β 內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素β 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)

卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)一、概述革蘭陰性菌是我國(guó)細(xì)菌感染性疾病最常見(jiàn)的病原體。近年來(lái)，革蘭陰性菌對(duì)卜內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性不斷增加，最重要的耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生各種卩-內(nèi)酰胺酶。卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制大部分卩-內(nèi)酰胺酶，恢復(fù)卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌活性。因此，P-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑在臨床抗感染中的地位不斷提升，已成為臨床治療多種耐藥細(xì)菌感染的重要選擇。目前我國(guó)臨床使用的卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/p-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的種類(lèi)和規(guī)格繁多，臨床醫(yī)師對(duì)該類(lèi)合劑的特點(diǎn)了解不夠，臨床不合理使用問(wèn)題較突出。為規(guī)范p-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/p-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的臨床應(yīng)用，延緩其耐藥性的發(fā)生和發(fā)展，特制定本共識(shí)。二、主要p-內(nèi)酰胺酶及p-內(nèi)酰胺酶抑制劑P-內(nèi)酰胺酶是由細(xì)菌產(chǎn)生的能水解p-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的一大類(lèi)酶。p-內(nèi)酰胺酶種類(lèi)繁多，有多種分類(lèi)方法，最主要的分類(lèi)方法有根據(jù)p-內(nèi)酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制劑所抑制的功能分類(lèi)法（Bush分類(lèi)法），將p-內(nèi)酰胺酶分為青霉素酶、廣譜酶、超廣譜p-內(nèi)酰胺酶、頭抱菌素酶和碳青霉烯酶等；根據(jù)p-內(nèi)酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物學(xué)分類(lèi)法（Ambler分類(lèi)法），將p-內(nèi)酰胺酶分為絲氨酸酶和金屬酶。目前引用較多的是基于上述2種方法建立的分類(lèi)方法。見(jiàn)表1。表1：p-內(nèi)酰胺酶的分類(lèi)和3種主要酶抑制劑的作用可被抑制功能分類(lèi)分子克拉維酸舒巴坦他分型主要底物唑巴坦代表性酶1C頭抱菌素類(lèi)---AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-12aA青霉素類(lèi)+++青霉素酶2bA青霉素類(lèi)，窄譜頭抱菌素類(lèi)+++TEM-1，TEM-2，SHV-12beA青霉素類(lèi)，超廣譜頭抱菌素類(lèi)，單環(huán)酰胺類(lèi)+++TEM-3,SHV-2,CTX-M-15,PER-1,VER-12brA青霉素類(lèi)---TEM-30,SHV-10,TRC-12berA超廣譜頭抱菌素類(lèi)，單環(huán)酰胺類(lèi)---TEM-502cA青霉素類(lèi)，羧芐西林+++PSE-1,CARB-32dD青霉素類(lèi)，氯唑西林±±±OXA-1,OXA-102dfD碳青霉烯類(lèi)±±±OXA-23,OXA-482eA超廣譜頭抱菌素類(lèi)+++CepA2fA碳青霉烯類(lèi)±±±KPC-2,IMI-1,NMC-A,SME-13B卩-內(nèi)酰胺類(lèi)（不包括氨曲南）---IMP-1,VIM-1,NDM-1,L1,CcrA（注：“+”示有抑制作用，“±”示抑制作用不明確，“-”示無(wú)抑制作用）超廣譜卜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類(lèi)、頭抱菌素及單環(huán)酰胺類(lèi)等卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的卩-內(nèi)酰胺酶，其對(duì)碳青霉烯類(lèi)和頭霉素類(lèi)水解能力弱。這類(lèi)酶可被卜內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦及他唑巴坦等抑制。ESBLs主要由腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、變形桿菌最為常見(jiàn)。到目前為止，全世界共發(fā)現(xiàn)了200余種ESBLs。根據(jù)編碼基因的同源性，ESBLs可分為T(mén)EM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型共5大類(lèi)型。頭抱菌素酶（AmpC酶）通常是由染色體介導(dǎo)，對(duì)第一、二、三代頭抱菌素水解能力強(qiáng)，但其對(duì)碳青酶烯類(lèi)抗生素和第四代頭抱菌素的水解能力弱，克拉維酸鉀不能抑制其活性，他唑巴坦和舒巴坦有部分抑酶作用，氯唑西林抑制頭抱菌素酶作用強(qiáng)。該酶主要存在于腸桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、普魯菲登菌屬、粘質(zhì)沙雷菌屬和摩根菌屬等細(xì)菌。染色體介導(dǎo)的頭抱菌素酶可以被卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素誘導(dǎo)和選擇。近年來(lái)，質(zhì)粒介導(dǎo)的頭抱菌素酶陸續(xù)被報(bào)道，主要出現(xiàn)于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及沙門(mén)菌屬細(xì)菌中，常呈持續(xù)高水平表達(dá)，可通過(guò)質(zhì)粒廣泛傳播。根據(jù)其與染色體介導(dǎo)的頭抱菌素酶的同源性，可分為CMY-2組、CMY-1組、MIR-1/ACT-1組、DHA-1組和ACC-1組等。碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯類(lèi)抗生素的一大類(lèi)卩-內(nèi)酰胺酶，分別屬于A(yíng)mbler分子分類(lèi)中的A類(lèi)、B類(lèi)和D類(lèi)酶。A類(lèi)、D類(lèi)為絲氨酸酶，B類(lèi)為金屬酶，以鋅離子為活性中心。A類(lèi)碳青霉烯酶可以由染色體介導(dǎo)，也可由質(zhì)粒介導(dǎo)，前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年來(lái)腸桿菌科細(xì)菌尤其是肺炎克雷伯菌對(duì)包括碳青霉烯類(lèi)抗生素在內(nèi)的幾乎所有卜內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥的最主要機(jī)制，我國(guó)最常見(jiàn)的是KPC-2，其對(duì)頭抱吡肟和頭抱他啶的水解能力較弱。A類(lèi)碳青霉烯酶可部分被克拉維酸所抑制，但不被乙二胺四乙酸（EDTA）所抑制。D類(lèi)碳青霉烯酶（OXA酶）對(duì)苯唑西林水解活性強(qiáng)，主要見(jiàn)于不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌。包括OXA-23、OXA-24/OXA-40、OXA-48、OXA-58和OXA-51酶等。目前臨床應(yīng)用的酶抑制劑對(duì)其沒(méi)有很好的抑制作用，且不同OXA酶對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素水解活性不同，P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性也不同。B類(lèi)碳青霉烯酶（金屬酶）能滅活青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)抗生素，但對(duì)氨曲南水解活性弱，不能被卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，可被EDTA或巰基類(lèi)化合物抑制。常見(jiàn)于銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌和腸桿菌科細(xì)菌，包括IMP、VIM、GIM、SPM、SIM、NDM酶等。卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制細(xì)菌產(chǎn)生的大部分卩-內(nèi)酰胺酶，常與卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)合使用，能使抗生素中的卩-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護(hù)卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌作用。臨床上常用的卜內(nèi)酰胺酶抑制劑主要有：克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦，三者均含有卩-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。卜內(nèi)酰胺酶抑制劑的出現(xiàn)很大程度上解決了卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥問(wèn)題（表1）。三、主要卜內(nèi)酰胺酶的流行情況CHINET耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)和國(guó)家衛(wèi)計(jì)委細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，近8年來(lái)我國(guó)ESBLs在大腸埃希菌的發(fā)生率在50%?60%，大腸埃希菌所產(chǎn)ESBLs基因型90%以上為CTX-M型，各地區(qū)產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌CTX-M型分布有一定差異。產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率均低于15%。肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的ESBLs基因型情況與大腸埃希菌相似，以CTX-M型為主。據(jù)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)分析,2013年我國(guó)各地區(qū)肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率介于15.9%?46.7%,而CHINET監(jiān)測(cè)16家三甲醫(yī)院2013年肺炎克雷伯菌ESBLs檢出率為31.8%。產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率分別為6.0%、17.8%和23.5%。據(jù)2013年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥超過(guò)10.0%。我國(guó)腸桿菌科中流行的碳青霉烯酶為KPC-2，在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形桿菌等等腸桿菌科細(xì)菌中均有發(fā)現(xiàn)，流行地區(qū)包括浙江、上海、江蘇、湖南、北京、山東等多個(gè)省市。由于產(chǎn)KPC-2的菌株常常同時(shí)產(chǎn)生ESBLs和（或）AmpC酶，甚至同時(shí)合并有外膜蛋白缺失，常表現(xiàn)為廣泛耐藥或全耐藥。CHINET近5年數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率從2008年的49.3%上升至2013年的62.8%，產(chǎn)碳青霉烯酶OXA-23是介導(dǎo)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的主要機(jī)制。四、 主要卜內(nèi)酰胺酶的檢測(cè)及耐藥表型根據(jù)不同卩-內(nèi)酰胺酶水解底物范圍、活性及對(duì)酶抑制劑抑酶活性的差異，建立了多種卩-內(nèi)酰胺酶表型檢測(cè)方法，其對(duì)臨床合理選用抗菌藥物有重要的參考價(jià)值，但其檢測(cè)結(jié)果易受多種因素的影響，必要時(shí)可采用生物分子學(xué)技術(shù)進(jìn)一步確認(rèn)酶的類(lèi)型。ESBLs的檢測(cè)：目前實(shí)驗(yàn)室通常采用CLSI推薦的ESBLs初篩和表型確證試驗(yàn)，也可采用三維試驗(yàn)、Etest條、雙紙片協(xié)同試驗(yàn)、自動(dòng)化儀器等。ESBLs種類(lèi)繁多，耐藥表型不一，國(guó)內(nèi)大腸埃希菌和克雷伯菌中主要流行CTX-M型，通常對(duì)頭抱噻肟和頭抱曲松耐藥，部分菌株可對(duì)頭孢他啶體外敏感，對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素、含酶抑制劑復(fù)合制劑頭抱哌酮/舒巴坦鈉和哌拉西林/他唑巴坦敏感率高。AmpC酶的檢測(cè)：實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有常規(guī)開(kāi)展AmpC酶的檢測(cè)，其檢測(cè)方法主要有頭抱西丁三維試驗(yàn)、AmpC酶紙片法、頭抱西丁瓊脂法等，也可以硼酸60ug/m1）為抑制劑,采用類(lèi)似于美國(guó)臨床和試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）推薦的ESBLs檢測(cè)方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)AmpC酶菌株的典型耐藥表型為頭抱吡肟敏感、頭抱西丁耐藥，部分菌株可同時(shí)產(chǎn)ESBLs，造成第四代頭抱菌素頭抱吡肟耐藥，僅對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素敏感?？死S酸與三代頭抱菌素或氨曲南對(duì)產(chǎn)頭抱菌素酶細(xì)菌無(wú)協(xié)同作用。碳青霉烯酶的檢測(cè)：碳青霉烯酶的表型檢測(cè)方法主要有兩種：改良Hodge試驗(yàn)和EDTA協(xié)同試驗(yàn)。改良Hodge試驗(yàn)不能區(qū)分碳青霉烯酶類(lèi)型，主要用于檢測(cè)腸桿菌科細(xì)菌中的碳青霉烯酶，對(duì)KPC酶靈敏度較和特異性較高，對(duì)金屬酶會(huì)出現(xiàn)假陰性，菌株如高產(chǎn)ESBLs或AmpC酶合并外膜孔蛋白丟失，改良Hodge試驗(yàn)也會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性。EDTA協(xié)同試驗(yàn)用于檢測(cè)金屬酶，以EDTA作為抑制劑，美羅培南或亞胺培南作為指示藥物，采用類(lèi)似于CLSI推薦的ESBLs檢測(cè)方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)碳青霉烯酶菌株往往對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥，對(duì)目前臨床使用的含酶抑制劑復(fù)合制劑、廣譜頭抱菌素也常表現(xiàn)為耐藥。五、 卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的組成原則卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與/P-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑必須考慮組方和配比的合理性?；窘M成原則如下：（1）卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與/P-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本吻合，如消除半衰期相近和分布相似，兩者在體內(nèi)的有效濃度能共同維持足夠的作用時(shí)間以發(fā)揮更好的協(xié)同殺菌效果。（2）卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與酶抑制劑組方后毒理學(xué)試驗(yàn)表明合劑與單藥相比毒性未顯著增加，并且臨床研究結(jié)果顯示聯(lián)合后不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。(3)母體和酶抑制劑均需適當(dāng)劑量。在已上市的卜內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑基礎(chǔ)上增加新配比的品種，必須有充足理由說(shuō)明現(xiàn)有配比不能完全滿(mǎn)足臨床需要，臨床前和臨床研究結(jié)果證明新配比合劑與已上市配比合劑相比，在有效性或安全性上具有臨床價(jià)值的明顯優(yōu)勢(shì)和(或)新配比合劑有特殊適應(yīng)癥范圍等。目前國(guó)內(nèi)外臨床上應(yīng)用的主要卜內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑包括：(1)阿莫西林/克拉維酸(針劑5:1，口服4:1或2:1)；(2)替卡西林/克拉維酸(15:1)；(3)氨芐西林/舒巴坦(2:1)；(4)頭孢哌酮/舒巴坦(2:1或1:1)；(5)哌拉西林/他唑巴坦(8:1)。數(shù)據(jù)來(lái)源于各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，此5種復(fù)合制劑的配方符合抑制劑合劑組成的原則、有詳細(xì)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(表2)、詳實(shí)的體外藥敏監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及豐富的臨床使用數(shù)據(jù)，成為臨床抗感染治療的重要選擇。表2：卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卜內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物劑量(g)血峰濃度(ug/ml)清除半衰期(h)蛋白結(jié)合率(%)腎清除率(%)氨芐西林/舒巴坦2/1,靜脈109~150/44~881/0.7528/3875~85/75~85哌拉西林/他唑巴坦4/0.5,靜脈298/340.7~1.2/0.721/2373.8/90替卡西林/克拉維酸3/0.2,靜脈330/161.2/1.045/2560~70/35~45阿莫西林/克拉維酸250/125mg,口月服5.6/3.41.4/1.120/3060/50頭孢哌酮/舒巴坦1/1,靜脈236.8/130.21.7/170~90/3825/84頭抱哌酮/舒巴坦1/0.5,肌注64.2/19.01.7/170~90/3820~30/90六、主要卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/P-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑特點(diǎn)主要卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的共同特點(diǎn)：(1)除舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌屬有很強(qiáng)抗菌活性外，其他卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑僅具有微弱的抗菌作用；(2)卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)多數(shù)質(zhì)粒介導(dǎo)的卜內(nèi)酰胺酶有較強(qiáng)抑制作用，與阿莫西林、氨芐西林、哌拉西林、替卡西林、頭孢哌酮等聯(lián)合后可保護(hù)上述抗生素不被細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶水解；(3)卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑不增強(qiáng)與其配伍藥物對(duì)敏感細(xì)菌或非產(chǎn)卩-內(nèi)酰胺酶的耐藥細(xì)菌的抗菌活性；(4)卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用主要取決于其卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌譜和抗菌活性；(5)卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑中兩藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相似，具有協(xié)同抗菌作用；(6)兩藥聯(lián)合應(yīng)用后不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。5種主要的卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌活性有一定差異，表現(xiàn)在：（1）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸對(duì)腸桿菌科細(xì)菌抗菌活性總體不如替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦，尤其對(duì)非發(fā)酵抗菌活性更弱，但氨芐西林/舒巴坦對(duì)不動(dòng)桿菌與較強(qiáng)抗菌活性；（2）替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦均有較強(qiáng)的抗假單胞菌活性，但哌拉西林/他唑巴坦對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌活性低，替卡西林/克拉維酸對(duì)不動(dòng)桿菌活性差；（3）哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)腸桿菌屬細(xì)菌抗菌活性強(qiáng)，但產(chǎn)染色體介導(dǎo)的頭孢菌素酶的腸桿菌科治療期間可能因選擇出高產(chǎn)AmpC酶菌株二導(dǎo)致耐藥發(fā)生；（4）氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸可用于敏感革蘭陽(yáng)性菌感染的治療，但替卡西林/克拉維酸、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦不作為單純革蘭陽(yáng)性菌感染的治療藥物，頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)場(chǎng)球菌無(wú)抗菌活性。5種藥物詳細(xì)的抗菌活性見(jiàn)表3。表3：卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑的抗菌作用細(xì)菌氨芐西林/舒巴坦阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦頭孢哌酮/舒巴坦鏈球菌+++++++加氧西林敏感金黃色葡萄球菌+++++++腸球菌+++++-卡他莫拉菌+++++流感嗜血桿菌+++++++++++++大腸埃希菌+++++++++++++++++克雷伯菌++++++++++++腸桿菌屬-+++++++銅綠假單胞菌--+++++++++嗜麥芽窄食單胞菌--++-+++不動(dòng)桿菌++--++++注：“++++”示很強(qiáng)作用，“+++”示強(qiáng)作用，“++”示較強(qiáng)作用，“+”示有作用，“-示”無(wú)作用。）七、主要卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/P-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑臨床應(yīng)用（一）主要酶抑制劑合劑在常見(jiàn)革蘭陰性菌感染治療中的地位根據(jù)CHINET的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，我國(guó)大型教學(xué)醫(yī)院臨床分離菌中約70%為革蘭陰性菌，在革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌分離比例約60%，非發(fā)酵菌比例約40%，其中常見(jiàn)的為大腸埃希菌、克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌。在鮑曼不動(dòng)桿菌感染中的作用：舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸等對(duì)不動(dòng)桿菌均有潛在的抗菌活性，藥敏結(jié)果提示敏感時(shí)均可以使用。2012年CHINET監(jiān)測(cè)顯示不動(dòng)桿菌對(duì)頭抱哌酮/舒巴坦耐藥率33%,對(duì)哌拉西林/他唑巴坦耐藥率58.3%，替卡西林/克拉維酸耐藥率74.9%,2010年CHINET監(jiān)測(cè)顯示不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林/舒巴坦耐藥率57.1%。頭抱哌酮與舒巴坦在體外對(duì)不動(dòng)桿菌存在協(xié)同抗菌活性，敏感性?xún)?yōu)于氨芐西林/舒巴坦。因舒巴坦存在較強(qiáng)的不動(dòng)桿菌抗菌活性，對(duì)于多重耐藥、廣泛耐藥及全耐藥不動(dòng)桿菌的治療時(shí)含舒巴坦復(fù)合制劑是重要的選擇。治療不動(dòng)桿菌感染時(shí)應(yīng)使用足夠劑量的舒巴坦，我國(guó)推薦每天4g,國(guó)外推薦對(duì)多重耐藥株可加量至每天6?8g，甚至更高劑量。在銅綠假單胞菌感染中的作用：具有抗假單胞菌活性的酶復(fù)合制劑合劑包括：哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸、頭抱哌酮/舒巴坦，2012年CHINET監(jiān)測(cè)顯示耐藥率分別為17.5%、38.3%、19.8%。臨床使用較多的是哌拉西林/他唑巴坦和頭抱哌酮/舒巴坦，是銅綠假單胞菌所致感染的重要選擇。對(duì)于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕的患者可單藥治療，對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者常需要與氨基糖苷類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合使用。在嗜麥芽窄食單胞菌感染中的作用：頭抱哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉維酸可用于嗜麥芽窄食單胞菌敏感株所致感染的治療，耐藥率分別為24.4%和15.9%。對(duì)于病情較重的患者常需要聯(lián)合治療，臨床應(yīng)用的聯(lián)合治療方案通常以SMZ-TMP為基礎(chǔ)，聯(lián)合的抗菌藥物可以是敏感的卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（國(guó)內(nèi)多用頭抱哌酮/舒巴坦，國(guó)外多用替卡西林/克拉維酸）；亦可選用喹諾酮類(lèi)或替加環(huán)素聯(lián)合卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/P-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。在腸桿菌科細(xì)菌感染中的作用：卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/卩-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑對(duì)腸桿菌科細(xì)菌敏感性良好，有較好臨床療效的是頭抱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，耐藥率分別為10.5%和8.4%。頭抱哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦主要用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的治療，對(duì)于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/克拉維酸。對(duì)于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌所致感染，應(yīng)根據(jù)感染的嚴(yán)重程度選用抗菌藥物；輕中度感染（包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染）并無(wú)繼發(fā)重癥膿毒癥或膿毒性休克時(shí)，可結(jié)合藥敏結(jié)果選用頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等，療效不佳時(shí)可改為碳青霉烯類(lèi)抗生素。（二）肺炎肺炎的抗菌藥物選擇取決于經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)對(duì)病原菌的判斷和目標(biāo)治療時(shí)對(duì)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果的解讀。肺炎的病原菌判斷取決于患者本身的高危因素（如免疫抑制、粒細(xì)胞缺乏、抗菌藥物使用情況、機(jī)械通氣）和獲得感染場(chǎng)所的耐藥菌流行情況。除對(duì)經(jīng)驗(yàn)治療反應(yīng)良好的社區(qū)獲得性肺炎外，肺炎均需充分重視合格下呼吸道標(biāo)本的采集及培養(yǎng)，努力做到經(jīng)驗(yàn)性治療向目標(biāo)治療的轉(zhuǎn)化。1.社區(qū)獲得性肺炎：社區(qū)獲得性肺炎的主要病原菌為肺炎鏈球菌，非典型病原體（支原體、衣原體、軍團(tuán)菌），流感嗜血桿菌，卡他莫拉菌，金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等。社區(qū)獲得性肺炎強(qiáng)調(diào)遵循指南的規(guī)范治療。阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦可以聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)作為沒(méi)有銅綠假單胞菌高危因素的社區(qū)獲得性肺炎的抗菌治療方案。阿莫西林/克拉維酸的口服劑型可以作為輕癥社區(qū)獲得性肺炎的初始治療選擇，亦可作為靜脈治療后的序貫治療。2?醫(yī)院獲得性肺炎：醫(yī)院獲得性肺炎根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)性（入院＜5d或機(jī)械通氣＜4d）和遲發(fā)性（入院＞5d或機(jī)械通氣〉4d）,兩者的病原菌存在差異。早發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎的病原菌主要包括腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、加氧西林敏感金黃色葡萄球菌等，阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等可以作為經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇；晚發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎除了需要考慮上述細(xì)菌外，還需要考慮銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌產(chǎn)ESBLs的腸桿菌科細(xì)菌等，經(jīng)驗(yàn)性治療常需覆蓋假單胞菌，頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦單藥或聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)或喹諾酮類(lèi)抗菌藥物是重要的選擇。醫(yī)院獲得性肺炎的病原學(xué)判斷除了區(qū)分早發(fā)性和遲發(fā)性肺炎外，還需要考慮多重耐藥菌感染的其他高危因素，包括：所處病房多重耐藥菌流行情況、既往90d內(nèi)廣譜抗菌藥物治療史、免疫抑制患者。對(duì)于有多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)的患者，經(jīng)驗(yàn)性治療方案應(yīng)參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎選擇廣譜抗菌藥物。醫(yī)院獲得性肺炎經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇，還應(yīng)考慮患者感染的嚴(yán)重程度，對(duì)于重癥醫(yī)院獲得性肺炎適用降階梯治療策略，經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)強(qiáng)調(diào)選擇廣譜抗菌藥物覆蓋可能病原菌，抗菌治療方案參考遲發(fā)性醫(yī)院獲得性肺炎。但目前醫(yī)院獲得性肺炎感染嚴(yán)重程度的評(píng)估雖尚無(wú)明確統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為可以參照美國(guó)感染病學(xué)會(huì)和胸科學(xué)會(huì)（IDSA/ATS）2010年關(guān)于社區(qū)獲得性肺炎嚴(yán)重程度判斷的標(biāo)準(zhǔn)；亦有學(xué)者認(rèn)為醫(yī)院獲得性肺炎因存在多重耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)均應(yīng)按照重癥感染適用降階梯治療策略；2012年國(guó)際膿毒癥指南將感染患者的病情輕重分為膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒性休克，對(duì)符合重癥膿毒癥和膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)院獲得性肺炎患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)降階梯治療策略。3.結(jié)構(gòu)性肺炎：支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎急性發(fā)作、慢性阻塞性肺病合并肺炎患者，需要區(qū)分是否有銅綠假單胞菌感染高危因素。高危因素包括有反復(fù)住院史、90d內(nèi)或頻繁（＞4次/年）抗菌藥物使用史、病情嚴(yán)重［一秒用力呼氣容積（FEV］）V30%］、糖皮質(zhì)激素使用（潑尼松＞10mg/d,2周以上）。無(wú)銅綠假單胞菌感染高危因素患者可以選擇喹諾酮類(lèi)、阿莫西林/克拉維酸等作為治療藥物；銅綠假單胞菌感染高危因素的患者需要選擇抗假單胞菌頭抱菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類(lèi)、抗假單胞菌卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素/P-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）單藥或聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)、抗假單胞菌的喹諾酮類(lèi)進(jìn)行治療。吸入性肺炎：吸入性肺炎常為需氧菌和厭氧菌的混合性感染,經(jīng)驗(yàn)性治療需要覆蓋口咽部常見(jiàn)定植菌。對(duì)于社區(qū)發(fā)病的無(wú)耐藥菌高危因素的患者,需要覆蓋鏈球菌及厭氧菌,可以考慮選擇阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、克林霉素、頭抱菌素聯(lián)合甲硝唑、莫西沙星等。對(duì)于醫(yī)院獲得性肺炎中有吸入因素的患者,隨著住院時(shí)間的延長(zhǎng)及抗菌藥物的使用,口咽部定植菌中革蘭陰性菌比例、非發(fā)酵菌比例增加,抗菌藥物選擇時(shí)應(yīng)該遵循醫(yī)院獲得性肺炎的治療原則并強(qiáng)調(diào)對(duì)厭氧菌的覆蓋,頭抱哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦可以作為重要選擇。（三）尿路感染急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎的病原菌主要為大腸埃希菌,偶見(jiàn)腐生葡萄球菌、奇異變形桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬及腸球菌屬細(xì)菌等。復(fù)雜性尿路感染的病原菌多為多重耐藥的大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、假單胞菌屬和沙雷菌屬等,腸球菌屬及表皮葡萄球菌所致感染亦有所增加。反復(fù)發(fā)作的尿路感染病原菌可為上述任何一種。孕婦無(wú)癥狀菌尿常見(jiàn)病原菌為需氧革蘭陰性桿菌和溶血葡萄球菌。院內(nèi)尿路感染的病原菌以腸桿菌科細(xì)菌和假單胞菌屬細(xì)菌為主,革蘭陽(yáng)性球菌以葡萄球菌屬和腸球菌屬多見(jiàn)。急性單純性膀胱炎、腎盂腎炎均可選用SMZ/TMP、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭抱菌素類(lèi)、多西環(huán)素、喹諾酮類(lèi)或磷霉素氨丁三醇等治療。住院治療的重度感染患者,可選用氟喹諾酮類(lèi)、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±氨基糖苷類(lèi)、頭抱菌素或抗假單胞菌青霉素等注射劑。如為腸球菌感染選用氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)，必要時(shí)給予萬(wàn)古霉素。銅綠假單胞菌感染時(shí)給予抗假單胞菌卜內(nèi)酰胺類(lèi)、酶抑制劑合劑、氟喹諾酮類(lèi)或氨基糖苷類(lèi)，常需聯(lián)合用藥。復(fù)雜性尿路感染根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。門(mén)診治療選用口服氟喹諾酮類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦等。重度感染和（或）疑為菌血癥者需住院治療，首先根據(jù)尿液涂片革蘭染色結(jié)果給予經(jīng)驗(yàn)治療，選用阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢菌素類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)，必要時(shí)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)，而后根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。留置導(dǎo)尿管者一旦有感染的臨床癥狀或懷疑和肯定合并菌血癥者，應(yīng)首先拔除或更換留置時(shí)間超過(guò)2周的導(dǎo)尿管，并依據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果及藥敏結(jié)果選用抗生素，經(jīng)驗(yàn)治療方案同復(fù)雜性尿路感染（四）腹腔感染腹腔感染幾乎都是多種細(xì)菌引起的混合感染。一般來(lái)說(shuō)。社區(qū)獲得性腹腔感染細(xì)菌譜相對(duì)單純，多數(shù)為革蘭陰性菌、厭氧菌，細(xì)菌耐藥性較低，多為輕中度腹腔感染；而手術(shù)或醫(yī)療操作相關(guān)的醫(yī)院獲得性腹腔感染細(xì)菌譜復(fù)雜，可為革蘭陰性桿菌、厭氧菌、腸球菌或條件致病菌，細(xì)菌耐藥性相對(duì)較高，多數(shù)為重度腹腔感染，在嚴(yán)重免疫力低下的患者中，念珠菌、凝固酶陰性葡萄球菌感染亦較多見(jiàn)。近年來(lái)，隨著臨床上侵入性診療操作增加、腫瘤放化療及器官移植等免疫力低下人群增加及長(zhǎng)期廣譜抗生素的使用，腸球菌、腸桿菌、非發(fā)酵菌、沙雷菌屬等耐藥菌株在腹腔感染患者中呈明顯上升趨勢(shì)。根據(jù)2010版《復(fù)雜腹腔感染診治指南》及《國(guó)家抗微生物治療指南》推薦，對(duì)于輕、中度腹腔感染，一般推薦III代頭抱菌素聯(lián)合甲硝唑，或卜內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑，重癥腹腔感染推薦首選碳青霉烯類(lèi)抗生素或卜內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。與卩-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素相比，卜內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑能有效覆蓋產(chǎn)卜內(nèi)酰胺酶的革蘭陽(yáng)性球菌、ESBLs陽(yáng)性的革蘭陰性桿菌及厭氧菌，更適合于需氧菌和厭氧菌的混合感染。美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）推薦替卡西林/克拉維酸用于輕、中度腹膜炎及化膿性腹腔感染。《國(guó)家抗微生物治療指南》未推薦其作為腹腔感染的首選治療。哌拉西林/他唑巴坦、頭抱哌酮/舒巴坦對(duì)原發(fā)及繼發(fā)性腹膜炎、腹腔膿腫及腹腔臟器感染（胰腺感染、膽囊炎、膽管炎）等均具有較好的治療效果，臨床可作為社區(qū)獲得性及院內(nèi)腹腔感染的首選用藥。（五）血流感染血流感染中，革蘭陰性菌占重要地位，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、不動(dòng)桿菌等。在高度懷疑菌血癥時(shí)，應(yīng)在第一時(shí)間給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染藥物，應(yīng)結(jié)合疾病嚴(yán)重程度、流行病學(xué)、前期治療等選擇能夠覆蓋可能病原菌及耐藥菌的藥物。目前認(rèn)為對(duì)于嚴(yán)重全身性感染、免疫功能低下、中性粒細(xì)胞缺乏的患者，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性覆蓋多重耐藥的革蘭陰性桿菌，如產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等。碳青霉烯類(lèi)、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等酶抑制劑復(fù)合制劑是較好的選擇，進(jìn)一