醫(yī)學(xué)腫瘤治療的新思路抗血管生成和腫瘤血管正?；n件

腫瘤治療的新思路抗血管生成和腫瘤血管正?；[瘤治療的新思路抗血管生成和腫瘤血管正?；?抗腫瘤血管生成治療的發(fā)展史腫瘤的生長依賴鄰近毛細(xì)血管（1907，Goldman）腫瘤生長和轉(zhuǎn)移是血管依賴性的，阻斷腫瘤血管生成能遏止腫瘤生長（1971，F(xiàn)olkman）分離出第一個(gè)血管生成因子（FGF）貝伐單抗（Avastin）獲美國FDA批準(zhǔn)上市（2004）重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）獲SFDA批準(zhǔn)（2005）抗血管生成治療與放、化療聯(lián)合治療產(chǎn)生協(xié)同作用，提出腫瘤血管正?；睦碚摚↗ain）抗腫瘤血管生成治療的發(fā)展史腫瘤的生長依賴鄰近毛細(xì)血管（192腫瘤血管生成腫瘤無新生血管時(shí)，直徑很少超過2mm-3mm，其生長處于休眠狀態(tài)。當(dāng)腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶長大到一定程度，氧及營養(yǎng)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物的排出就出現(xiàn)不足。一旦血管長入腫瘤，供給腫瘤組織營養(yǎng)和氧的方式由周邊彌散變?yōu)檠汗嘧?，其代謝產(chǎn)物也能被及時(shí)徹底清除。腫瘤血管不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧，運(yùn)走代謝產(chǎn)物，還決定腫瘤的病理生理、生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和對(duì)各種治療的反應(yīng)。腫瘤血管生成腫瘤無新生血管時(shí)，直徑很少超過2mm-3mm3腫瘤血管生成五種方式血管生成（angiogenesis）即腫瘤組織在原有微血管網(wǎng)的基礎(chǔ)上通過“芽生”方式形成新血管；血管發(fā)生（vasculogenesis）即血液或骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞形成新血管；血管套疊（intussusception）即間質(zhì)組織摻入到已有的血管參與腫瘤血管的構(gòu)成；馬賽克血管（mosaicvessel）即內(nèi)皮細(xì)胞和分散的腫瘤細(xì)胞本身相間排列組成血管；血管生成擬態(tài)（vasculogenicmimicry）即腫瘤細(xì)胞模擬并取代內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔樣結(jié)構(gòu)。CarmelietP..Nature,2000,407(6801):249-257.腫瘤血管生成五種方式血管生成（angiogenesis）即腫4血管微環(huán)境改變的病理作用血管微環(huán)境改變的病理作用5無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻，分支過多血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常、重疊生長、突入管腔，細(xì)胞間隙增寬,有很多開口血管泄漏增加，打破血管滲出與淋巴回流之間的平衡，組織間流體靜力壓升高導(dǎo)致血流紊亂、酸性物質(zhì)堆積，損害血流灌注，阻礙藥物輸送和擴(kuò)散無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻，分支過多62、管壁細(xì)胞間隙增寬,內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為形態(tài)異常、重疊生長、突入管腔等,這些改變導(dǎo)致腫瘤血管泄漏增加，IFP增大。1、腫瘤血管表現(xiàn)為高度無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻,分支過多等。這種分布狀態(tài)可導(dǎo)致血流紊亂、缺氧及酸性物質(zhì)堆積區(qū)形成。3、血管通透性增加以及較差的淋巴回流導(dǎo)致腫瘤組織間流體靜力壓升高，進(jìn)一步有損于腫瘤的血流灌注。腫瘤血管的特點(diǎn)惡性循環(huán)惡性循環(huán)惡性循環(huán)1、腫瘤血管表現(xiàn)為高度無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻,分支過多7腫瘤血管正常化腫瘤的血管分布存在異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞的供血必然不均勻，部分腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，對(duì)化療藥物敏感性下降，這一特點(diǎn)限制了抗腫瘤化療藥物的療效最有效的抗腫瘤化療要使得每一個(gè)腫瘤細(xì)胞都能充分接觸細(xì)胞毒性藥物并且產(chǎn)生最大的細(xì)胞毒效應(yīng)。腫瘤血管正?；?，可以改善腫瘤血管壁的結(jié)構(gòu)及其外周細(xì)胞的功能，有能力抵御腫瘤細(xì)胞的侵襲腫瘤微環(huán)境趨向正?；?，腫瘤間質(zhì)壓力下降，驅(qū)使腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移的動(dòng)力因素解除腫瘤血管正?；[瘤的血管分布存在異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞的供血必然不8腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?/p>

----------WinklerF，CancerCell[J].2004;6:553-563.腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?---------Winkle9血管周細(xì)胞覆蓋率增加（α-SMA)CancerCell19,31–44,January18,2011腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；苤芗?xì)胞覆蓋率增加（α-SMA)CancerCell110腫瘤血管功能正常化

JainRK，Science,2005,307(5706):58-62

腫瘤血管功能正常化JainRK，Sci11CancerCell19,31–44,January18,2011乏氧細(xì)胞比例降低（PIMO）腫瘤血管功能正?；疌ancerCell19,31–44,January12腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；[瘤血管功能正?；纳屏四[瘤的乏氧增加了放療、化療的敏感性腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；[瘤血管功能正?；纳屏四[瘤的乏氧增加了放13抗血管治療促進(jìn)血管正常化機(jī)理抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路?Ang-1的上調(diào)和基質(zhì)金屬蛋白酶的激活跨血管NO梯度的產(chǎn)生？抑制G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子5（Rgs5）合理使用抗血管生成藥物重新恢復(fù)促血管生成因子和血管生成抑制因子間的平衡就可使腫瘤的血管系統(tǒng)趨于正常。如果血管抑制因子占優(yōu)勢(shì)會(huì)使血管退化乃至腫瘤消退。這種動(dòng)態(tài)變化機(jī)理尚未闡明。WinklerF,etal.CancerCell,2004,6(6):553-563KashiwagiS,etal.NatMed,2008,14(3):255-257.HamzahJ,etal.Nature,2008,453(7193):410-414.抗血管治療促進(jìn)血管正?；瘷C(jī)理抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路?合理使14腫瘤“血管正?；钡臋z測(cè)標(biāo)準(zhǔn)氧分壓上升組織間質(zhì)壓下降血管通透性降低血管基底膜增厚血管周細(xì)胞覆蓋率增加乏氧細(xì)胞比例降低JClinOncol,2005,23(31):8136-8139腫瘤“血管正?；钡臋z測(cè)標(biāo)準(zhǔn)氧分壓上升JClinOnco15貝伐單抗（Avastin）

抗VEGF的人源化抗體（IgG1）

Avastin聯(lián)合5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療用于一線治療晚期結(jié)直腸癌患者，明顯延長患者生存期（2004，美國FDA）Avastin聯(lián)合靶向EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗（Cetuximab）可以安全有效地治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（2009，ASCO會(huì)議）Avastin單抗除了能直接抗血管生成，也能使腫瘤血管正?；?/p>

貝伐單抗（Avastin）抗VEGF的人源化抗體（IgG116Willett研究

局部晚期的直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療治療方案-貝伐單抗（5mg/kg，每2周一次）1周期后，再聯(lián)合5-FU方案與放療治療3個(gè)周期，7-9周后進(jìn)行手術(shù)評(píng)價(jià)療效-PET，血循環(huán)中的內(nèi)皮祖/干細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、血漿VEGF，組織IFPWillett研究局部晚期的直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療17研究結(jié)果腫瘤明顯縮小，肉眼未見腫瘤第12天腫瘤血容量、血管密度下降，周細(xì)胞覆蓋血管的比率增加，IFP降低了評(píng)價(jià)-貝伐單抗能夠修剪腫瘤血管，使殘留的腫瘤血管在結(jié)構(gòu)和功能上出現(xiàn)正?；芯拷Y(jié)果腫瘤明顯縮小，肉眼未見腫瘤18醫(yī)學(xué)腫瘤治療的新思路抗血管生成和腫瘤血管正?；n件19內(nèi)皮抑素（恩度）內(nèi)源性血管生成抑制因子，膠原ⅩⅧ的剪切片段；內(nèi)皮抑素以內(nèi)皮細(xì)胞為靶細(xì)胞，不會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，對(duì)正常組織副作用極??；內(nèi)皮抑素能夠阻斷多種血管生長因子誘導(dǎo)的血管生成；腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因型穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性；HuangGC,ChenLB.CancerBiotherRadiopharm,2008,23(5):661-668內(nèi)皮抑素（恩度）內(nèi)源性血管生成抑制因子，膠20重組人內(nèi)皮抑素-恩度不是單純的Endostatin，在ES母體上添加了9個(gè)氨基酸的新型Endostatin，不僅使ES穩(wěn)定性提高，半衰期延長，而且生物活性增加。與國外Endostatin樣品相比，恩度的純度明顯增加。重組人內(nèi)皮抑素-恩度不是單純的Endostatin，在E21恩度-實(shí)驗(yàn)研究動(dòng)物試驗(yàn)上的研究證實(shí)，恩度抑瘤效果至少是Endostatin的兩倍（2006，F(xiàn)olkman）廣譜的抑瘤活性（SPC-A4肺腺癌、Hela宮頸癌、SGC7901胃癌、SMMC-7721和Be17402肝癌）恩度-實(shí)驗(yàn)研究動(dòng)物試驗(yàn)上的研究證實(shí)，恩度抑瘤效果至少是En22GuichunHuang?LongbangChen,JCancerResClin恩度能夠明顯減少Lewis肺癌的微血管密度體內(nèi)研究：GuichunHuang?LongbangChen,23恩度：血管密度和直徑正?；痗ontrold1d3d5d7d9恩度：血管密度和直徑正常化controld1d3d5d7d924恩度能明顯增加Lewis肺癌組織微血管被膜的膠原蛋白GuichunHuang,JCancerResClinOncolDOI10.1007/s00432-010-0770-6恩度能明顯增加Lewis肺癌組織微血管被膜的膠原蛋白Guic25恩度：血管結(jié)構(gòu)和基底膜正?；鞫龋貉芙Y(jié)構(gòu)和基底膜正?；?6恩度：血管周細(xì)胞覆蓋正?；鞫龋貉苤芗?xì)胞覆蓋正常化27恩度：降低腫瘤血管通透性LLC：evansblueextractiontest.恩度：降低腫瘤血管通透性LLC：evansblueext28恩度能夠明顯改善Lewis肺癌的乏氧（pimonidazole哌莫硝唑乏氧檢測(cè)法）

GuichunHuang,JCancerResClinOncolDOI10.1007/s00432-010-0770-6恩度能夠明顯改善Lewis肺癌的乏氧（pimonidazo29恩度：降低乏氧細(xì)胞比例恩度：降低乏氧細(xì)胞比例30恩度：提高細(xì)胞內(nèi)PO2恩度：提高細(xì)胞內(nèi)PO231LLC:100×.恩度：腫瘤乏氧的動(dòng)態(tài)變化LLC:100×.恩度：腫瘤乏氧的動(dòng)態(tài)變化32恩度對(duì)化療的增敏作用Lewislungcarcinoma,初始體積~100mm3.恩度對(duì)化療的增敏作用Lewislungcarcinoma33恩度對(duì)化療具有增敏作用恩度對(duì)化療具有增敏作用34D1,5,10-CT灌注成像各參數(shù)比較恩度血流和血管表面通透性實(shí)驗(yàn)D1,5,10-CT灌注成像各參數(shù)比較恩度血流和血管表面通35D1,5,10-CT灌注成像BF和PS曲線恩度治療d1，5，10CT灌注成像BF曲線圖(ml/100g/min)恩度治療d1，5，10CT灌注成像PS曲線圖(ml/100g/min)恩度血流和血管表面通透性實(shí)驗(yàn)D1,5,10-CT灌注成像BF和PS曲線恩度治療d1，5，36恩度應(yīng)用：病例介紹12004-02-02姜某某，男性，62歲，在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行“胃癌根治術(shù)”，術(shù)后曾先后給予奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+足葉乙甙化療二周期，奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶化療四周期輔助化療2005-09腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2005-12在山東省腫瘤醫(yī)院放療好轉(zhuǎn)2006-04復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝肺轉(zhuǎn)移，行多西紫杉醇＋卡培他濱化療三周期；改用紫杉醇+順鉑方案化療二周期PD骨髓抑制2006-09-11表阿霉素＋羥基喜樹堿介入治療二次SD2006-11開始使用恩度聯(lián)合足葉乙甙+表阿霉素+順鉑化療方案共四周期，復(fù)查雙肺轉(zhuǎn)移灶明顯減少，肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小PR恩度應(yīng)用：病例介紹12004-02-02姜某某，男性，62歲37病例介紹1使用恩度前肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶使用恩度后肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶病例介紹1使用恩度前肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶使用恩度后肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶38病例介紹1使用恩度前肝部病灶使用恩度后肝部病灶病例介紹1使用恩度前肝部病灶使用恩度后肝部病灶39病例介紹1-評(píng)價(jià)該病人經(jīng)過多程方案化療均無效，病情逐漸進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞基因的高度不穩(wěn)定性，使腫瘤細(xì)胞在治療中獲得耐藥，給進(jìn)一步的治療帶來了極大的困難。這一病例化療聯(lián)合應(yīng)用恩度后取得了良好的效果，說明恩度在治療過程中起了重要作用，因恩度是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素，內(nèi)皮細(xì)胞具有非常穩(wěn)定的基因，變異率極低，針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞比直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞更有效。結(jié)果證實(shí)：應(yīng)用恩度2周期，病灶縮小，可有效抑制腫瘤生長，同時(shí)其毒性作用降低，安全性好，具有較好的臨床應(yīng)用前景。病例介紹1-評(píng)價(jià)該病人經(jīng)過多程方案化療均無效，病情逐漸進(jìn)展40病例介紹22004-11-22患者女性，54歲，住院號(hào)184136，門診經(jīng)電子結(jié)腸鏡檢查及病理診斷為直腸癌2004-12-03外科行直腸癌根治術(shù)+全子宮摘除術(shù)+腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)2004-12-27開始行全身化療，患者堅(jiān)持定期復(fù)查2006年11月查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，肺CT示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)PD2006-11-8開始依立替康+卡培它濱方案化療，因副作用太大，改為依立替康+5氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案，治療2個(gè)周期SD2007年2月左鎖骨上可觸及一腫大淋巴結(jié)約1.5x1.0cm；肺CT示雙葉散在分布大小不等結(jié)節(jié)影,最大直徑1.4cm。PD3月2日恩度+草酸鉑，共四周期PR4月12日二周期后復(fù)查CT，雙肺結(jié)節(jié)較前縮小，最大直徑為1.0cmPR5月10日三周期后于再次復(fù)查CT，結(jié)節(jié)大小同前，但最大1.0cm的結(jié)節(jié)中有小空洞形成PR病例介紹22004-11-22患者女性，54歲，住院號(hào)18441病例介紹2使用恩度前后CT片對(duì)比病例介紹2使用恩度前后CT片對(duì)比42病例介紹2-評(píng)價(jià)患者之前也經(jīng)過多個(gè)方案的治療，都因副作用太大或病情進(jìn)展而作罷恩度臨床的副反應(yīng)很小而且無耐藥性，方案改為：草酸鉑150mg(d1天)+恩度15mg/天(d1-14天)，21天為一周期，治療2周期后，于4月12日復(fù)查肺CT示：雙肺結(jié)節(jié)較前縮小，最大直徑為1.0cm。繼續(xù)按此方案治療，3周期后于5月10日再次復(fù)查肺CT示：結(jié)節(jié)大小同前，但最大1.0cm的結(jié)節(jié)中有小空洞形成。這說明恩度聯(lián)合化療有較好的抑瘤效果，具有較好的臨床應(yīng)用前景。病灶的小空洞的形成證明恩度聯(lián)合化療后減少了腫瘤負(fù)荷，出現(xiàn)了與其它靶向藥物（索拉非尼、格列衛(wèi)、AVASTIN）相類似的臨床征象病例介紹2-評(píng)價(jià)患者之前也經(jīng)過多個(gè)方案的治療，都因副作用太大43SensitivetochemotherapyorradiotherapyJainRK.Science.2005,307,58-62.恩度促進(jìn)腫瘤血管正?；疕uangG,ChenL.JCancerResandClinOncol.2010;136(8):1201-11.Sensitivetochemotherapyorr44

評(píng)價(jià)合理地運(yùn)用恩度，能在血管消退之前修復(fù)異常的腫瘤血管系統(tǒng)，使腫瘤血管趨于正常，更有效地運(yùn)輸氧和藥物到腫瘤細(xì)胞，從而提高放療和化療的敏感性?？寡苌芍委煷嬖谀苁巩惓５难茉诮Y(jié)構(gòu)和功能趨于正常的潛能，并能改善腫瘤的微環(huán)境，最終提高抗瘤效果和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；正常化血管結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，通透性降低（有完整的膠原及周細(xì)胞包繞）；評(píng)價(jià)合理地運(yùn)用恩度，能在血管消退之前修復(fù)異常的腫瘤血管系45恩度治療后能產(chǎn)生一個(gè)特定的“時(shí)間窗”，這時(shí)腫瘤血管出現(xiàn)短暫的正?；c放化療聯(lián)合治療能產(chǎn)生協(xié)同作用。優(yōu)化聯(lián)合抗血管生成藥物與放化療的治療方案需要明確血管開始正常化到結(jié)束的正?；瘯r(shí)間窗。正?；瘯r(shí)間窗是短暫而可逆的，并且與腫瘤類型、部位相關(guān)。

評(píng)價(jià)恩度治療后能產(chǎn)生一個(gè)特定的“時(shí)間窗”，這時(shí)腫瘤血管出現(xiàn)短暫的46評(píng)價(jià)恩度能在腫瘤血管嚴(yán)重退化之前，修剪不成熟的血管和強(qiáng)化殘留的血管，提高殘留血管的完整性和功能，使血管網(wǎng)的結(jié)構(gòu)趨于正常，通透性降低（有完整的膠原及周細(xì)胞包繞）。腫瘤血管結(jié)構(gòu)的改變伴隨著功能的改變。血管正?；瘯r(shí)組織間隙液壓IFP降低，藥物滲透到腫瘤增加。評(píng)價(jià)恩度能在腫瘤血管嚴(yán)重退化之前，修剪不成熟的血管和強(qiáng)化殘47Rh-endostatin恢復(fù)血管生成促進(jìn)因子和抑制因子之間的平衡（LLC,day1-3）腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)趨向穩(wěn)定腫瘤乏氧狀態(tài)改善（LLC,day5-6）腫瘤對(duì)放化療敏感腫瘤對(duì)抗血管藥物耐受（LLC,day9以后）恩度對(duì)腫瘤微血管的調(diào)節(jié)HuangG,ChenL.JCancerResandClinOncol.2010;136(8):1201-11.Rh-endostatin恢復(fù)血管生成促進(jìn)因子和抑制因子之48康萊特（薏苡仁甘油三酯）

抗腫瘤作用機(jī)理調(diào)節(jié)酶表達(dá)水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子抗新生血管生成調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞因子抑制增殖誘導(dǎo)凋亡康萊特（薏苡仁甘油三酯）

抗腫瘤作用機(jī)理調(diào)節(jié)酶表調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)49抑制腫瘤細(xì)胞增殖

康萊特可阻止細(xì)胞周期中G2\M時(shí)相細(xì)胞，減少進(jìn)入G0、G1時(shí)相細(xì)胞，導(dǎo)致S期細(xì)胞百分比下降，從而減少有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。抑制腫瘤細(xì)胞增殖

康萊特可阻止細(xì)胞周期中G2\M時(shí)相細(xì)胞，50誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

51調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞因子水平

小鼠血清細(xì)胞因子測(cè)定結(jié)果（n=40）組別TNF-a(ng/ml)IL-1(pg/ml)IL-VI(pg/ml)非荷瘤空白組1.35±0.2238.02±4.45219.61±4.155早期荷瘤組1.96±0.3158.04±7.56531.82±6.407癌癥惡病質(zhì)組2.41±0.32*119.20±9.650**48.80±8.905**康萊特組1.87±0.2841.31±8.74396.37±9.360*p＜0.05**p＜0.01調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞因子水平

小鼠血清細(xì)胞因子測(cè)定結(jié)果（n=452調(diào)節(jié)p53和Bcl-2的表達(dá)

標(biāo)記指數(shù)（%）

分類空白乳對(duì)照組康萊特組

p53

0.00±0.00

16.80±3.77Bcl-2

25.00±0.00

6.60±2.30康萊特對(duì)腎癌GRC-1細(xì)胞癌基因表達(dá)的影響調(diào)節(jié)p53和Bcl-2的表達(dá)53美國約翰·霍普金斯大學(xué)基礎(chǔ)研究階段報(bào)告

（譯文摘要）我們應(yīng)用多個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)：KLT對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB-231移植瘤抑瘤率超過50％、應(yīng)用基因芯片檢測(cè)結(jié)果顯示KLT可以抑制體外培養(yǎng)的MDA-MB-231細(xì)胞中Cox2的表達(dá)、進(jìn)一步通過對(duì)完整細(xì)胞及細(xì)胞提取物的研究證實(shí)這種抑制效應(yīng)與直接抑制了蛋白激酶C活性有關(guān)。有趣的是，KLT還可以抑制MDA-MB-231細(xì)胞中脂肪酸合成酶的活性。

KLT可以通過多種不同機(jī)制抑制體內(nèi)及體外腫瘤生長。

約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院愛德華·蓋伯理爾遜醫(yī)學(xué)博士病理學(xué)及腫瘤學(xué)教授美國約翰·霍普金斯大學(xué)基礎(chǔ)研究階段報(bào)告

（譯文摘要）我54抑制腫瘤新生血管生成

康萊特通過降低瘤內(nèi)EGFR和血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上VEGFR-2蛋白表達(dá)，來調(diào)控腫瘤新生血管的生成。抑制腫瘤新生血管生成

康萊特通過降低瘤內(nèi)EGFR和血管內(nèi)皮細(xì)55臨床研究康萊特聯(lián)合健擇方案與健擇單藥方案對(duì)比治療局部晚期及轉(zhuǎn)移性胰腺癌的多中心、隨機(jī)臨床研究臨床研究康萊特聯(lián)合健擇方案與健擇單藥方案對(duì)比治療局部56給藥方案和劑量胰腺癌不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性60例K評(píng)分70Ⅲ／Ⅳ期隨機(jī)GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2休息休息d1d8d15d16-28KLT200ml/天KLT200ml/天KLT200ml/天休息d1-5d8-12d15-19d20-28隨機(jī)、多中心臨床試驗(yàn):中心數(shù)7;KG組∶G組=2∶1GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2GEM1000mg/m2休息休息d1d8d15d16-28給藥方案和劑量胰腺癌GEMGEMGEM休息休息d1d8d1557研究結(jié)果研究結(jié)果58研究結(jié)果生存期隨訪一、患者臨床分期不做區(qū)分時(shí):觀察指標(biāo)中位生存期(月)6個(gè)月生存率(%)1年生存率(%)2年生存率(%)KG組9.3467.53012.5G組7.045033.311兩組間比較：P＞0.05中位生存期提高2.3個(gè)月研究結(jié)果生存期隨訪一、患者臨床分期不做區(qū)分時(shí):中位生存期59研究結(jié)果生存情況隨訪二、患者按Ⅲ、Ⅳ期分層后分析：臨床分期分組觀察指標(biāo)中位TTP（月）中位生存期（月）6個(gè)月生存率（%）1年生存率（%）2年生存率（%）Ⅲ期KG組

9.812.51005012.5G組

9.414.283.366.733.35Ⅳ期KG組

3.57.359.4259.4G組

2.93.933.316.70中位生存期提高3.4個(gè)月研究結(jié)果生存情況隨訪二、患者按Ⅲ、Ⅳ期分層后分析：臨床分組觀60研究結(jié)果研究結(jié)果61康萊特美國II期臨床研究

2010年6月30日為止所入組能進(jìn)行分析的35位患者的詳細(xì)情況：35位患者中有2人在隨機(jī)后(患者0006-1014和患者0011-1033，均分入康萊特注射液＋健擇組)撤回知情同意，沒有進(jìn)行治療。其余33位患者中22人隨機(jī)分入康萊特注射液＋健擇組，11人隨機(jī)分入單獨(dú)健擇組?？等R特美國II期臨床研究

2010年6月30日為止所入組能進(jìn)62康萊特美國II期臨床研究

康萊特美國II期臨床研究

63康萊特美國II期臨床研究

完成治療周期比較分組/治療周期≤2周期≥3周期康萊特注射液＋健擇組22例7人(31.82%)15人68.18%單獨(dú)健擇組11例8人(72.73%)3人(17.27%)康萊特美國II期臨床研究

完成治療周期比較分組/治療周期≤264病例介紹1使用康萊特前胰體尾內(nèi)病灶使用康萊特后胰體尾內(nèi)病灶病例介紹1使用康萊特前胰體尾內(nèi)病灶使用康萊特65謝謝大家謝謝大家66腫瘤治療的新思路抗血管生成和腫瘤血管正?；[瘤治療的新思路抗血管生成和腫瘤血管正?；?7抗腫瘤血管生成治療的發(fā)展史腫瘤的生長依賴鄰近毛細(xì)血管（1907，Goldman）腫瘤生長和轉(zhuǎn)移是血管依賴性的，阻斷腫瘤血管生成能遏止腫瘤生長（1971，F(xiàn)olkman）分離出第一個(gè)血管生成因子（FGF）貝伐單抗（Avastin）獲美國FDA批準(zhǔn)上市（2004）重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）獲SFDA批準(zhǔn)（2005）抗血管生成治療與放、化療聯(lián)合治療產(chǎn)生協(xié)同作用，提出腫瘤血管正常化的理論（Jain）抗腫瘤血管生成治療的發(fā)展史腫瘤的生長依賴鄰近毛細(xì)血管（1968腫瘤血管生成腫瘤無新生血管時(shí)，直徑很少超過2mm-3mm，其生長處于休眠狀態(tài)。當(dāng)腫瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶長大到一定程度，氧及營養(yǎng)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物的排出就出現(xiàn)不足。一旦血管長入腫瘤，供給腫瘤組織營養(yǎng)和氧的方式由周邊彌散變?yōu)檠汗嘧?，其代謝產(chǎn)物也能被及時(shí)徹底清除。腫瘤血管不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧，運(yùn)走代謝產(chǎn)物，還決定腫瘤的病理生理、生長、侵襲、轉(zhuǎn)移和對(duì)各種治療的反應(yīng)。腫瘤血管生成腫瘤無新生血管時(shí)，直徑很少超過2mm-3mm69腫瘤血管生成五種方式血管生成（angiogenesis）即腫瘤組織在原有微血管網(wǎng)的基礎(chǔ)上通過“芽生”方式形成新血管；血管發(fā)生（vasculogenesis）即血液或骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞形成新血管；血管套疊（intussusception）即間質(zhì)組織摻入到已有的血管參與腫瘤血管的構(gòu)成；馬賽克血管（mosaicvessel）即內(nèi)皮細(xì)胞和分散的腫瘤細(xì)胞本身相間排列組成血管；血管生成擬態(tài)（vasculogenicmimicry）即腫瘤細(xì)胞模擬并取代內(nèi)皮細(xì)胞形成管腔樣結(jié)構(gòu)。CarmelietP..Nature,2000,407(6801):249-257.腫瘤血管生成五種方式血管生成（angiogenesis）即腫70血管微環(huán)境改變的病理作用血管微環(huán)境改變的病理作用71無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻，分支過多血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常、重疊生長、突入管腔，細(xì)胞間隙增寬,有很多開口血管泄漏增加，打破血管滲出與淋巴回流之間的平衡，組織間流體靜力壓升高導(dǎo)致血流紊亂、酸性物質(zhì)堆積，損害血流灌注，阻礙藥物輸送和擴(kuò)散無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻，分支過多722、管壁細(xì)胞間隙增寬,內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)為形態(tài)異常、重疊生長、突入管腔等,這些改變導(dǎo)致腫瘤血管泄漏增加，IFP增大。1、腫瘤血管表現(xiàn)為高度無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻,分支過多等。這種分布狀態(tài)可導(dǎo)致血流紊亂、缺氧及酸性物質(zhì)堆積區(qū)形成。3、血管通透性增加以及較差的淋巴回流導(dǎo)致腫瘤組織間流體靜力壓升高，進(jìn)一步有損于腫瘤的血流灌注。腫瘤血管的特點(diǎn)惡性循環(huán)惡性循環(huán)惡性循環(huán)1、腫瘤血管表現(xiàn)為高度無序、迂曲、膨脹、粗細(xì)不勻,分支過多73腫瘤血管正?；[瘤的血管分布存在異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞的供血必然不均勻，部分腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，對(duì)化療藥物敏感性下降，這一特點(diǎn)限制了抗腫瘤化療藥物的療效最有效的抗腫瘤化療要使得每一個(gè)腫瘤細(xì)胞都能充分接觸細(xì)胞毒性藥物并且產(chǎn)生最大的細(xì)胞毒效應(yīng)。腫瘤血管正?；梢愿纳颇[瘤血管壁的結(jié)構(gòu)及其外周細(xì)胞的功能，有能力抵御腫瘤細(xì)胞的侵襲腫瘤微環(huán)境趨向正?；?，腫瘤間質(zhì)壓力下降，驅(qū)使腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移的動(dòng)力因素解除腫瘤血管正?；[瘤的血管分布存在異質(zhì)性，腫瘤細(xì)胞的供血必然不74腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?/p>

----------WinklerF，CancerCell[J].2004;6:553-563.腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；?---------Winkle75血管周細(xì)胞覆蓋率增加（α-SMA)CancerCell19,31–44,January18,2011腫瘤血管結(jié)構(gòu)正常化血管周細(xì)胞覆蓋率增加（α-SMA)CancerCell176腫瘤血管功能正?；?/p>

JainRK，Science,2005,307(5706):58-62

腫瘤血管功能正?；疛ainRK，Sci77CancerCell19,31–44,January18,2011乏氧細(xì)胞比例降低（PIMO）腫瘤血管功能正?；疌ancerCell19,31–44,January78腫瘤血管結(jié)構(gòu)正常化腫瘤血管功能正?；纳屏四[瘤的乏氧增加了放療、化療的敏感性腫瘤血管結(jié)構(gòu)正?；[瘤血管功能正常化改善了腫瘤的乏氧增加了放79抗血管治療促進(jìn)血管正?；瘷C(jī)理抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路?Ang-1的上調(diào)和基質(zhì)金屬蛋白酶的激活跨血管NO梯度的產(chǎn)生？抑制G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控因子5（Rgs5）合理使用抗血管生成藥物重新恢復(fù)促血管生成因子和血管生成抑制因子間的平衡就可使腫瘤的血管系統(tǒng)趨于正常。如果血管抑制因子占優(yōu)勢(shì)會(huì)使血管退化乃至腫瘤消退。這種動(dòng)態(tài)變化機(jī)理尚未闡明。WinklerF,etal.CancerCell,2004,6(6):553-563KashiwagiS,etal.NatMed,2008,14(3):255-257.HamzahJ,etal.Nature,2008,453(7193):410-414.抗血管治療促進(jìn)血管正常化機(jī)理抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路?合理使80腫瘤“血管正?；钡臋z測(cè)標(biāo)準(zhǔn)氧分壓上升組織間質(zhì)壓下降血管通透性降低血管基底膜增厚血管周細(xì)胞覆蓋率增加乏氧細(xì)胞比例降低JClinOncol,2005,23(31):8136-8139腫瘤“血管正常化”的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)氧分壓上升JClinOnco81貝伐單抗（Avastin）

抗VEGF的人源化抗體（IgG1）

Avastin聯(lián)合5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療用于一線治療晚期結(jié)直腸癌患者，明顯延長患者生存期（2004，美國FDA）Avastin聯(lián)合靶向EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗（Cetuximab）可以安全有效地治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（2009，ASCO會(huì)議）Avastin單抗除了能直接抗血管生成，也能使腫瘤血管正?；?/p>

貝伐單抗（Avastin）抗VEGF的人源化抗體（IgG182Willett研究

局部晚期的直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療治療方案-貝伐單抗（5mg/kg，每2周一次）1周期后，再聯(lián)合5-FU方案與放療治療3個(gè)周期，7-9周后進(jìn)行手術(shù)評(píng)價(jià)療效-PET，血循環(huán)中的內(nèi)皮祖/干細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞、血漿VEGF，組織IFPWillett研究局部晚期的直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前新輔助放化療83研究結(jié)果腫瘤明顯縮小，肉眼未見腫瘤第12天腫瘤血容量、血管密度下降，周細(xì)胞覆蓋血管的比率增加，IFP降低了評(píng)價(jià)-貝伐單抗能夠修剪腫瘤血管，使殘留的腫瘤血管在結(jié)構(gòu)和功能上出現(xiàn)正常化研究結(jié)果腫瘤明顯縮小，肉眼未見腫瘤84醫(yī)學(xué)腫瘤治療的新思路抗血管生成和腫瘤血管正常化課件85內(nèi)皮抑素（恩度）內(nèi)源性血管生成抑制因子，膠原ⅩⅧ的剪切片段；內(nèi)皮抑素以內(nèi)皮細(xì)胞為靶細(xì)胞，不會(huì)導(dǎo)致骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，對(duì)正常組織副作用極小；內(nèi)皮抑素能夠阻斷多種血管生長因子誘導(dǎo)的血管生成；腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因型穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性；HuangGC,ChenLB.CancerBiotherRadiopharm,2008,23(5):661-668內(nèi)皮抑素（恩度）內(nèi)源性血管生成抑制因子，膠86重組人內(nèi)皮抑素-恩度不是單純的Endostatin，在ES母體上添加了9個(gè)氨基酸的新型Endostatin，不僅使ES穩(wěn)定性提高，半衰期延長，而且生物活性增加。與國外Endostatin樣品相比，恩度的純度明顯增加。重組人內(nèi)皮抑素-恩度不是單純的Endostatin，在E87恩度-實(shí)驗(yàn)研究動(dòng)物試驗(yàn)上的研究證實(shí)，恩度抑瘤效果至少是Endostatin的兩倍（2006，F(xiàn)olkman）廣譜的抑瘤活性（SPC-A4肺腺癌、Hela宮頸癌、SGC7901胃癌、SMMC-7721和Be17402肝癌）恩度-實(shí)驗(yàn)研究動(dòng)物試驗(yàn)上的研究證實(shí)，恩度抑瘤效果至少是En88GuichunHuang?LongbangChen,JCancerResClin恩度能夠明顯減少Lewis肺癌的微血管密度體內(nèi)研究：GuichunHuang?LongbangChen,89恩度：血管密度和直徑正?；痗ontrold1d3d5d7d9恩度：血管密度和直徑正常化controld1d3d5d7d990恩度能明顯增加Lewis肺癌組織微血管被膜的膠原蛋白GuichunHuang,JCancerResClinOncolDOI10.1007/s00432-010-0770-6恩度能明顯增加Lewis肺癌組織微血管被膜的膠原蛋白Guic91恩度：血管結(jié)構(gòu)和基底膜正?；鞫龋貉芙Y(jié)構(gòu)和基底膜正?；?2恩度：血管周細(xì)胞覆蓋正?；鞫龋貉苤芗?xì)胞覆蓋正常化93恩度：降低腫瘤血管通透性LLC：evansblueextractiontest.恩度：降低腫瘤血管通透性LLC：evansblueext94恩度能夠明顯改善Lewis肺癌的乏氧（pimonidazole哌莫硝唑乏氧檢測(cè)法）

GuichunHuang,JCancerResClinOncolDOI10.1007/s00432-010-0770-6恩度能夠明顯改善Lewis肺癌的乏氧（pimonidazo95恩度：降低乏氧細(xì)胞比例恩度：降低乏氧細(xì)胞比例96恩度：提高細(xì)胞內(nèi)PO2恩度：提高細(xì)胞內(nèi)PO297LLC:100×.恩度：腫瘤乏氧的動(dòng)態(tài)變化LLC:100×.恩度：腫瘤乏氧的動(dòng)態(tài)變化98恩度對(duì)化療的增敏作用Lewislungcarcinoma,初始體積~100mm3.恩度對(duì)化療的增敏作用Lewislungcarcinoma99恩度對(duì)化療具有增敏作用恩度對(duì)化療具有增敏作用100D1,5,10-CT灌注成像各參數(shù)比較恩度血流和血管表面通透性實(shí)驗(yàn)D1,5,10-CT灌注成像各參數(shù)比較恩度血流和血管表面通101D1,5,10-CT灌注成像BF和PS曲線恩度治療d1，5，10CT灌注成像BF曲線圖(ml/100g/min)恩度治療d1，5，10CT灌注成像PS曲線圖(ml/100g/min)恩度血流和血管表面通透性實(shí)驗(yàn)D1,5,10-CT灌注成像BF和PS曲線恩度治療d1，5，102恩度應(yīng)用：病例介紹12004-02-02姜某某，男性，62歲，在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院行“胃癌根治術(shù)”，術(shù)后曾先后給予奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+足葉乙甙化療二周期，奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶化療四周期輔助化療2005-09腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2005-12在山東省腫瘤醫(yī)院放療好轉(zhuǎn)2006-04復(fù)查發(fā)現(xiàn)肝肺轉(zhuǎn)移，行多西紫杉醇＋卡培他濱化療三周期；改用紫杉醇+順鉑方案化療二周期PD骨髓抑制2006-09-11表阿霉素＋羥基喜樹堿介入治療二次SD2006-11開始使用恩度聯(lián)合足葉乙甙+表阿霉素+順鉑化療方案共四周期，復(fù)查雙肺轉(zhuǎn)移灶明顯減少，肝轉(zhuǎn)移灶明顯縮小PR恩度應(yīng)用：病例介紹12004-02-02姜某某，男性，62歲103病例介紹1使用恩度前肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶使用恩度后肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶病例介紹1使用恩度前肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶使用恩度后肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶104病例介紹1使用恩度前肝部病灶使用恩度后肝部病灶病例介紹1使用恩度前肝部病灶使用恩度后肝部病灶105病例介紹1-評(píng)價(jià)該病人經(jīng)過多程方案化療均無效，病情逐漸進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞基因的高度不穩(wěn)定性，使腫瘤細(xì)胞在治療中獲得耐藥，給進(jìn)一步的治療帶來了極大的困難。這一病例化療聯(lián)合應(yīng)用恩度后取得了良好的效果，說明恩度在治療過程中起了重要作用，因恩度是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素，內(nèi)皮細(xì)胞具有非常穩(wěn)定的基因，變異率極低，針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞比直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞更有效。結(jié)果證實(shí)：應(yīng)用恩度2周期，病灶縮小，可有效抑制腫瘤生長，同時(shí)其毒性作用降低，安全性好，具有較好的臨床應(yīng)用前景。病例介紹1-評(píng)價(jià)該病人經(jīng)過多程方案化療均無效，病情逐漸進(jìn)展106病例介紹22004-11-22患者女性，54歲，住院號(hào)184136，門診經(jīng)電子結(jié)腸鏡檢查及病理診斷為直腸癌2004-12-03外科行直腸癌根治術(shù)+全子宮摘除術(shù)+腹腔淋巴結(jié)清掃術(shù)2004-12-27開始行全身化療，患者堅(jiān)持定期復(fù)查2006年11月查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)腫大，肺CT示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)PD2006-11-8開始依立替康+卡培它濱方案化療，因副作用太大，改為依立替康+5氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案，治療2個(gè)周期SD2007年2月左鎖骨上可觸及一腫大淋巴結(jié)約1.5x1.0cm；肺CT示雙葉散在分布大小不等結(jié)節(jié)影,最大直徑1.4cm。PD3月2日恩度+草酸鉑，共四周期PR4月12日二周期后復(fù)查CT，雙肺結(jié)節(jié)較前縮小，最大直徑為1.0cmPR5月10日三周期后于再次復(fù)查CT，結(jié)節(jié)大小同前，但最大1.0cm的結(jié)節(jié)中有小空洞形成PR病例介紹22004-11-22患者女性，54歲，住院號(hào)184107病例介紹2使用恩度前后CT片對(duì)比病例介紹2使用恩度前后CT片對(duì)比108病例介紹2-評(píng)價(jià)患者之前也經(jīng)過多個(gè)方案的治療，都因副作用太大或病情進(jìn)展而作罷恩度臨床的副反應(yīng)很小而且無耐藥性，方案改為：草酸鉑150mg(d1天)+恩度15mg/天(d1-14天)，21天為一周期，治療2周期后，于4月12日復(fù)查肺CT示：雙肺結(jié)節(jié)較前縮小，最大直徑為1.0cm。繼續(xù)按此方案治療，3周期后于5月10日再次復(fù)查肺CT示：結(jié)節(jié)大小同前，但最大1.0cm的結(jié)節(jié)中有小空洞形成。這說明恩度聯(lián)合化療有較好的抑瘤效果，具有較好的臨床應(yīng)用前景。病灶的小空洞的形成證明恩度聯(lián)合化療后減少了腫瘤負(fù)荷，出現(xiàn)了與其它靶向藥物（索拉非尼、格列衛(wèi)、AVASTIN）相類似的臨床征象病例介紹2-評(píng)價(jià)患者之前也經(jīng)過多個(gè)方案的治療，都因副作用太大109SensitivetochemotherapyorradiotherapyJainRK.Science.2005,307,58-62.恩度促進(jìn)腫瘤血管正?；疕uangG,ChenL.JCancerResandClinOncol.2010;136(8):1201-11.Sensitivetochemotherapyorr110

評(píng)價(jià)合理地運(yùn)用恩度，能在血管消退之前修復(fù)異常的腫瘤血管系統(tǒng)，使腫瘤血管趨于正常，更有效地運(yùn)輸氧和藥物到腫瘤細(xì)胞，從而提高放療和化療的敏感性。抗血管生成治療存在能使異常的血管在結(jié)構(gòu)和功能趨于正常的潛能，并能改善腫瘤的微環(huán)境，最終提高抗瘤效果和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移；正?；芙Y(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，通透性降低（有完整的膠原及周細(xì)胞包繞）；評(píng)價(jià)合理地運(yùn)用恩度，能在血管消退之前修復(fù)異常的腫瘤血管系111恩度治療后能產(chǎn)生一個(gè)特定的“時(shí)間窗”，這時(shí)腫瘤血管出現(xiàn)短暫的正常化，與放化療聯(lián)合治療能產(chǎn)生協(xié)同作用。優(yōu)化聯(lián)合抗血管生成藥物與放化療的治療方案需要明確血管開始正?；浇Y(jié)束的正?；瘯r(shí)間窗。正?；瘯r(shí)間窗是短暫而可逆的，并且與腫瘤類型、部位相關(guān)。

評(píng)價(jià)恩度治療后能產(chǎn)生一個(gè)特定的“時(shí)間窗”，這時(shí)腫瘤血管出現(xiàn)短暫的112評(píng)價(jià)恩度能在腫瘤血管嚴(yán)重退化之前，修剪不成熟的血管和強(qiáng)化殘留的血管，提高殘留血管的完整性和功能，使血管網(wǎng)的結(jié)構(gòu)趨于正常，通透性降低（有完整的膠原及周細(xì)胞包繞）。腫瘤血管結(jié)構(gòu)的改變伴隨著功能的改變。血管正?；瘯r(shí)組織間隙液壓IFP降低，藥物滲透到腫瘤增加。評(píng)價(jià)恩度能在腫瘤血管嚴(yán)重退化之前，修剪不成熟的血管和強(qiáng)化殘113Rh-endostatin恢復(fù)血管生成促進(jìn)因子和抑制因子之間的平衡（LLC,day1-3）腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)趨向穩(wěn)定腫瘤乏氧狀態(tài)改善（LLC,day5-6）腫瘤對(duì)放化療敏感腫瘤對(duì)抗血管藥物耐受（LLC,day9以后）恩度對(duì)腫瘤微血管的調(diào)節(jié)HuangG,ChenL.JCancerResandClinOncol.2010;136(8):1201-11.Rh-endostatin恢復(fù)血管生成促進(jìn)因子和抑制因子之114康萊特（薏苡仁甘油三酯）

抗腫瘤作用機(jī)理調(diào)節(jié)酶表達(dá)水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子抗新生血管生成調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞因子抑制增殖誘導(dǎo)凋亡康萊特（薏苡仁甘油三酯）

抗腫瘤作用機(jī)理調(diào)節(jié)酶表調(diào)節(jié)基因調(diào)節(jié)115抑制腫瘤細(xì)胞增殖

康萊特可阻止細(xì)胞周期中G2\M時(shí)相細(xì)胞，減少進(jìn)入G0、G1時(shí)相細(xì)胞，導(dǎo)致S期細(xì)胞百分比下降，從而減少有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。抑制腫瘤細(xì)胞增殖

康萊特可阻止細(xì)胞周期中G2\M時(shí)相細(xì)胞，116誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

117調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞因子水平

小鼠血清細(xì)胞因子測(cè)定結(jié)果（n=40）組別TNF-a(ng/ml)IL-1(pg/ml)IL-VI(pg/ml)非荷瘤空白組1.35±0.2238.02±4.45219.61±4.155早期荷瘤組1.96±0.3158.04±7.56531.82±6.407癌癥惡病質(zhì)組2.41±0.32*119.20±9.650**48.80±8.905**康萊特組1.87±0.2841.31±8.74396.37±9.360*p＜0.05**p＜0.01調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞因子水平

小鼠血清細(xì)胞因子測(cè)定結(jié)果（n=4118調(diào)節(jié)p53和Bcl-2的表達(dá)

標(biāo)記指數(shù)（%）

分類空白乳對(duì)照組康萊特組

p53

0.00±0.00