解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(F)課件

第二十章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs傅映平藥理1

解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的共同作用及作用機制

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阿司匹林的作用、用途及不良反應本章重點內(nèi)容解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic,analgesic,andanti-inflammatorydrugs)為一類化學結(jié)構(gòu)各異，具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時還有顯著抗炎、抗風濕作用的藥物。

解熱鎮(zhèn)痛藥概述藥物發(fā)展簡史

(Developingprocedures)

1829年，Lerous從柳樹皮中提取一種糖苷類解熱物質(zhì)

1875年，水楊酸第一次用于治療風濕病

1893年，合成乙酰水楊酸

1899年，以阿司匹林名稱用于臨床簡史藥理藥物發(fā)展簡史

(Developingprocedures)

簡史藥理20世紀：全人工合成時代。吡唑酮類、滅酸類、吲哚類和丙酸類解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世。近年來：選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑（selectiveinhibitorsofcyclooxygenase-2，COX-2抑制劑）的發(fā)展，將本類藥物的研究推向了一個新的高潮。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

又稱為非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-inflammatorydrugsNSAID

本類藥物抑制環(huán)氧酶的活性，從而抑制了體內(nèi)前列腺素(prostaglandin，PG)的生物合成抗炎作用不同于糖皮質(zhì)激素藥理前列腺素(PG)

前列腺素(PG)是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。合成和釋放的增多，導致體溫調(diào)定點的提高，體溫升高。PG具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。PG參與炎癥反應，使血管擴張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。共同作用機制通過抑制環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制PG的合成COX-1COX-2藥理COX-1

COX-2

結(jié)構(gòu)型誘導型生成固有的，存在于誘導產(chǎn)生，存在正常組織中于受損傷的組織中功能穩(wěn)定細胞功能，具有強的致炎、保護細胞致痛作用抑制不良反應治療作用COX-1和COX-2的特性比較分類選擇性的環(huán)氧酶抑制藥非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥1.Ananti-inflammatoryaction血管擴張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強緩激肽的致炎作用炎癥介質(zhì)PG:抗炎抗風濕作用機制:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制PG的合成,可減輕炎癥反應的紅、腫、熱、痛，產(chǎn)生抗炎抗風濕作用,控制癥狀。(除苯胺類)(但不能根治，也不能防止病情的發(fā)展)藥理放大疼痛2.Analgesiceffect:

疼痛機制:組織損傷或炎癥時，局部釋放炎癥介質(zhì)PG緩激肽組胺

刺激痛覺感受器引起疼痛痛覺感受器增敏鎮(zhèn)痛機制：解熱鎮(zhèn)痛藥抑制局部PG的合成產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用藥理

3.Antipyreticeffect:發(fā)熱機制（PG基礎(chǔ)）:體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫調(diào)節(jié)點↑（>370C）體溫

藥理產(chǎn)熱↑散熱↓致熱源中樞PG↑解熱機制:解熱鎮(zhèn)痛藥抑制中樞環(huán)氧酶，減少PG合成與釋放，使體溫調(diào)節(jié)點恢復正常Antipyreticeffect藥理解熱鎮(zhèn)痛藥抑制COX解熱特點:Antipyreticeffect應在明確診斷后再予以合理用藥(著重對因治療)注意藥理1.降低發(fā)熱者體溫，對正常體溫無影響.2.僅影響散熱過程,不影響產(chǎn)熱過程.包括胃腸道反應、皮膚反應、肝腎損害、心血管系統(tǒng)不良反應、血液系統(tǒng)反應等。三、常見不良反應非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥

水楊酸類乙酰水楊酸鈉（阿斯匹林）水楊酸鈉：刺激性大，僅作外用第一節(jié)藥理非選擇性的環(huán)氧酶抑制藥水楊酸類阿司匹林(aspirin)

又稱乙酰水楊酸第一節(jié)藥理COOHOCOCH3排泄:

尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。

如藥物過量中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。體內(nèi)過程解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕影響血小板的功能皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)的治療

二、作用與應用

1發(fā)熱

2各種慢性鈍痛

3類風濕性關(guān)節(jié)炎4急性風濕熱

5防止血栓形成

(75-100mg/d)

6缺血性心臟病（冠心病、心梗）

*

作用應用Aspirin和Morphine

在鎮(zhèn)痛作用方面的比較血栓素(TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導物,PGI2與TXA2有生理拮抗作用,血小板中的cox對阿司匹林的敏感性比血管中的高;抑制血小板中的COX-2小劑量血小板中TXA2↓抑制血小板聚集和血栓形成抑制血管壁細胞中COX-2大劑量促進血栓形成前列環(huán)素(PGI2)↓小劑量aspirin用于防止血栓形成

2.影響血小板的功能酸化膽道用于治療膽道蛔蟲皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)的治療

*3其他作用1.胃腸道反應2.凝血障礙3.水楊酸反應4.過敏反應5.瑞夷綜合征6.對腎臟的影響三、不良反應發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適;較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。①對胃粘膜的直接刺激作用②濃度高時興奮延髓催吐化學感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐③抑制了PG(如PGE2)對胃粘膜的保護作用機制可能的1.胃腸道反應:2凝血障礙一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長出血時間較大劑量或長期應用還可造成出血傾向

嚴重肝損害低凝血酶原血癥維生素K缺乏及血友病患者禁用臨產(chǎn)前不宜應用；術(shù)前一周應停用抑制凝血酶原形成（≥5g）血管內(nèi)皮可合成COX3水楊酸反應用量過大時可引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退等反應,稱為水楊酸反應嚴重時可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯亂及昏迷治療：促進排泄:靜滴碳酸氫鈉堿化尿液可加速其排泄

對癥支持治療:抑制環(huán)氧酶PG合成受阻4.過敏反應蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,過敏性休克(少數(shù))

某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘發(fā)生機理：

經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物LT相對增多誘發(fā)哮喘AD糖皮質(zhì)激素哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用參與過敏反應支氣管收縮白細胞趨化誘發(fā)炎癥細胞膜磷脂PGH2

LTS

PGG25-HPETE花生四烯酸TXA2PGF2αPGI2PGE2磷脂酶A2異構(gòu)酶PGI2合成酶(血管內(nèi)皮)環(huán)氧酶

脂氧酶TXA2合成酶(血小板)

還原酶血管擴張抗血小板聚集誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛收縮子宮

收縮支氣管收縮血管血小板聚集收縮血管甾體抗炎藥NSAIDs(-)(-)5瑞夷綜合征(Reye’ssyndrome）病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴重的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應死亡率較高少見但預后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用6對腎臟的影響對正常人群影響較小對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機制，病人原本體內(nèi)存在陰性腎臟損害和腎小球灌注不足水楊酸與血漿蛋白結(jié)合率高，當與其它血漿蛋白結(jié)合率較高的藥物合用時，可競爭血漿蛋白結(jié)合部位,將某些與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物從結(jié)合部位置換出來→游離型↑→作用↑：

與香豆素合用→抗凝作用↑→出血；與甲磺丁脲合用→降糖作用↑→低血糖；與腎上腺皮質(zhì)激素合用→抗炎作用↑→誘發(fā)潰瘍。四、藥物相互作用與呋噻米合用競爭腎小管分泌部位→水楊酸排泄↓→蓄積中毒；與甲氨蝶呤合用防礙其從腎小管分泌→毒性↑氨茶堿及碳酸氫鈉等堿性藥物可降低本藥療效四、藥物相互作用其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥苯胺類一些有機酸類吡唑酮類苯胺類

對乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛（paractamol）是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，毒性小于非那西丁。屬于非處方藥P185

〔體內(nèi)過程〕非那西丁75%～80%對氨苯乙醚羥化物（毒性）高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血腎乳頭壞死、間質(zhì)性腎炎肝損害對乙酰氨基酚極少部分葡萄糖醛酸結(jié)合腎臟排泄對乙酰氨基酚作用特點1.對中樞PG合成酶的抑制作用強，對外周PG合成酶的抑制作用較弱2.無明顯抗炎抗風濕作用3.

解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強度類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞用于解熱、鎮(zhèn)痛及對阿司匹林過敏或不能耐受者P185-186治療量對胃腸道無刺激性代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧、紫紺，還可引起溶血性貧血大劑量或長期用可發(fā)生嚴重的肝、腎功能損害不良反應有機酸類解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強大主要用于急性風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎和癌性發(fā)熱等不良反應較多胃腸道反應CNS作用造血障礙過敏反應消炎痛（吲哚美辛）P186布洛芬（芬必得）作用：抗炎抗風濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進入滑膜腔，主要用于治療風濕和類風濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。主要特點：胃腸道反應輕，病人較易耐受。但長期應用仍可引起胃出血及潰瘍,偶見視力障礙。吡唑酮類

抗炎抗風濕作用強解熱鎮(zhèn)痛作用較弱毒性較大，現(xiàn)以少用保泰松、羥基保泰松烯醇類吡羅昔康（炎痛喜康）點：1、長效，用量小2、長期用藥無積蓄，副作用小解熱鎮(zhèn)痛藥的復方配伍目前解熱鎮(zhèn)痛藥的復方制劑較多，且多數(shù)含有能引起腎損害的非那西丁和導致粒細胞減少的氨基比林，因此，對這些復方應重新評價。已有人主張用新的解熱鎮(zhèn)痛藥重新組方，其原則是：1.小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥之間作用相互增強；2.小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)靜藥(如巴比妥或苯巴比妥)合用有協(xié)同作用；3.加用小劑量興奮劑(如咖啡因)對抗中樞抑制作用，使病人不致感到疲倦、嗜睡；4.由于有些感冒者發(fā)熱、頭痛常有過敏因素存在，所以應合用抗過敏藥，如氯苯那敏。

常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（1）

常用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥比較（2）第二節(jié)選擇性的cox-2抑制藥塞來昔布塞來昔布抑制COX-2的作用較COX-1高375倍,是選擇性的COX-2抑制藥.小結(jié)解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用均是通過其抑制PG合成酶的活性而發(fā)揮作用的。感染發(fā)熱時，本類藥物使下丘腦前部的PG合成酶活性降低，PG合成減少，體溫恢復正常，但對正常體溫無影響。對炎癥性鈍痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，使炎癥反應減輕，癥狀消失，尤其對緩解風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎有明顯效果。小結(jié)1.其典型代表藥阿司匹林為臨床最常用。臨床常用其治療各種感染引起的高熱及各種炎癥性疼痛，抗炎抗風濕療效顯著，為首選治療用藥，并可作為風濕熱的診斷性治療。阿司匹林還能抑制血小板聚集，影響血栓的形成，小劑量可用于治療缺血性心臟病、預防心肌梗死、防止腦血栓形成。不良反應較多。小結(jié)

2.苯胺類解熱鎮(zhèn)痛作用強，抗炎作用弱。臨床主