴(yán)重的室性及室上性心律失常外，其它藥少用（氟卡尼為美國(guó)為限制使用藥，恩卡尼已停止生產(chǎn)）。Ⅱ類β-受體阻滯藥

普萘洛爾（propranolol）,心得安抗心律失常作用特點(diǎn)：作用部位主要在竇房結(jié)和房室結(jié)1、降低自律性：阻斷β受體自律性對(duì)抗交感神經(jīng)興奮造成的自律性增高。對(duì)竇房結(jié)疾病造成的快速型心律失常也有作用。2.減慢房室結(jié)、浦氏纖維傳導(dǎo)，較高劑量下可延長(zhǎng)ERP。

★阻斷β受體的劑量下對(duì)傳導(dǎo)速度無影響，但有些病例治療劑量比較高，膜穩(wěn)定作用可參與治療。對(duì)室上性心律失常效果較好[臨床應(yīng)用]竇性心動(dòng)過速室上性心律失常室性心律失常房顫房撲劇烈運(yùn)動(dòng)情緒改變交感神經(jīng)興奮性高甲狀腺功能亢進(jìn)嗜鉻細(xì)胞瘤可控制心室率（常與強(qiáng)心甙合用）。不作首選首選【不良反應(yīng)】

竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯，并能誘發(fā)心衰和哮喘。長(zhǎng)期應(yīng)用影響脂質(zhì)代謝和糖代謝。停藥有反跳。常用新藥:心臟1受體阻斷藥

—阿替洛爾(氨酰心安)、美托洛爾特點(diǎn):

1、長(zhǎng)效,心臟選擇性強(qiáng)：對(duì)心臟1的藥理作用同普萘洛爾；

2、缺乏內(nèi)在交感活性，對(duì)2受體阻斷作用較弱，故增加呼吸道阻力作用輕，可慎用于哮喘病人；

3、對(duì)脂質(zhì)、糖代謝影響小,可用于高血脂、糖尿病患者。Ⅲ類延長(zhǎng)APD藥胺碘酮[體內(nèi)過程]1、P.O吸收慢而不規(guī)則，F(xiàn)40~50%,5day起效，t1/24～6w，i.v10min見效，持續(xù)數(shù)小時(shí)。[藥理作用]1、阻滯Na+、K+、Ca++通道延長(zhǎng)ADP和ERP自律性傳導(dǎo)2、阻滯、

受體擴(kuò)張血管平滑肌，松弛冠脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量，抗心絞痛[臨床應(yīng)用]廣譜，各型快速型心律失常，房顫、房撲、室上性心動(dòng)過速（包括冠心病并發(fā)的心律失常）、室性—80%。預(yù)激綜合征并室率快者—90%但由于其不良反應(yīng)，僅用于頑固性心律失常。[不良反應(yīng)]與劑量及用藥時(shí)間有關(guān)胃腸道反應(yīng)；心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯；角膜見黃色微型沉積；長(zhǎng)期應(yīng)用可致肺纖維化性肺炎、甲亢或甲低，肝炎等。碘過敏者禁用。胺碘酮（乙胺碘呋酮）用藥要點(diǎn)：

避免與Ca2+通道阻滯藥、β-受體阻滯藥合用，以避免心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、心臟抑制等加重；Q-T間期延長(zhǎng)，定期復(fù)查ECG；Q-T間期≥0.44秒，停藥；禁用于：病竇，Q-T間期延長(zhǎng)，房室傳導(dǎo)阻滯，甲亢，碘過敏等。

索他洛爾（sotalol）

兼具阻滯K+通道和β阻斷作用，明顯延長(zhǎng)APD和ERP?？诜湛?F=90%～100%,無首過消除。

用于各種心律失常，不良反應(yīng)少。自學(xué)阻滯Ikr，延長(zhǎng)不應(yīng)期但不減慢傳導(dǎo)，無負(fù)性肌力和負(fù)性血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。用于房顫復(fù)律和維持竇律，有效且不增加心衰死亡率，左室功能重度障礙者可用。

伊波利特(ibutilide)

司美利特(sematilide)多非利特（dofetilide）自學(xué)Ⅳ類鈣拮抗藥維拉帕米和地爾硫卓[抗心律失常作用]主要影響慢反應(yīng)細(xì)胞，對(duì)心房肌、心室肌影響小。1.阻滯竇房結(jié)4相Ca++內(nèi)流--

自律性

，HR2.阻滯房室結(jié)0相Ca++內(nèi)流0相上升速率減慢，傳導(dǎo)下降，ERP延長(zhǎng)。終止房室結(jié)折