28 肝炎病毒 (2)課件

第28章

肝炎病毒

(Hepatitisvirus)

概述中國(guó)不僅是一個(gè)人口大國(guó)，而且也是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我國(guó)均有發(fā)生，其中尤以甲、乙、丙、戊4個(gè)型別的流行情況嚴(yán)重。僅乙肝病毒感染者及攜帶者以達(dá)1.2億（全球3.5億）之多?？梢哉f，病毒性肝炎是對(duì)我國(guó)危害最為嚴(yán)重的傳染病。1、甲型肝炎病毒（HAV）與戊型肝炎病毒（HEV）由消化道傳播，引起急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性肝炎或慢性攜帶者2、乙型（HBV）與丙型肝炎病毒（HCV）主要由輸血、血制品或注射器污染而傳播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并與肝硬化及肝癌相關(guān)3、丁型肝炎病毒（HDV）為一種缺陷病毒4、庚型肝炎病毒（HGV）5、TT型肝炎病毒（transfusiontransmittedvirus，TTV）Anti-HAVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowGeographicDistributionofHAVinfection

甲型肝炎病毒（hepatitisAvirus，HAV）1、生物學(xué)形狀（1）形態(tài)與結(jié)構(gòu)：球形顆粒，屬小RNA病毒科，直徑27nm，無包膜，呈20面立體對(duì)稱，比腸道病毒更耐熱，60℃1h不被滅活，100℃5分鐘可滅活，對(duì)乙醚、酸（pH3.0）均有抵抗力，外面為一獨(dú)立外殼，內(nèi)含一個(gè)單鏈RNA分子（ss+RNA）生物學(xué)性狀與腸道病毒一致1982年國(guó)際病毒命名委員會(huì)曾將它定為小核糖核酸病毒科腸道病毒屬72型1973年Feinstone應(yīng)用免疫電鏡技術(shù)從急性肝炎患者糞便發(fā)現(xiàn)HAV的結(jié)構(gòu)由VP1～4四種多肽組成衣殼蛋白，有抗原性可誘生中和抗體（2）致病機(jī)制與免疫糞－口途徑傳播早期口咽部或唾液腺中早期增殖腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官（病毒直接損傷或免疫病理作用）通過膽汁隨糞便排出體外病毒感染通常是一次感染終身免疫非溶細(xì)胞型病毒，不直接殺傷細(xì)胞病毒復(fù)制量與癥狀嚴(yán)重程度不一致，故認(rèn)為免疫應(yīng)答參與損傷過程無慢性病例典型的甲肝是自限過程，大約三個(gè)月TimecourseofHAVinfection（3）微生物學(xué)檢查法1）、感染早期可檢測(cè)血清中的抗－HAVIgM2）、流行病學(xué)調(diào)查可檢測(cè)抗－HAVIgG3）、對(duì)已接種甲肝疫苗者檢測(cè)中和性抗－HAV抗體4）、直接檢測(cè)抗原或用分子生物學(xué)方法檢測(cè)病毒RNA（4）特異性預(yù)防1）、控制傳染源隔離治療急性期病人，患者所有廢棄物（排泄物、食具、床單、衣物）需嚴(yán)格消毒2）、切斷傳播途徑

養(yǎng)成良好的衛(wèi)生飲食習(xí)慣，水產(chǎn)品不宜生吃，水果蔬菜要洗干凈3）、被動(dòng)免疫可用丙種球蛋白4）、免疫預(yù)防對(duì)象是未感染者，主要為兒童和與肝炎病人有密切接觸者，減毒活疫苗或滅活疫苗（注意滅活疫苗需多次注射，只能誘發(fā)體液免疫，保護(hù)時(shí)間不長(zhǎng)，兒童時(shí)期接種易造成成年時(shí)期易感人群的積累，而隨著年齡增長(zhǎng)，甲肝臨床癥狀加重，死疫苗不適宜甲肝高發(fā)的發(fā)展中國(guó)家）

乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus,HBV）

1、生物學(xué)形狀（1）形態(tài)與結(jié)構(gòu)：1）、大球形顆粒（Dane顆粒）具有雙層衣殼結(jié)構(gòu)。外殼相當(dāng)于包膜，由脂質(zhì)雙層和乙肝表面抗原（HBsAg）、多聚人血清白蛋白受體（PHSA-r）和前S抗原（Pre-S）組成。內(nèi)部有27nm的核心，表面相當(dāng)于內(nèi)衣殼，含有乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和乙型肝炎e抗原（HBeAg）。內(nèi)部有HBV的DNA和DNA多聚酶3）、HBV的管形顆粒由小球形顆粒串聯(lián)而成，內(nèi)無核酸，也存在于血流中（2）基因結(jié)構(gòu)與復(fù)制方式1）DNA是由3.2KB的長(zhǎng)鏈L（-）和短鏈S（+）（約為L(zhǎng)鏈的50%至85%長(zhǎng)）組成的不完全雙鏈環(huán)狀DNA，長(zhǎng)鏈載有病毒蛋白質(zhì)的全部密碼，有4個(gè)開放讀碼框架(ORF)，分別稱為S、C、P和X區(qū)2）、HBV的復(fù)制方式：HBV復(fù)制周期前S抗原（Pre-SAg）前S2蛋白S+PreS2編碼，226+55=281AA前S1蛋白S+PreS2+PreS1編碼，226+55+119=400AA與HBsAg、HBVDNA檢出相同，都說明病毒在復(fù)制Pre-S2抗原和人肝細(xì)胞表面都具有PHSA受體，通過PHSAr搭橋，HBV病毒易吸附于肝細(xì)胞表面部分解釋為什么HBV具有嗜肝細(xì)胞性2）、核心抗原：HBcAg，存在于Dane顆粒核心結(jié)構(gòu)的表面，為內(nèi)衣殼成分，分子量22KD，由C基因編碼A、其外被HBsAg所覆蓋，故不易在血液中檢出；B、可在感染的肝細(xì)胞表面存在；C、刺激機(jī)體產(chǎn)生抗-HBc（IgG、IgM），均為非保護(hù)性抗體；D、抗-HBcIgM的存在，表明病毒在復(fù)制；3）、e抗原：HBeAg，由PreC和C基因共同編碼，15KD，HBcAg在細(xì)胞經(jīng)蛋白酶降解形成A、僅存在于Dane顆粒中；B、游離存在于血液中；C、為病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性的指標(biāo)；D、產(chǎn)生抗－HBe，是預(yù)后良好的征象；2、致病性與免疫性（1）感染源：患者或無癥狀HBsAg攜帶者。其潛伏期較長(zhǎng)（30-160d），潛伏期、急性期或慢性活動(dòng)期，患者的血清都有傳染性。（2）傳播途徑：1）、血液、血制品

輸血、丙種球蛋白醫(yī)源性傳播：注射（吸毒）、手術(shù)、采血、針刺、撥牙、內(nèi)窺鏡檢查、紋身等接觸傳播：性、公共衛(wèi)生潔具、剃刀、吸血昆蟲2）、母嬰傳播宮內(nèi)感染相對(duì)少（<10%）主要是圍生期感染：產(chǎn)道、哺乳母親HBeAg陽性嬰兒感染機(jī)會(huì)大（90%）HBeAg陰性、抗HBe陽性嬰兒感染機(jī)率小（10%—15%）（3）致病性與致病機(jī)制尚未完全明了，除直接損害肝細(xì)胞外，通過宿主的免疫應(yīng)答引起肝細(xì)胞的損傷和破壞1）、病毒致機(jī)體免疫應(yīng)答低下：病毒感染使靶細(xì)胞MHC-I類分子表達(dá)低下；2）、病毒發(fā)生變異：preC基因變異，不能正確翻譯出HBeAg，逃逸免疫；3）、細(xì)胞免疫損傷：CTL具有雙重性（清除病毒、損傷肝細(xì)胞）細(xì)胞免疫強(qiáng)弱與臨床過程輕重與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)免疫力過強(qiáng)可出現(xiàn)重癥肝炎，過低則是慢性肝炎、肝硬化4）、體液免疫損傷，免疫復(fù)合物性的免疫損傷，肝外損傷，如腎小球腎炎和關(guān)節(jié)炎（III型超敏反應(yīng)）；5）、自身免疫反應(yīng)的免疫損傷：HBV感染后，肝細(xì)胞表面自身抗原—肝特異性脂蛋白抗原暴露

（4）HBV與原發(fā)性肝癌1）、流行病學(xué)方面乙肝患者原發(fā)性肝癌發(fā)生率比對(duì)照高原發(fā)性肝癌患者有HBV感染標(biāo)志者比自然人群多HBV感染者比陰性者發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)性高217倍2）、動(dòng)物模型WHV（土撥鼠肝炎病毒）可誘導(dǎo)土撥鼠肝硬化及原發(fā)性肝癌新生土撥鼠感染W(wǎng)HV三年后100%發(fā)生肝癌未感染鼠則無一只發(fā)生肝癌3）、病毒分子結(jié)構(gòu)；（HBxAg可反式激活細(xì)胞癌基因）肝癌細(xì)胞整合有HBV-DNA，約50％的整合基因片段是X基因片段免疫性體液免疫HBV的中和抗體抗HBs抗Pre-S2細(xì)胞免疫CTL是清除細(xì)胞內(nèi)病毒的主要機(jī)制細(xì)胞免疫處于較低水平則易轉(zhuǎn)為慢性3、微生物學(xué)檢查（1）HBV抗原、抗體檢測(cè)1）、HBsAg、抗-HBs2）、HBeAg、抗-HBe3）、抗HBc

（HBcAg）

病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)結(jié)果分析Pre-S1、Pre-S2和PHSA受體HBV新感染的標(biāo)志，檢出表示HBV正在復(fù)制抗Pre-S1、抗Pre-S2中和病毒出現(xiàn)于急性乙肝恢復(fù)早期消失較快（3）血清HBVDNA檢測(cè)：核酸斑點(diǎn)雜交和PCR；（4）血清DNA多聚酶檢測(cè)；判定病毒是否在復(fù)制；4、防治原則（1）控制傳染源，切斷傳播途徑（2）人工自動(dòng)免疫：疫苗HBsAg（血源性、基因工程)（3）人工被動(dòng)免疫：高效價(jià)人乙肝血清球蛋白（HBIg）醫(yī)務(wù)人員或?qū)嶒?yàn)室工作人員HBsAg、HBeAg陽性母親的新生兒發(fā)現(xiàn)已誤用HBsAg陽性的血液或血制品者與HBsAg、HBeAg陽性者有密切性接觸者

丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus）

1、生物學(xué)性狀（1）形態(tài)與結(jié)構(gòu)：電鏡照片不清晰，40～60nm球形，有包膜，單正鏈RNA，對(duì)有機(jī)溶劑敏感（2）基因結(jié)構(gòu)與功能：（3）型別：細(xì)胞培養(yǎng)未成功，黑猩猩是唯一易感動(dòng)物，由于不能培養(yǎng)，故尚不能進(jìn)行血清分型，據(jù)基因序列差異，分為I－VI六個(gè)基因型，中國(guó)和亞洲流行多Ⅱ型，歐美為I型2、致病性與免疫性（1）致病性：1）、傳播途徑似HBV（輸血和血制品為主）；2）、是引起輸血后慢性肝炎、肝硬化或肝癌；3）、潛伏期：4-8周；4）、無癥狀HCV攜帶者和慢性丙肝者多見；5）、誘發(fā)肝外損傷：腎小球腎炎；（2）免疫性：免疫力不牢固（HCV基因組易變異）

HepatitisC-ClinicalFeatures潛伏期平均6-7周（2-26周）急性表現(xiàn)（黃疸）輕微(<20%)急性期死亡率低慢性感染率 75%-85%慢性肝炎 70%肝硬化 10%-20%慢性肝臟疾病導(dǎo)致死亡 1%-5%HCV不直接殺傷細(xì)胞病理免疫和細(xì)胞凋亡是造成傷害原因3、微生物學(xué)檢查（1）檢查病毒RNA：HCV在血中含量很少，不宜用核酸雜交法，套式RT-PCR、PCR-ELISAPCR-熒光法；（2）檢查病毒抗體：ELISA檢測(cè)抗-HCVIgG或IgM，若為陽性，表示已被HCV感染，不可獻(xiàn)血；3、防治原則（1）因HCV免疫原性不強(qiáng)及基因組易變異，目前尚無可用疫苗；（2）控制輸血傳播是目前最主要的預(yù)防措施丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus）

1、生物學(xué)性狀（1）HDV是一種缺陷病毒，不能獨(dú)立進(jìn)行復(fù)制，必須在HBV或其它嗜肝DNA病毒輔助下才能增殖（2）由HBsAg構(gòu)成其衣殼，防止HDVRNA水解，由HBV提供（3）HDV定位于肝細(xì)胞核內(nèi)，在血液中由HBsAg包被，形成36-43nm球形顆粒；（4）單鏈環(huán)狀RNA（1.7Kb），含9個(gè)ORF敏感動(dòng)物黑猩猩，土撥鼠和北京鴨等

HDV的結(jié)構(gòu)模式圖HDAg（即δ抗原）2、致病性與免疫性（1）致病性：1）、聯(lián)合感染（co-infection），即同時(shí)發(fā)生急性乙型肝炎和急性丁型肝炎；2）、重疊感染（superinfection），慢性乙型肝炎或HBsAg攜帶者發(fā)生急性HDV感染；HDV感染常導(dǎo)致乙肝癥狀加重與惡化，故暴發(fā)型肝炎發(fā)生時(shí)，應(yīng)考慮HBV和HDV共同感染（2）免疫性：HDAg刺激機(jī)體產(chǎn)生抗-HDIgM和IgG抗HDV不能清除病毒，為診斷指標(biāo)HDVIgM和IgG持續(xù)存在，提示為HDV慢性感染3、微生物學(xué)檢查與防治（1）微生物學(xué)檢查：1）、ELISA檢測(cè)抗-HD；2）、斑點(diǎn)雜交或PCR法檢查HDV-RNA；（2）防治：丁型肝炎傳播途經(jīng)與乙型肝炎相似，故防治原則和措施似HBV

戊型肝炎病毒（hepatitisEvirus，HEV）

1、生物學(xué)性狀（1）球形，無包膜；（2）直徑27～34nm；（3）單正鏈RNA，3個(gè)ORF；（4）兩個(gè)基因型易感動(dòng)物非洲綠猴、恒河猴、黑猩猩等

2、致病性與免疫性（1）主要為糞－口途徑傳播；（2）由膽汁經(jīng)糞便排出體外；（3）對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷及免疫病理作用；（4）潛伏期2—9周，臨床表現(xiàn)為急性肝炎，6周即恢復(fù)少數(shù)重癥死亡，無慢性感染病例（5）孕婦感染常致流產(chǎn)或死胎；（6）抗-HEVIgG于半年后消失，故HEV仍可再感染；3、微生物學(xué)檢查（1）檢測(cè)HEV：EM或IEM；（2）檢測(cè)抗-HEVIgM；（3）RT-PCR檢測(cè)HEVRNA；（4）預(yù)防與甲肝類似庚型肝炎病毒（HGV）1995年發(fā)現(xiàn)與輸血后肝炎相關(guān)的肝炎病毒屬黃病毒科核酸為+ssRNA，9.5KB，編碼一個(gè)ORF不能在體外細(xì)胞中分離培養(yǎng)和傳代，黑猩猩、獼猴等多種動(dòng)物易感感染世界分布經(jīng)血或腸道外傳播、垂直傳播和性傳播臨床感染急性和慢性過程HGV常與HBV/HCV/HIV合并感染診斷血清學(xué)方法或RT-PCRHGV是否嗜肝仍不清楚與疾病關(guān)系必須將HBV、HDV、HCV感染排除后才可確認(rèn)問題肝炎病毒有哪些？甲型肝炎病毒的傳播方式、致病特點(diǎn)和預(yù)防原則簡(jiǎn)述乙型肝炎病毒的生物學(xué)性狀、抗原抗體組成及檢出的意義、傳播方式、致病特點(diǎn)及預(yù)防原則丙型肝炎病毒的生物學(xué)特點(diǎn)和致病特點(diǎn)丁型肝炎病毒（HDV）的概念簡(jiǎn)述戊型肝炎病毒傳播方式和致病特點(diǎn)

ABSTRACT

Hepatitisisaninflammationoftheliver.ViralhepatitisisnowthemostfrequentlyreportedinfectiousdiseaseinChina.Thereareatleastfivedifferentvirusescausinghepatitis,whicharehepatitisAvirus(HAV),hepatitisBvirus(HBV),hepatitisCvirus(HCV),hepatitisDvirus(HDV),andhepatitisEvirus(HEV).HAV,theetiologicalagentofhepatitistypeA,containssingle-strandedRNAandlacksanenvelope.Itcanbegrownincellculture.HBV,thecauseofhepatitistypeB,isanenvelopeddouble-strandedDNAvirus.HCVisapositive-strandedRNAvirus,classifiedasfamilyFlaviviridae（黃病毒科）,ge