4.抗帕金森病藥

第十章治療中樞神經(jīng)

系統(tǒng)退行性疾病藥南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校李玲第一頁，共三十頁。學(xué)習(xí)目標(biāo)l．熟悉左旋多巴的體內(nèi)過程、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反響及本卷須知。2．了解卡比多巴及苯海索的抗帕金森病作用特點和臨床應(yīng)用。3．了解其他抗帕金森病藥及治療阿爾茨海默病藥的作用特點和臨床應(yīng)用。第二頁，共三十頁。第一節(jié)抗帕金森病第三頁，共三十頁?；寂两鹕C合征的拳王阿里，

顫抖著點燃亞特蘭大奧運(yùn)會主火炬第四頁，共三十頁。帕金森氏?。郝赃M(jìn)行性運(yùn)動障礙，屬錐體外系疾病。老年人多發(fā)三個主要病癥：

1.靜止性震顫2.肌僵直3.運(yùn)動緩慢4.共濟(jì)失調(diào)此外還常有智能減退、癡呆及記憶障礙等病癥第五頁，共三十頁。藥物：擬多巴胺藥和中樞抗膽堿藥

多巴胺能神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元處于平衡之中，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動機(jī)能。帕金森氏病患者黑質(zhì)有病變，使多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量降低，多巴胺神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢,產(chǎn)生肌張力增高的病癥.第六頁，共三十頁。第七頁，共三十頁。一、擬多巴胺類藥物

左旋多巴

由酪氨酸羥化而來，是體內(nèi)合成NA的中間物?！舅巹訉W(xué)】

吸收：口服吸收容易

代謝：肝臟、心、腎、腸中多巴脫羧酶代謝為多巴胺，1%進(jìn)入中樞而發(fā)揮作用。α-甲基多巴肼可提高作用.

排泄：腎臟第八頁，共三十頁。1.抗帕金森病:被黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元攝取，脫羧為多巴胺補(bǔ)充遞質(zhì)。用于治療帕金森氏病。特點:對其他原因引起的帕金森綜合征有效。對氯丙嗪引起的錐體外系反響無效(原因：氯丙嗪阻斷DA受體)。

2.肝昏迷：偽遞質(zhì)學(xué)說；不能改善肝功能?！咀饔门c用途】①輕癥較好，重癥較差，治療效果與殘存神經(jīng)元數(shù)量有關(guān)②肌肉僵直、運(yùn)動困難好，震顫差③起效慢，藥后2～3周。最大療效1～6個月。第九頁，共三十頁。消化道病癥：80%與CTZ有關(guān)。體位性低血壓、心律失常、精神病癥：興奮，焦慮等。舞蹈癥開關(guān)反響【不良反響】第十頁，共三十頁。

作用：是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑抑制多巴在外周轉(zhuǎn)化為多巴胺。與左旋多巴合用，提高腦內(nèi)多巴胺的

濃度，減少左旋多巴的用量?？ū榷喟偷谑豁?，共三十頁。溴隱亭特點：是多巴胺受體沖動劑。用于：帕金森氏病，療效與左旋多巴相似.肢端肥大癥〔抑制生長素分泌金剛烷胺特點：1.作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反響。2.起效快、維持時間短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。溴隱亭

、金剛烷胺

第十二頁，共三十頁。苯海索(安坦)特點：①作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺②對震顫療效較好，對僵直及運(yùn)動緩慢較差③對抗精神病藥所致的帕金森氏綜合征有效④用于輕癥患者⑤不良反響比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、尿潴留等。二、中樞抗膽堿藥第十三頁，共三十頁。病例討論患者，男，68歲。于5年前出現(xiàn)右上肢不自主震顫，以手指表現(xiàn)明顯，用力持物及夜間睡眠時震顫消失。近2年來右上肢震顫加重，且左上肢亦出現(xiàn)輕度震顫，服用苯海索(1mg，3次／日)2個月，病癥無明顯變化，因排尿不暢而停用。1年前出現(xiàn)四肢僵硬、行動緩慢、表情呆板、言語減少，伴有記憶力、計算力下降。體格檢查：神志清醒，表情冷淡，雙上肢可見靜止性震顫，左手可見“搓丸樣〞動作，四肢肌張力稍增強(qiáng)，“慌張步態(tài)〞，淺感覺正常，雙側(cè)巴氏征陰性。腦CT示輕度腦萎縮。診斷：特發(fā)性帕金森病。治療：①美多巴62.5mg，3次／日，餐前1小時服藥，服用7天后療效不佳，增加劑量至125mg／次，3次／日。②注意日常生活功能鍛煉。1．對帕金森病的患者如何選擇藥物治療?2．服用美多巴應(yīng)注意什么?第十四頁，共三十頁。第二節(jié)治療阿爾茨海默癥藥第十五頁，共三十頁。1.定義：老年性癡呆可分為阿爾茨海默癡呆〔Alzheimerdisease，AD〕、血管性癡呆〔vasculardementia，VD〕和混合性癡呆，其中AD最為常見，約占70%。AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病。其主要病理特征：中樞的膽堿能功能缺乏，大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮，ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。第十六頁，共三十頁。2.藥物分類：①膽堿能增強(qiáng)藥。②腦代謝激活藥。③神經(jīng)保護(hù)藥。第十七頁，共三十頁。一、膽堿能增強(qiáng)藥

(一)膽堿酯酶抑制藥

是目前常用于治療AD的藥物之一。按藥物研制開發(fā)的順序，大致分為三代：1．第一代如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、口服F低、個體差異大、作用h短、不良反響多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。2．第二代如加蘭他敏、美曲磷脂等，具有選擇性高且作用時間較長的優(yōu)點。3．第三代如他克林、多奈哌齊等，是目前治療AD較常用藥物。第十八頁，共三十頁。他克林

tacrine

【體內(nèi)過程】

口服個體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，t1/2約2～4h。【藥理作用】臨床使用始于1993年。脂溶性高，易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用，是常用藥物。機(jī)制：①

抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②

促進(jìn)腦內(nèi)AChE的釋放。③

增加大腦皮質(zhì)和海馬的N-R密度。④促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。第十九頁，共三十頁?！九R床應(yīng)用】

治療阿爾茨海默癡呆(與磷脂酰膽堿合用)，可延緩病程6～12個月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力。【不良反響】最常見的不良反響為肝毒性及消化道反響。多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。第二十頁，共三十頁。

石杉堿甲【藥理作用】為可逆性第三代抗AChE藥，有很強(qiáng)的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用。【臨床應(yīng)用】

可用于各型癡呆癥的治療。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認(rèn)知能力。第二十一頁，共三十頁。(二)膽堿受體沖動藥占諾美林占諾美林為M1受體沖動藥，易透過血腦屏障。用藥后，AD患者的認(rèn)知和動作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面〔心動過緩、低血壓〕的不良反響。第二十二頁，共三十頁。

二、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)保護(hù)藥

(一)神經(jīng)營養(yǎng)因子屬基因工程藥物，包括神經(jīng)生長因子〔NGF〕、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子〔BDNF〕、成纖維細(xì)胞生長因子〔BFGF〕和神經(jīng)營養(yǎng)素等，是一類能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。同時具有保護(hù)和促進(jìn)神經(jīng)元生長、分化、存活、修復(fù)損傷以及延緩中樞神經(jīng)退行性病變等作用，有望成為新的抗老年癡呆藥。第二十三頁，共三十頁。(二)神經(jīng)保護(hù)藥

主要是鈣通道阻滯藥，如尼莫地平、海特琴等。因為Ca2+的超載，可導(dǎo)致線粒體膜破壞和過度活化蛋白激酶、磷酯酶，觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。該類藥物抑制Ca2+內(nèi)流，起到保護(hù)神經(jīng)的作用。第二十四頁，共三十頁。三、其他治療藥

(一)腦代謝增強(qiáng)藥：如吡拉西坦、奧拉西坦、奈非西坦、V-B類等。能促進(jìn)大腦皮層細(xì)胞代謝，提高腺苷酸激酶活性和大腦ATP/ADP的比值，改善腦血流量和增加氨基酸、葡萄糖的吸收利用。人參皂苷可促進(jìn)腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成的增加，明顯增加小鼠海馬部位的突觸數(shù)目，對多種化學(xué)藥品造成的記憶障礙有顯著改善作用。第二十五頁，共三十頁。二、抗炎及抗淀粉樣蛋白治療藥關(guān)鍵在于阻止β淀粉樣蛋白〔β-AP〕產(chǎn)生和促進(jìn)β-AP代謝。合用非類固醇消炎鎮(zhèn)痛藥抗炎治療，有益于防止淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。三、抗氧化治療藥藥物干預(yù)可提高AD患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)水平，改善自由基去除系統(tǒng)的缺陷。如褪黑素、維生素E被認(rèn)為是內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)。近年來較廣泛報道的銀杏制劑也有一定的抗氧化效果。第二十六頁，共三十頁。1.左旋多巴對何種藥物引起的錐體外系不良反響無效A.地西泮B.撲米酮C.氯丙嗪D.丙咪嗪E.尼可剎米2.左旋多巴對抗精神病藥物引起的錐體外系不良病癥無效是因為A.藥物阻斷阿片受體B.藥物阻斷M受體C.藥物沖動阿片受體D.藥物阻斷多巴胺受體E.藥物沖動多巴胺受體3.能降低左旋多巴療效的維生素是A.維生素AB.維生素B1C.維生素B2D.維生素B6E.維生素B121.C

2.D

3.D

第二十七頁，共三十頁。4.以下關(guān)于卡比多巴的說法錯誤的選項是：A.是較強(qiáng)的多巴胺脫羧酶抑制劑B.只有透過血腦脊液屏障到達(dá)中樞才能發(fā)揮作用C.單用無效D.減少多巴胺在外周的生成E.與左旋多巴合用治療帕金森病5.不用治療帕金森病的藥物為：A.左旋多巴B.美多巴C.安坦D.東莨菪堿E.阿托品4.B

5.E

第二十八頁，共三十頁。第二十九頁，共三十頁。內(nèi)容總結(jié)第十章治療中樞神經(jīng)

系統(tǒng)退行性疾病藥。吸收：口服吸收容易。與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低左旋多巴的不良反響。②對震顫療效較好，對僵直及運(yùn)動緩慢較差。機(jī)制：①抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。對老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認(rèn)知能力。關(guān)鍵在于阻止β淀粉樣蛋白〔β-AP〕產(chǎn)生和促進(jìn)β-AP代謝。藥物干預(yù)可提高AD患者體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)水平，改善自由基去除系統(tǒng)的缺陷。E.阿托品第三十頁，共三十頁。低血糖危象

概念又稱低血糖癥低血糖癥(hypoglycemia)是由多種病因引起的血葡萄糖(簡稱血糖)濃度過低所致的一組臨床綜合征。一般以成人血漿血糖濃度＜2.8mmol/L，或全血葡萄糖＜2.5mmol/L為低血糖。兒童低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)比成人值低1.11mmol/L，但是否出現(xiàn)臨床癥狀，個體差異較大。低血糖癥定義據(jù)生化指標(biāo)和臨床表現(xiàn)分3種類型低血糖癥：血糖水平低于2.8mmol/l，同時有臨床癥狀，及時進(jìn)餐后可緩解。低血糖：血糖水平低于2.8mmol/l，可有或無癥狀。低血糖反應(yīng):患者有與低血糖相應(yīng)的臨床癥狀和體征，血糖多數(shù)低于2.8mmol/l，但也有可能不低。主要與血糖下降速度過快引起升糖激素釋放（如兒茶酚胺）所致的癥狀及體征有關(guān)。血糖水平及生理應(yīng)答反應(yīng)血糖水平降低至4.6mmol/l時，胰島素分泌受抑制。血糖水平在3.8mmol/l時，胰高血糖素、腎上腺素開始釋放。血糖水平在3.0mmol/l時，開始出現(xiàn)低血糖癥狀。血糖水平低于2.8mmol/l時，患者出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知能力下降。血糖低于1.5mmol/l時，患者出現(xiàn)昏迷。低血糖癥的臨床表現(xiàn)交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)

在血糖下降快，腎上腺素分泌較多時更為明顯，為一種代償反應(yīng)。表現(xiàn)為心慌、出汗、饑餓、無力、手抖、視物模糊、面色蒼白、緊張感。低血糖的分級輕度：僅有饑餓感，可伴一過性出汗、心悸，可自行緩解。中度：心悸、出汗、饑餓明顯，有時可發(fā)生手抖、頭昏，需補(bǔ)充含糖食物方可糾正。重度：是在中度低血糖癥狀的基礎(chǔ)上出現(xiàn)中樞神經(jīng)供能不足的表現(xiàn)，如嗜睡、意識（認(rèn)人、認(rèn)方向）障礙、胡言亂語、甚至昏迷，死亡病因血糖利用過度和血糖生成不足發(fā)病機(jī)制體內(nèi)維持血糖正常有賴于消化道、肝腎、及內(nèi)分泌腺體等多器官功能的協(xié)調(diào)一致。人體通過神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制來維持血糖的穩(wěn)定，當(dāng)血糖下降時，重要的反應(yīng)是體內(nèi)胰島素分泌減少，而胰島素的反調(diào)節(jié)激素如腎上腺素、胰升糖素、皮質(zhì)醇分泌增加。使肝糖原產(chǎn)生增加，糖利用減少，以保持血糖穩(wěn)定。主要生理意義；保證對腦細(xì)胞的供能，腦細(xì)胞所需的能量幾乎完全直接來自血糖而且本身沒有糖原儲備，當(dāng)血糖下降到≤2.8mmol／L時一方面引起交感神經(jīng)興奮大量兒茶酚胺釋放，另一方面由于能量供應(yīng)不足使大腦皮質(zhì)功能抑制，皮質(zhì)下功能異常即表現(xiàn)為中樞神經(jīng)癥狀和交感神經(jīng)興奮癥狀。病情評估交感神經(jīng)興奮的癥狀；出汗、顫抖、心悸（心跳加快）、饑餓、焦慮、緊張、軟弱無力、面色蒼白、流涎、肢涼震顫、血壓輕度升高，這些癥狀血糖快速下降時尤其突出。

神經(jīng)性低血糖的癥狀；即腦功能障礙癥狀，表現(xiàn)為精神不集中、頭暈、遲鈍、視物不清、步態(tài)不穩(wěn)、也可有幻覺、躁動、行為怪異等精神失常表現(xiàn)；波及表層下中樞、中腦、延髓時表現(xiàn)為神志不清、幼稚動作、甚至昏迷、血壓下降。病情判斷以交感神經(jīng)癥狀為主者易于識別，以腦功能障礙為主者易誤診為神經(jīng)癥、精神病、癲癇、腦血管意外等還應(yīng)該與糖尿病酮癥酸中毒、非酮癥高滲性昏迷、藥物中毒等昏迷鑒別。詳細(xì)詢問病史、既往史、立即檢查血糖。救治與護(hù)理輕者神志清醒可給口服糖水、含糖飲料、面包、餅干、饅頭等。神志不清者切忌口喂食而導(dǎo)致呼吸道窒息而死亡。迅速建立靜脈通路。

1.嚴(yán)密觀察病情密切觀察生命體征及神志變化。觀察尿、便的情況記錄出入量。觀察治療前后病情變化，評估治療效果。清醒后還容易再度出現(xiàn)低血糖，故應(yīng)