2022胃癌的臨床治療

2022胃癌的臨床治療（全文）ー、藥物仍是胃癌臨床治療的基石胃癌治療領(lǐng)域取得了一定進(jìn)展,藥物是胃癌臨床治療的基石。新輔助治療、輔助治療及姑息治療是胃癌治療的3個(gè)主要部分,NCCN、ESMO、CSCO及JGCA指南推薦的有效治療方案是臨床腫瘤治療的基礎(chǔ),臨床腫瘤治療包括化療、靶向治療及免疫治療。回顧胃癌治療的變化發(fā)展過(guò)程,以5-FU為基礎(chǔ)的化療,包括順伯,奧沙利治,紫衫等很長(zhǎng)時(shí)間用于治療胃癌,曲妥珠單抗及PD-1抑制劑改變了胃癌的治療格局,使晩期胃癌患者的生存時(shí)間從6個(gè)月延長(zhǎng)到了!6個(gè)月以上。二、HER2陽(yáng)性胃癌治療進(jìn)展與當(dāng)前的問(wèn)題ToGA研究奠定了曲妥珠單抗在HER2陽(yáng)性胃癌ー線治療中的基礎(chǔ)地位,隨后在HER2陽(yáng)性胃癌患者的其他嘗試都以失敗告終。2021年抗HER2-抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和HER2雙特異性抗體在HER2陽(yáng)性胃癌患者的后線和前線治療中療效良好,在客觀緩解率和中位生存時(shí)間方面數(shù)據(jù)良好,包括T-DXd、RC48、ZW25、KN026,此外和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用也進(jìn)ー步優(yōu)化了抗HER2治療方案。ToGA、DS-8201.RC-48三個(gè)研究建立了胃癌抗HER2治療模式。基于DG-01研究結(jié)果,FDA批準(zhǔn)T-Dxd用于HER-2陽(yáng)性患者的二線治療。我們?cè)贖ER2陽(yáng)性胃癌治療上取得了一定的成績(jī),但仍有很多亟待解決的難題,尤其是與免疫治療相關(guān)的領(lǐng)域。PD-1抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗抑制腫瘤達(dá)到了較高的客觀緩解率,因此FDA批準(zhǔn)其用于ー線治療,但總生存時(shí)間有待于進(jìn)ー步確證。第二,是否免疫治療聯(lián)合抗HER2治療在新輔助治療中有效?在局部逬展期胃癌中是否依然能夠達(dá)到較高的客觀緩解率,是否能夠轉(zhuǎn)化為較高的R0切除率及pCR率?我們正開展幾個(gè)新的臨床試驗(yàn),其中在HER2陽(yáng)性進(jìn)展期胃癌患者中應(yīng)用Atezolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗及Xelox方案,我們?cè)囼?yàn)初期得到了較高的pCR率,但目前樣本量還比較少。三、胃癌的潛在分子標(biāo)志物胃癌具有較高的異質(zhì)性,其他的分子靶點(diǎn)包括FGFR、MSI-H.MET擴(kuò)增、NTRK和CLDN18.2已在早期臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。除了HER2,其他靶點(diǎn)也有很大的治療潛カ,c-Met抑制劑表現(xiàn)良好,在早期的!!期研究中包括了兩個(gè)患者隊(duì)列:隊(duì)列1可測(cè)量病灶患者;隊(duì)列2不可測(cè)量病灶患者?？笷GFR抗體和FGFR抑制劑的!!期研究客觀緩解率及總生存期數(shù)據(jù)也表現(xiàn)良好,此研究目前仍在進(jìn)行中。CLDN18.2是胃癌治療的新靶點(diǎn),FAST研究報(bào)道了CLDN18.2聯(lián)合EOX總生存時(shí)間為!3個(gè)月,EOX對(duì)照組為8.3個(gè)月,基于其優(yōu)異的研究數(shù)據(jù),全球m期研究也在開展中,但是以聯(lián)合兩藥化療方案進(jìn)行驗(yàn)證,在免疫治療時(shí)代能否實(shí)現(xiàn)另外一個(gè)靶向治療的成功,還需要等待長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。目前正在開展的!n期臨床研究,還包括以HER2為靶點(diǎn)的新型藥物,以及靶向FGFR2b、Claudin18.2、VEGFR2的藥物。胃癌較高的異質(zhì)性決定了其腫瘤基因組學(xué)數(shù)據(jù)分析可用于指導(dǎo)轉(zhuǎn)移性胃癌患者的靶向治療策略進(jìn)而使患者獲益。例如VIKTORY傘式試驗(yàn),基于臨床測(cè)序?qū)D(zhuǎn)移性胃癌患者進(jìn)行分類,ハ個(gè)不同的生物標(biāo)志物組分配的治療隊(duì)列具有較好客觀緩解率和生存率。與此同時(shí),新型分子標(biāo)記物和技術(shù)方法的出現(xiàn)也改變了我們的臨床實(shí)踐,例如DKK1新靶點(diǎn),例如液體活檢等新技術(shù)不僅能作為腫瘤預(yù)測(cè)標(biāo)志物,還能監(jiān)測(cè)治療后腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)等。四、胃癌免疫治療:真實(shí)世界的成功案例及難點(diǎn)免疫治療從后線到前線都取得了一定的成功,從KN059、ATTRACTI0N2到CK649研究,PD-1抑制劑從胃癌的后線治療前移到了一線治療,尤其是CPS>5的人群。免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥的客觀緩解率較低,主要是因?yàn)槟[瘤的原發(fā)耐藥。因此,尋找合適的生物標(biāo)志物是提高胃癌免疫治療的療效的主要策略。在不同地區(qū)及研究人群中開展的4個(gè)大規(guī)模ー線免疫治療的隨機(jī)對(duì)照研究,包括CheckMate649.KEYNOTE-062.ATTRACTION-4RORIENT-16,研究中應(yīng)用不同的抗PD-1抑制劑,比較分析發(fā)現(xiàn),免疫治療聯(lián)合奧沙利粕中位生存時(shí)間及客觀緩解率明顯優(yōu)于免疫治療聯(lián)合順粕,因此化療方案的選擇對(duì)于免疫聯(lián)合治療也尤為重要。未來(lái)胃癌的免疫治療應(yīng)該是生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)治療模式,雖然CheckMate649和ORIENT-16研究表現(xiàn)出全人群的生存獲益,但是亞組分析結(jié)果表明在PD-L1CPS評(píng)分1?5之間的人群并無(wú)明顯獲益。因此PD-L1CPS評(píng)分是非常重要的分子標(biāo)志物,此外還有其他的重要分子標(biāo)志物,包括EBV感染.低腫瘤拷貝數(shù)負(fù)荷、新抗原產(chǎn)生等,是免疫治療可能獲益的人群。對(duì)于腫瘤組織MSI-H的患者,何時(shí)給予免疫治療?KN062及CM-649研究中亞組分析表明,免疫治療單藥在MSI-H胃癌患者ー線治療中達(dá)到較高的客觀緩解率,且獲益明顯。然而目前胃癌MSI-H人群比較少,ー線最優(yōu)治療方案仍待探索,免疫治療與CTLA4抑制劑的聯(lián)合,免疫治療與化療藥物的聯(lián)合仍需驗(yàn)證。以Claudin18.2為靶點(diǎn)的FAST研究結(jié)果表現(xiàn)優(yōu)異,但I(xiàn)II期試驗(yàn)尚需等待,CT041在Claudin高表達(dá)的胃癌患者中客觀緩解率為61.1%,有非常令人期待的前景。關(guān)于免疫治療聯(lián)合化療對(duì)局部逬展期胃癌的作用,目前正在開展一系列前瞻性的臨床研究,未來(lái)有望改變局部逬展期胃癌患者的預(yù)后?？偨Y(jié)目前,在胃癌臨床治療領(lǐng)域,