依諾肝素指南

《依諾肝素在急性冠狀動脈綜合征抗凝治療的中國專家共識》TOC\o"1-5"\h\z前言： 2一、我國急性冠狀動脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀 3二、依諾肝素藥物機制和藥代動力學(xué) 3三、依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用 6（一） 依諾肝素在UA/NSTEMI藥物保守治療患者的應(yīng)用 6（二） 依諾肝素在STEMI溶栓治療中的應(yīng)用 7（三） 依諾肝素在冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用 8（四） 與GPIIb/IIIa抑制劑的聯(lián)合 11（五） 依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用 12（六） 依諾肝素治療建議： 13小結(jié) 15參考文獻： 15前言：STEMI應(yīng)用普通肝素（UFH）抗凝治療已有近50年歷史，臨床實踐充分證明其有效性。80年代病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)UA/NSTEMI和STEMI有著才目同的病理基礎(chǔ)，提示UA/NSTEMI抗凝治療的必要性，大量臨床研究證實UA/NSTEMI應(yīng)用UFH抗凝治療可進-一,步降低早期（＜5天）心血管死亡風(fēng)險56%［1］，奠定了UFH在UA/NSTEMI治療中的地位。2002年ACC/AHAUA/NSTEMI治療指南提出，UA/USTEMI的抗凝治療使用低分子肝素（LMWH）優(yōu)于普通肝素（UFH）。2002年以來又先后發(fā)表了多個高質(zhì)量的LMWH用于ACS的臨床研究，除繼續(xù)探索對UA/NSTEMI的療效和安全性外，將LMWH引入了急性ST段抬高心肌梗死和冠狀動脈介入治療領(lǐng)域。在對這些臨床試驗結(jié)果仔細評估、分析后，2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治療指南［2,3］以及2007ACC/AHASTEMI［4］治療指南更新了對低分子肝素的推薦，應(yīng)用建議更加具體，明確推薦依諾肝素作為ACS抗凝治療藥物?？鼓委煹奶魬?zhàn)之一就是平衡獲益和風(fēng)險，因此2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治療指南強調(diào)了抗凝治療前進行出血風(fēng)險評估的重要性，患者的個體狀況、基礎(chǔ)疾病和治療措施都會對出血風(fēng)險產(chǎn)生影響，在選擇抗凝治療的方案時，要考慮選擇有充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的抗凝藥物，減少出血風(fēng)險，增加臨床獲益。2007ACC/AHA、ESC指南的更新提示有必要結(jié)合國內(nèi)外的臨床數(shù)據(jù)，將目前ACS抗凝治療現(xiàn)狀做一總結(jié)，正確認識低分子肝素抗凝治療適應(yīng)證和依諾肝素在ACS抗凝領(lǐng)域中的治療地位，澄清一些臨床使用誤區(qū)和概念混淆，給基層醫(yī)生提供較詳實、準(zhǔn)確、實用的依諾肝素抗凝治療臨床指導(dǎo)性文件。為此，國內(nèi)心血管領(lǐng)域眾多專家經(jīng)過討論，最終達成依諾肝素在急性冠脈綜合征抗凝治療中的應(yīng)用中國專家共識。2 Page3 我國急性冠狀動脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀根據(jù)2005年GRACE研究報告［5］，我國ACS抗凝治療現(xiàn)狀如下，患者接受UFH或LMWH抗凝治療的比例在75%左右，其中接受LMWH治療的比例占50%以上，依諾肝素和其他低分子肝素應(yīng)用的比例在50%和30%左右，說明低分子肝素在我國ACS治療中應(yīng)用率較高，對不同低分子肝素的應(yīng)用傾向性不大。臨床ACS抗凝治療中普遍存在的問題是：低分子肝素給藥劑量不規(guī)范，用藥前缺乏出血風(fēng)險評估，沒有根據(jù)腎功能、年齡和體重調(diào)整給藥劑量；低分子肝素治療持續(xù)時間比較隨意；延長低分子肝素治療是否有益不明確；低分子肝素和普通肝素容易混用，尤其是在冠狀動脈介入治療中交叉應(yīng)用非常常見；PCI術(shù)中低分子肝素如何選擇和應(yīng)用；對不同低分子肝素之間的共性、差異性和適用范圍存在認識不足。二、依諾肝素藥物機制和藥代動力學(xué)低分子肝素是普通肝素經(jīng)過酶解或化學(xué)降解純化后得到的產(chǎn)物，分子量只有3000-7000Da。不同的解聚方法得到的低分子肝素具有不同的分子量和糖單位化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此具有不同的臨床療效和安全性。依諾肝素是母代肝素通過苯甲酯卬消除化學(xué)裂解制成的低分子肝素，其活性作用位點為獨特的1,6-脫水環(huán)狀（二環(huán)）結(jié)構(gòu)，使其具有區(qū)別于其他低分子肝素的藥理學(xué)特性。1、 作用機制依諾肝素通過與抗凝血酶III（AT-III）結(jié)合，催化滅活凝血因子IIa、Xa、IXa、XIa和XIIa，其中主要通過抑制Xa發(fā)揮抗凝作用。低分子肝素的抗Xa、IIa作用主要與分子鏈長度相關(guān)，通常肝素的分子鏈達到18個糖單位以上，同時具有滅活I(lǐng)Ia和Xa的作用，而大多數(shù)低肝素的分子鏈多數(shù)少于18個糖單位，滅活Xa的作用更強而對凝血因子IIa的作用較小。因此，依諾肝素（平均分子量4500Da）抗Xa/IIa比值為4：1，顯著高于普通肝素（平均分子量15000Da）（1：1）。2、 藥代動力學(xué)3 Page4 依諾肝素皮下注射后幾乎100%吸收，達到血漿平均最大抗乂2活性為2.35小時[6]，絕對生物利用度接近100%[7]。推薦劑量下的依諾肝素表現(xiàn)為線性藥動學(xué)特性，抗凝作用與劑量相關(guān)［7］。Collet等研究證實［8］,依諾肝素1mg/kg皮下注射12小時一次連續(xù)4次，末次給藥后5.3±1.8小時檢測抗Xa活性，97.6%的患者抗凝活性>0.5IU/ml，平均抗Xa活性為(0.98±0.03)IU/ml。Sanchez-Pena等【9】研究證實，依諾肝素0.5mg/kg單次靜脈注射，抗Xa活性均超過0.5IU/ml，有效抗凝時間可維持2.7小時，抗Xa活性>1.5IU/ml的比例僅占2.5%；依諾肝素0.75mg/kg單次靜脈注射，抗凝強度均達到0.8IU/ml以上,有效抗凝時間可維持3.4小時，48%的抗Xa活性>1.5IU/ml。該研究同時證實，單次靜脈注射依諾肝素0.5mg/kg1.5-2小時后，抗Xa活性較峰值減少50%，補充0.25mg/kg依諾肝素，可使其抗Xa活性恢復(fù)到原峰值水平。依諾肝素部分在肝臟代謝失活，部分以活性形式經(jīng)腎臟清除，原型清除約10%［10］。皮下給藥抗Xa活性清除半衰期約為4-5小時［7］。在嚴(yán)重腎功能不全的患者中(清除率<30ml/分)清除率降低。3、抗凝活性的監(jiān)測：在預(yù)防劑量時，本品對出血時間及凝血指標(biāo)(APTT,ACT)沒有明顯影響，因此對依諾肝素抗凝強度的評價不能通過APTT和ACT，而是通過監(jiān)測抗Xa活性來實現(xiàn)。臨床研究表明，抗Xa活性在0.5u/ml-1.5u/ml是低分子肝素作為輔助抗凝治療的有效范圍，缺血/血栓及出血事件的發(fā)生率較低?？筙a因子活性檢測方法：抗Xa因子活性檢測目前多數(shù)只是作為一個實驗室檢測手段，多數(shù)醫(yī)院并不具備檢測條件。有研究顯示床旁即刻檢測Hemonox凝血時間【Hemonoxclottingtime(Hemonox-CT)】可反映抗Xa活性【11】，使用方便，有望成為檢測低分子肝素抗凝強度的新方法，現(xiàn)處于臨床研究階段。目前指南不建議常規(guī)檢測抗Xa活性，必要時應(yīng)用抗Xa因子活性檢測試劑盒進行測定。中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2009)僅建議［12］，依諾肝素用于PCI術(shù)中抗凝，出血高?；颊弑匾獣r檢測抗Xa因子活性。4、 不良反應(yīng)：依諾肝素的不良反應(yīng)個體差異很大，最常見的不良反應(yīng)是注射部位瘀點、瘀斑及堅硬炎性結(jié)節(jié)，與注射技巧有關(guān)，不需要停止治療。但出現(xiàn)紫?；蚣t斑、滲出及疼4 Page5 痛，提示皮膚壞疽可能，應(yīng)停止治療。約6%左右的患者可見血中轉(zhuǎn)氨酶增加3倍以上，停藥后可完全恢復(fù)正常。極少數(shù)患者發(fā)生免疫性血小板減少癥伴血栓形成所以對既往有肝素誘導(dǎo)血小板減少癥病史者應(yīng)密切監(jiān)測血小板計數(shù)。出血是依諾肝素不常見但需要高度重視的不良反應(yīng)。有研究顯示抗Xa/IIa比值大小與出血風(fēng)險成負才目關(guān)關(guān)系，理論上依諾肝素的出血風(fēng)險小于UFH，該推論在動物研究中得到證實［13］，但目前尚無相關(guān)臨床研究。12項［14］依諾肝素與UFH對比臨床研究報道的大出血(TIMI大出血定義為：血紅蛋白下降＞5g/dl、發(fā)生顱內(nèi)出血或心包填塞)發(fā)生率變異很大。UA/NSTEMI研究薈萃分析顯示依諾肝素與UFH比較大出血發(fā)生率相似(6.3%vs5.4%,p=0.419)，STEMI研究薈萃分析顯示依諾肝素大出血發(fā)生率高于UFH(4.3%VS3.4%，p=0.019)，但平衡其心血管獲益和大出血風(fēng)險后，依諾肝素在STEMI中臨床凈獲益仍優(yōu)于UFH。GRACE研究［15］和ExTRACT-TIMI25研究［16］均提出抗凝治療大出血預(yù)測因素包括：年齡、腎功能以及同時應(yīng)用IIb/IIIa受體拮抗劑。因此，依諾肝素要根據(jù)年齡、體重調(diào)整劑量。5、 依諾肝素優(yōu)于UFH的藥效學(xué)特性：①抗凝作用穩(wěn)定，抗凝效果呈明顯的劑效關(guān)系，不需要定期監(jiān)測抗凝強度。②抗凝作用具有可預(yù)測性。組織因子旁路抑制劑（Tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI）是肝素類藥物預(yù)防血栓形成的主要機制，有研究顯示，連續(xù)使用UFH5天后，UFH促進TFPI釋放的作用完全消失，而依諾肝素具有持續(xù)穩(wěn)定的促進TFPI釋放作用［17,18］。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥發(fā)生率低。依諾肝素激活血小板和與血小板第四因子（Plateletfactor4,PF4）結(jié)合的能力顯著弱于UFH，較少引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥［19］。對血小板激活為主形成的血栓抗凝作用優(yōu)于UFH。依諾肝素受PF4影響顯著小于UFH，不影響凝血塊內(nèi)血小板的清除，對于富含血小板的血栓，依諾肝素抗凝作用優(yōu)于UFH［20］。這是依諾肝素對ACS抗凝作用強于UFH的機制之一。5 Page6 三、依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用（一）依諾肝素在UA/NSTEMI保守治療中的應(yīng)用建議：除非計劃24小時內(nèi)行CABG，接受保守治療的UA/NSTEMI患者，依諾肝素代替UFH作為輔助抗凝治療藥物，抗凝持續(xù)時間不超過8天，不建議延長使用時間。UA/NSTEMI無論是接受早期介入治療還是藥物保守治療，抗凝都起著舉足輕重的作用。90年代后期，UA/NSTEMI抗凝治療全面進入LMWH時代,LMWH基本取代UFH成為UA/NSTEMI急性期治療的一線藥物。依諾肝素與UFH直接對比的6個試驗中有5項證實，無論接受藥物保守治療還是介入治療，依諾肝素在降低UA/USTEMI患者死亡或非致死性MI終點事件方面均優(yōu)于UFH（OR0.91，95%CI：0.83?0.99）［21］。因為依諾肝素令人信服的循證證據(jù)，2007年ACC/AHA和ESCUA/NSTEMI治療指南明確推薦依諾肝素作為ACS抗凝治療藥物，無論高危或低危推薦級別均為Ia。ESSENCE［22］研究和TIMI11B［23］研究評價了依諾肝素用于接受藥物保守治療的UA/NSTEMI患者的療效和安全性，兩項研究共納入UA/NSTEMI患者7081例，分別給予依諾肝素1mg/kg每12小時皮下注射和UFH15u/kg/h靜脈注射，療程2-8天。在TIMI11B試驗中，依諾肝素在治療的第48小時就顯示出超過UFH的明顯獲益，終點事件（死亡/心肌梗死/緊急血運重建）的才目對危險降低23.8%，同時不增加嚴(yán)重的出血事件。在ESSENCE試驗中，與UFH才目比，依諾肝素使30天時死亡、心梗或再發(fā)心絞痛的終點事件才目對危險降低15%，沒有增加大出血發(fā)生率。TIMI11B和ESSENCE研究一年隨訪結(jié)果，依諾肝素仍然顯著降低終點事件（死亡/非致命性MI/緊急血運重建）發(fā)生率，才目對風(fēng)險下降10%［23］，且持續(xù)減少患者的住院時間、心臟手術(shù)率、30天住院治療花費，在1年時，同普通肝素組相比，依諾肝素組患者醫(yī)療花費明顯減少。兩項研究證實接受保守治療的UA/NSTEMI患者，急性期應(yīng)用依諾肝素有效、安全，在減少死亡/非致命性MI/緊急血運重建方面優(yōu)于UFH，不增加嚴(yán)重出血發(fā)生率，使用最多8天臨6 Page7 床獲益可持續(xù)1年。UN/NSTEMI患者延長LMWH抗凝治療時間是否增加臨床獲益，2007UA/NSTEMI指給出了解答。根據(jù)FRISC研究、FRISC-II研究、FRIC研究、和TIMI11B研究結(jié)果，與急性期應(yīng)用（＜8天）才目比，出院后延長LMWH治療（35-90天）未進一步獲益，而出血風(fēng)險增加。延長抗凝治療暫未納入2007ACC/AHAUA/NSTEMI指南治療推薦建議。（二）依諾肝素在STEMI溶栓治療中的應(yīng)用建議：依諾肝素代替UFH用于STEMI溶栓和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48小時，建議抗凝治療持續(xù)時間最多8天。STEMI治療的關(guān)鍵是盡早開通心肌梗死才目關(guān)血管、挽救壞死心肌，目前采用的再灌注治療策略包括直接PCI和溶栓治療，雖然采用直接PCI比例逐年上升，溶栓治療仍是再灌注治療的重要方案，尤其在不具備急診PCI條件的醫(yī)院。溶栓后血栓中的凝血酶釋放入血，有再次激活凝血瀑布發(fā)生血栓的高危險，預(yù)防再次血栓形成就成了溶栓后治療的關(guān)鍵，抗凝治療在此發(fā)揮重要作用。ExTRACT-TIMI25[16]研究發(fā)表之前，已有一系列研究（ASSENT3,ASSENT3PLUS,HARTII,BAIRD,ENTIRE-TIMI23）探討了依諾肝素用于STEMI再灌注治療后的輔助抗凝問題，但2004年ACC/AHASTEMI指南僅推薦低分子肝素用于STEMI未接受再灌注治療患者的抗凝治療，對低分子肝素用于溶栓后的輔助抗凝治療認為證據(jù)不充分。ExTRACT-TIMI25研究第一次將低分子肝素引入ST抬高心肌梗死溶栓治療領(lǐng)域，2007年美國FDA基于ExTRACT-TIMI25研究結(jié)果良好的臨床凈獲益，批準(zhǔn)了依諾肝素在STEMI溶栓抗凝治療中的適應(yīng)證。ExTRACT-TIMI25[16]研究共入選發(fā)?。?小時的STEMI患者20506例，全部患者接受阿司匹林和任一種溶栓劑（TNK,TPA,RPA或SK），隨機分為接受依諾肝素或UFH抗凝治療。觀察30天聯(lián)合終點事件的發(fā)生率，其他評價指標(biāo)包括需要緊急血運重建的心肌缺血和腦卒中。結(jié)果顯示，無論給予何種溶栓劑，無論是否接受PCI治療，無7 Page8 論是否應(yīng)用氯吡格雷，無論是否有糖尿病，與。卜日相比，依偌肝使30天聯(lián)合終點（死亡和非致死性再次心梗）顯著減少17%，顯著降低糖尿病患者死亡/非致命性心梗的風(fēng)險達20%。依諾肝素組需要接受PCI的患者顯著少于UFH組。安全性分析顯示，雖然TIMI大出血發(fā)生率依諾肝素組輕度升高（2.1%對1.4%，p<0.05），但是既往臨床試驗報告中最低者，顱內(nèi)出血（ICH）兩治療組之間沒有顯著差異（0.8%VS0.7%）。腎功能與預(yù)后呈正相關(guān)，腎功能越差死亡和嚴(yán)重出血發(fā)生率越高。綜合獲益和出血風(fēng)險，對療效（死亡或非致死性心梗）和安全性（非致死性致殘性卒中）進行平衡后得出的總臨床凈獲益，依諾肝素治療顯著好于UFH（14.8%vs.18.0%,p=0.019）。已有大量的循證證據(jù)證實，未接受再灌注治療的STEMI患者UFH抗凝治療可顯著降低死亡和再次心肌梗死的危險。目前有CREATE[24]研究和OASIS6[25]兩項研究顯示低分子肝素和戊糖可代替UFH，用于未接受再灌注治療患者的抗凝治療。為此，2007年ACC/AHASTEMI指南建議，未接受再灌注治療的患者，應(yīng)該接受抗凝治療，推薦使用低分子肝素或戊糖（IIa類建議），具體給藥方案同再灌注治療。（三）依諾肝素在冠狀動脈介入治療中的應(yīng)用建議：接受介入治療的NSTEMI和STEMI患者，以及接受復(fù)雜PCI或PCI術(shù)后有并發(fā)癥的UA患者，依諾肝素代替UFH作為輔助抗凝治療藥物，抗凝持續(xù)時間8天，不建議延長使用時間。依諾肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI未接受依諾肝素抗凝治療患者的擇期或急診PCI術(shù)中抗凝。一般患者可單次給予依諾肝素0.5mg/kg靜脈注射，首次劑量后90分鐘，靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素，或病變復(fù)雜預(yù)計手術(shù)時間長的患者單次給予0.75mg/kg靜脈注射。對于已經(jīng)接受依諾肝素抗凝治療的ACS患者，包括STEMI，建^在PCI術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用依諾肝素。術(shù)中抗凝采用8小時為補充抗凝藥物劑量的時間點:接受過2次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射8小時內(nèi)，無需追加依諾肝素；PCI前8小時內(nèi)8 Page9 接受1次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，或PCI術(shù)前8-12小時接受過標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，于PCI前靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素；如果在PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時間＞12小時，建^在PCI過程中按常規(guī)抗凝治療。應(yīng)注意保持導(dǎo)管內(nèi)充滿造影劑，防止鞘管內(nèi)血栓形成，必要時增加抗凝藥物的使用。抗凝治療在冠狀動脈介入治療中占有至關(guān)重要的地位。肝素是以往常用的傳統(tǒng)抗凝藥物。由于UFH半衰期短（35分鐘），抗凝作用容易逆轉(zhuǎn)，能在短時間內(nèi)達到最大抗凝效果，因此一直是冠狀動脈介入治療術(shù)中抗凝的首選藥物。而LMWH由于半衰期長（4-5小時），傳統(tǒng)觀點認為不適合用于PCI術(shù)中快速抗凝。依諾肝素在這一領(lǐng)域作了有益的探索，通過STEEPLE[26]研究、SYNERGY[27]研究和ExTRACT-TIMI25[13]研究，分別探討在UA/NSTEMI和STEMI#期、急診PCI抗凝中的應(yīng)用，使依諾肝素獲得2007ACC/AHAUA/NSTEMI、STEMI指南和2009中國冠狀動脈介入治療指南推薦，用于UA/NSTEMI和STEMI擇期、急診PCI術(shù)中抗凝。#期PCI術(shù)中的應(yīng)用依諾肝素用于#期PCI術(shù)中抗凝的主要證據(jù)來自STEEPLE[26]研究。該研究入選3528例接受擇期PCI治療的患者，PCI術(shù)前隨機接受UFH、依諾肝素0.75mg/kg或依諾肝素0.5mg/kg靜脈注射。主要終點分析顯示，無論是否接受GPIIb/IIIa受體拮抗劑，48小時內(nèi)3組輕微出血發(fā)生率無明顯差異，嚴(yán)重出血發(fā)生率依諾肝素0.5mg/kg組優(yōu)于0.75mg/kg組和UFH組。次要終點分析顯示，無論治療開始還是治療結(jié)束時，依諾肝素抗凝水平達標(biāo)率（0.5mg/kg組78.8%，0.75mg/kg組91.8%）顯著高于UFH組（19.7%,兩組比較P<0.001）。30天和一年隨訪，死亡、非致死性MI和急性靶血管重建（UTVR）發(fā)生率在3組間均無顯著差異。該研究提示#^PCI術(shù)中，依諾肝素可替代UFH用于PCI術(shù)中抗凝治療，與GPIIb/IIIa受體拮抗劑合用不需調(diào)整劑量。2、 急診PCI術(shù)中的應(yīng)用1）非ST段抬高心肌梗死和（或）不穩(wěn)定心絞痛患者早期PCI治療SYNERGY[27]研究是一項前瞻性、隨機、開放、多中心大樣本研究，評估依諾肝素用于計劃接受早期介入治療的高危UA或NSTEMI患者的療效。共納入高危UA或9 Page10 NSTEMI患者10027例，PCI前隨機接受依諾肝素（1mg/kg皮下注射，每12小時1次）或UFH治療，按指南使用GPIIb/IIIa抑制劑。結(jié)果顯示，依諾肝素組和普通肝素組30天死亡或非致死性MI發(fā)生率無顯著性差異（14%對14.5%），30天死亡、MI或卒中發(fā)生率亦無顯著差異，兩組PCI術(shù)中缺血事件（包括PCI術(shù)中急性閉塞，威脅生命的急性閉塞，PCI失敗或急診冠脈搭橋術(shù)）發(fā)生率無差異。說明依諾肝素用于UA/NSTEMI早期介入患者的抗凝治療和PCI術(shù)中抗凝，療效至少與普通肝素療效才目當(dāng)。研究者對接受連貫治療（研究前及研究中用同一種藥物）的6138例患者進行了亞組分析，結(jié)果顯示依諾肝素組30天死亡和（或）MI危險較UFH連貫治療組降低17.9%，提示初始即應(yīng)用且持續(xù)使用依諾肝素的患者預(yù)后優(yōu)于UFH，依諾肝素可以代替UFH安全用于PCI術(shù)中抗凝。該研究顯示依諾肝素組出血發(fā)生率高于UFH組，對所有受試者的安全性終點進行分析，結(jié)果顯示依諾肝素交叉使用UFH組總的TIMI大出血顯著增加，而依諾肝素連貫治療組出血發(fā)生率與UFH才目當(dāng)。提示抗凝治療交叉應(yīng)用依諾肝素和UFH增加出血風(fēng)險。2）ST段抬高心肌梗死患者早期PCI治療ExTRACT-TIMI25PCI亞組［31］研究中共有2178例患者在STEMI發(fā)生后8天內(nèi)接受7PCI治療，其中1103例使用依諾肝素的患者在接受PCI時，術(shù)中仍然繼續(xù)使用依諾肝素。結(jié)果分析顯示，與UFH才目比，接受PCI治療的患者無論有無糖尿病，無論是否應(yīng)用GPIIb/IIIa受體拮抗劑、氯吡格雷或溶栓藥，應(yīng)用依諾肝素都顯著降低30天死亡和非致命性心梗的風(fēng)險達23%，并顯著降低卒中風(fēng)險，且不增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險，PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素沒有導(dǎo)致血栓事件增加。本研究證實，依諾肝素可以單獨作為抗凝劑用在PCI術(shù)前及PCI術(shù)中，且不需要額外的抗凝劑或更換藥物。WEST研究亞組探討接受直接PCI治療的STEMI患者術(shù)中依諾肝素用量，結(jié)果顯示，單次皮下注射1mg/kg依諾肝素后56分鐘，抗Xa活性平均在0.28IU/ml,85%未達有效抗凝強度（抗Xa活性在0.5-1.5IU/ml之間），術(shù)中靜脈追加0.3mg/kg依諾肝素后，抗Xa活性均達到0.5IU/ml以上，25例中只有2例超過有效抗凝強度，提示STEMI患者單次皮下注射1mg/kg依諾肝素后行直接PCI術(shù)，術(shù)中應(yīng)靜脈追加0.3mg/kg依諾肝素【28】。3、依諾肝素用于PCI術(shù)中抗凝我國相關(guān)研究10 Page11 我國有很多學(xué)者對PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素抗凝治療的可行性進行了探討。胡大一等初步證實我國NSTEMI患者皮下注射依諾肝素至少48小時，最后一次注射8h內(nèi)行介入檢查或治療，不再給抗凝劑，安全有效，93.2%的患者抗Xa因子活性＞0.5IU/ML,0.5%的患者PCI術(shù)中出現(xiàn)血栓事件，考慮與病變復(fù)雜、操作較多有關(guān)【31】。高潤霖等研究顯示冠心?。òㄐ慕g痛和NSTEMI）患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射至少2次，最后一次注射8小時內(nèi)直接行介入檢查和治療，安全有效。呂樹錚等初步證明，#^PCI術(shù)中抗凝治療應(yīng)用依諾肝素0.5mg/kg經(jīng)動脈鞘管一次性注射安全、有效，有效抗凝強度可維持1小時【29】。賈三慶等證實#^PCI中應(yīng)用0.75mg/kg組抗凝強度優(yōu)于0.5mg/kg組，臨床出血事件未見增加，術(shù)后可即刻拔出鞘管，0.75mg/kg組無血栓事件，0.5mg/kg組血栓事件為6.5%【30】。我國系列研究顯示依諾肝素可作為UFH的替代藥物用于PCI術(shù)中抗凝。共識專家組對PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素抗凝治療提出潛在風(fēng)險警告：對于低分子肝素（具體種類不詳）用于PCI術(shù)中抗凝治療，以往有發(fā)生鞘管內(nèi)血栓形成或血管內(nèi)血栓形成事件的報道，推測與導(dǎo)管操作不規(guī)范有關(guān)。專家組建議PCI術(shù)中應(yīng)用依諾肝素抗凝，需嚴(yán)格介入操作規(guī)范，如術(shù)前用肝素鹽水反復(fù)沖洗導(dǎo)管，術(shù)中保證導(dǎo)管內(nèi)腔充滿造影劑。（四）與GPIIb/IIIa抑制劑的聯(lián)合有三項研究評價了依諾肝素聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑與肝素聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑對高危UA/STEMI的效果：AtoZ［33］研究、ACUTEII［34］研究和INTERACT［35］研究。AtoZ［33］研究結(jié)果顯示，依諾肝素或UFH聯(lián)合替羅非班和阿司匹林治療UA/NSTEMI,7天死亡、心梗、再發(fā)缺血事件的發(fā)生率兩組才目似，TIMI出血的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。ACUTEII［34］研究結(jié)果顯示，對于接受PCI治療或保守治療的UA/NSTEMI患者，依諾肝素聯(lián)合替羅非班的總出血（大出血+小出血+不明顯出血）發(fā)生率低于UFH聯(lián)合替羅非班（4.8%vs3.5%），依諾肝素組顯著降低了再梗、需再次血運重建的比率和因UA發(fā)生再住院的比率。INTERACT［35］研究結(jié)果顯示，對于接受阿司匹林和埃替非巴肽治療的高危NSTEMI-ACS患者，與聯(lián)合目前推薦的UFH才目比，依諾11 Page12 肝素安全性優(yōu)于UFH（大出血發(fā)生率分別為1.8%VS4.6%,P=0.03），初始治療48小時缺血發(fā)生率，48小時到96小時缺血發(fā)生率、30天死亡和MI發(fā)生率依諾肝素均顯著低于UFH（分別為：14.3%VS25.4%,P=0.0002;12.%VS25.9%,P<0.0001;5%VS9%,P=0.031）。三項研究提示，高危UA/STEMI患者依諾肝素（1mg/kg皮下注射，12小時一次）聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑24-96小時，療效和安全性至少等于或優(yōu)于普通肝素聯(lián)合應(yīng)用GPIIb/IIIa抑制劑，PCI術(shù)中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯(lián)合應(yīng)用是安全的。（五）依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用1、嚴(yán)重腎功能不全患者：最近一項研究顯示，腎功能決定抗Xa清除半衰期，隨著腎功能下降，機體對抗Xa的清除逐漸下降［36］。依諾肝素清除減少，體內(nèi)蓄積增加，是慢性腎功能不全患者導(dǎo)致出血風(fēng)險增加的重要原因［37］。Extract-TIMI25研究顯示肌酐清除率（CLcr）＜30ml/min、CLcr30-60ml/min、CLcr60-90ml/min和CLcr＞90ml/min患者大出血發(fā)生率分別為5.7%、3.5%、2.3%和1.2%，中度腎功能不全（CLcr30-60ml/min）患者發(fā)生臨床事件和出血事件的危險性即有增加，CLcr＜30ml/min大出血發(fā)生率增加最明顯。因此在中度腎功能不全患者用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，如何調(diào)整劑量目前沒有才目關(guān)研究。根據(jù)Extract-TIMI25研究，2007STEMI指南建議嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率＜30ml/分），依諾肝素應(yīng)減少給藥劑量。2、 超重或肥胖患者：在治療劑量范圍內(nèi)，依諾肝素藥代動力學(xué)與體重相關(guān)，給藥劑量應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整。超重或肥胖者根據(jù)體重調(diào)整的劑量將超出推薦治療劑量范圍，有研究證實，肥胖個體按照體重-劑量調(diào)整給藥方案，不增加出血風(fēng)險［38］，并可顯著減少肥胖患者的死亡、心肌梗死發(fā)生率［39］，因此肥胖人群按照體重-劑量調(diào)整方案給藥，無需做額外調(diào)整。才目反，研究發(fā)現(xiàn)低體重患者（女性＜45kg,男性＜57kg）出血風(fēng)險增加，應(yīng)用時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。3、 老年人群：ASSENT3-PLUS［40］研究發(fā)現(xiàn)，年齡＞75歲以上人群應(yīng)用常規(guī)治療劑量依諾肝素導(dǎo)致中風(fēng)和顱內(nèi)出血的發(fā)生率增加，Extract-TIMI25研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依諾肝素組輕度出血和大出血發(fā)生率分別為2.6%和3.1%,高于UFH的1.8%和1.4%，其中主要12 Page13 見于年齡＞75歲和肌酐清除率＜30ml/min患者。所以2007STEMI指南建議依諾肝素按年齡調(diào)整藥物劑量。4、 出血高危人群：美國第8版ACCP抗栓治療指南建議，接受低分子肝素治療的患者計劃手術(shù)，應(yīng)于術(shù)前24小時停用低分子肝素。接受小手術(shù)或侵入性操作的患者，在保證止血前提下，建議術(shù)后12小時開始應(yīng)用低分子肝素；對接受大手術(shù)或高出血風(fēng)險手術(shù)的患者（如非心臟大手術(shù)、心臟手術(shù)），建議開始抗凝治療時間至術(shù)后48-72小時，并確定出血已停止，同時平衡獲益和出血風(fēng)險，靈活掌握開始抗凝治療時間。心臟永久起搏器植入術(shù)患者如需抗凝治療，當(dāng)日應(yīng)停用低分子肝素，術(shù)后第2天重新開始應(yīng)用。對長期服用華法令的患者發(fā)生ACS,因同時服用阿司匹林和氯吡格雷，出血風(fēng)險高，建議根據(jù)臨床情況決定是否應(yīng)用依諾肝素，如應(yīng)用依諾肝素抗凝治療，需停用華法令，同時監(jiān)測INR。停用依諾肝素時須與華法令合用至少4天，INR達2.0-3.0。5、如何對抗依諾肝素出血：目前沒有有效的方法完全中和低分子肝素。一旦發(fā)生急性出血事件，應(yīng)平衡血栓和出血的風(fēng)險。輕微出血者如病情需要，可在嚴(yán)密監(jiān)測下繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥物，并考慮劑量減半。嚴(yán)重出血者應(yīng)停用抗凝藥物治療。失血量過大、仍有持續(xù)活動性出血的休克患者，除了輸注晶體液、膠體液和新鮮冷凍血漿和部分紅細胞外，如系因依諾肝素過量注射導(dǎo)致的大出血，緩慢靜脈注射魚精蛋白可中和以上癥狀（1mg魚精蛋白可中和1mg本品產(chǎn)生的抗凝作用），魚精蛋白中和本品抗Xa活性最大達60%。（六）依諾肝素治療建議：給藥方法：建議皮下注射給藥，禁止肌肉內(nèi)注射;血液透析、體外循環(huán)時應(yīng)通過靜脈內(nèi)給藥途徑。用藥劑量按照年齡、體重、肌酐清除率調(diào)整。根據(jù)年齡、腎功能推薦給藥劑量如下：年齡＜75歲：起始給予30mg靜脈負荷量，隨后1mg/kg皮下注射12h—次。13Page14年齡＞75歲：停用起始負荷量，直接給予0.75mg/kg皮下注射12h—次。無論年齡，Ccr＜30ml/min：不用起始負荷量，直接給予1mg/kg皮下注射每天一次。UA/NSTEMI治療建議：除非計劃24小時內(nèi)行CABG,UA/NSTEMI患者無論接受保守治療或介入治療，依諾肝素代替UFH作為輔助抗凝治療藥物，建議抗凝持續(xù)時間8天。（證據(jù)級別A）STEMI治療建議：依諾肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48小時，建議抗凝持續(xù)時間8天。在介入治療術(shù)中的應(yīng)用：依諾肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者擇期或急診PCI術(shù)中抗凝。一般患者可單次給予依諾肝素0.5mg/kg靜脈注射，首次劑量后90分鐘，靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素，或病變復(fù)雜預(yù)計手術(shù)時間長的患者單次給予0.75mg/kg靜脈注射。對于已經(jīng)接受依諾肝素抗凝治療的ACS患者，包括STEMI，建^在PCI術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用依諾肝素。術(shù)中抗凝采用8小時為補充抗凝藥物劑量的時間點:接受過2次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射8小時內(nèi)，無需追加依諾肝素；PCI前8小時內(nèi)接受1次標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，或PCI術(shù)前8-12小時接受過標(biāo)準(zhǔn)劑量依諾肝素皮下注射，于PCI前靜脈追加0.3mg/kg的依諾肝素；如果在PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時間＞12小時，建^在PCI過程中按常規(guī)抗凝治療。應(yīng)注意保持導(dǎo)管內(nèi)充滿造影劑，防止鞘管內(nèi)血栓形成，必要時增加抗凝藥物的使用。不推薦普通肝素與依諾肝素混用及不同低分子肝素之間交叉使用。非復(fù)雜PCI術(shù)后不推薦常規(guī)抗凝治療。不推薦常規(guī)檢測ACT或抗Xa因子活性，出血高危患者必要時監(jiān)測抗Xa因子活性。嚴(yán)重腎功能障礙患者（肌酐清除率＜30ml/min）PCI術(shù)中如需使用依諾肝素抗14 Page15 凝，其用量應(yīng)減少50%。股動脈拔鞘時間：若放置閉合裝置，術(shù)后可立即拔管；若無，則在最后一次皮下給藥6小時后（靜脈給藥4小時后）拔管。禁忌癥：對肝素及依諾肝素或其它低分子肝素過敏有低分子肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥史（以往有血小板計數(shù)明顯下降）凝血功能障礙1個月內(nèi)的出血性腦卒中病史有出血傾向的重要器官損傷活動性出血期間小結(jié)世界衛(wèi)生組織、美國藥品食品管理局、美國胸科醫(yī)師學(xué)會、ACC、AHA均提出[40,41,42,43]，不同的低分子肝素應(yīng)視為不同的藥物，臨床適應(yīng)證不能互才目替換。依諾肝素是全球研究最充分、循證醫(yī)學(xué)支持最多的低分子肝素，臨床應(yīng)用以來已先后發(fā)表10個以上高質(zhì)量的臨床研究，所有研究不僅證實ACS患者無論接受介入還是保守治療，應(yīng)用依諾肝素臨床凈獲益大于。卜日，更極大推動了指南的更新和發(fā)展。希望本共識能給臨床醫(yī)生提供一些有價值的信息，澄清抗凝治療中概念的混淆，正確、合理、規(guī)范使用依諾肝素，遵循指南進行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治療，進一步提高ACS患者近遠期預(yù)后。參考文獻：1、 CohenM,AdamsPC,ParryG,etal.AntithromboticTherapyinAcuteCoronarySyndromesResearchGroupCombinationantithrombotictherapyinunstablerestanginaandnon-Q-waveinfarctioninnonprioraspirinusers:primaryendpointsanalysisfromthe15 Page16 ATACStrialCirculation1994;89:81-88.2、 2007UA/NSTEMIGuidelineUpdate3、 2007ESCUA/NSTEMIGuideline4、 2007ACC/AHASTEMIGuidelinesFocusedUpdate5、 GRACE2ENOXAPARINCHINA6、 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