臨床藥理學(xué)-第23章抗病毒藥

主要內(nèi)容抗藥物的分類及作用環(huán)節(jié)抗流感抗皰疹抗抗肝炎藥物藥物藥物藥物抗第一節(jié)藥物概述簡(jiǎn)介，特別是“”的肆虐，已成為現(xiàn)代社會(huì)人們關(guān)注的一個(gè)沉重話題。有數(shù)據(jù)顯示，約60%的流行性傳染病是由

引起的。20世紀(jì)80年代醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)的人免疫缺陷(HIV)所致

是危害性極大、

率很高的傳染病。簡(jiǎn)介1991年至今新發(fā)現(xiàn)的人類傳染性有庚型肝炎

，人皰疹7、8型

，引起成人呼吸窘迫綜合征的SinNombre

，巴西熱Sabia血熱Guanarito2008年流行的2009年甲型和委內(nèi)瑞拉出等。。流感在全球范圍內(nèi)流行，引起了各國(guó)

及世界衛(wèi)生組織高度重視。迄今，全世界已發(fā)現(xiàn)的

超過3000種,而且新的

還在不斷被發(fā)現(xiàn)。2002年8月在巴黎召開的世界由國(guó)際

分類學(xué)大會(huì)上,第7份報(bào)告收錄了3600多種

,其中使人類致病的有1200多種，分為29個(gè)科，7個(gè)亞科，53個(gè)屬。簡(jiǎn)介對(duì)

性疾病的治療至今仍缺乏專屬性強(qiáng)的藥物！抗

藥物的研究與開發(fā),自然成了界投資的熱點(diǎn)。

免疫球蛋白、齊多夫定、拉米夫定、單克隆抗體、干擾素等一系列抗

藥品已成新寵?？沟乃幍淖饔铆h(huán)節(jié)、生活周期、侵入易感細(xì)胞；作用于吸附并脫殼；核酸多聚酶；核酸；蛋白質(zhì)及翻譯后修飾；各部分組裝成從宿主細(xì)胞出顆粒；的體?？?/p>

藥的分類所致疾病分類：抗皰疹藥、藥、抗肝按抗

藥、抗流感炎

藥等。按

種類分類：廣譜抗RNA

藥和抗DNA藥、抗藥。按藥物來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)分類：化學(xué)

藥物、生物制劑。按作用機(jī)制或靶點(diǎn)分類吸附干擾脫殼藥（藥（抗體）；烷胺）；抑制核酸

藥（嘌呤或嘧啶核苷類似藥、反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥）；抑制蛋白質(zhì)干擾蛋白質(zhì)藥（干擾素）；后修飾藥（蛋白酶抑制藥）；干擾組裝藥（干擾素、

烷胺）；抑制

藥（神經(jīng)酰胺酶抑制藥）等

。常用抗

藥物的作用機(jī)制抗藥物的作用機(jī)制就是通過阻斷過程中的某個(gè)環(huán)節(jié)，達(dá)到抑制

繁殖，控制

的發(fā)生和發(fā)展之目的。常用抗

藥物的類型臨

常用的藥物主要有如下幾類：抑制

的抗

藥；增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的免疫調(diào)節(jié)劑；針對(duì)臨床癥狀的止咳、鎮(zhèn)痛、解熱和消炎等治療藥；的抗的藥；及阻斷的防止繼發(fā)預(yù)防藥等。第二節(jié)

抗流感

藥物

流感

有甲、乙、丙型，流行的主要是甲型和乙型。烷胺和

乙胺只對(duì)甲型流感病毒有抑制作用且療效相似。輕癥甲型流感早期用藥可降低熱度、縮短病程。作用機(jī)制：本品為鳥苷類似物。進(jìn)入細(xì)胞后磷酸化為三氮唑核苷單磷酸，能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制多種細(xì)胞酶，阻斷鳥苷單磷酸的，因而抑制多種RNA、DNA的。臨床應(yīng)用

廣譜抗作用，體外對(duì)甲、乙型、呼吸道合胞、流行性熱、麻疹病等均有流感、腺毒、乙型腦炎抑制作用。利巴韋林（唑，ribavirin,virazole）作用機(jī)制

能特異性地抑制甲型流感，干擾

進(jìn)入細(xì)胞，核酸的

和抑制

裝配，從而影響

的

。臨床應(yīng)用

本品主要用于甲型流感的防治，對(duì)乙型流感無效。烷胺（amantadine

）烷胺（amantadine

）不良反應(yīng)及防治視網(wǎng)膜炎、周圍水腫、直立性低血壓、充血性心力衰竭和尿潴留等。停藥后上述癥狀可迅速。嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)用毒扁豆素可暫時(shí)逆轉(zhuǎn)。第三節(jié)抗皰疹藥物（HSV）和皰疹

分為單純皰疹水痘-帶狀皰疹

（VZV）Ⅰ型HSV主要導(dǎo)致口唇皰疹Ⅱ型HSV主要導(dǎo)致

皰疹藥理作用IDUR可同時(shí)作用于和宿主細(xì)酶，從而的

。胞的DNA，通過競(jìng)爭(zhēng)性地抑制DNA抑制

特別是皰疹

和水痘臨床應(yīng)用本品僅適用于單純皰疹(HSV)的局部

，如HSV角膜炎、結(jié)膜炎等。不良反應(yīng)局部用藥可致眼部刺痛、眼瞼水腫，偶有過敏、畏光，皮膚輕度燒灼感，偶有皮疹。。碘苷（idoxuridine,

IDUR,皰疹凈）臨床應(yīng)用HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治療，對(duì)HBV也有作用；主要用于單純皰疹

和免疫缺陷患者的水痘帶狀皰疹

。不良反應(yīng)一過性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血壓、頭痛、

等。不能與青霉素、丙磺舒、頭孢菌素合用，以免增加毒性。阿昔洛韋（aciclovir，無環(huán)鳥苷，zivirax）藥理作用為第二代核苷類似藥，口服后迅速吸收轉(zhuǎn)化為有抗

活性的噴昔洛韋penciclovir），生物利用度達(dá)77%。，對(duì)HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ臨床應(yīng)用HBV及VZV均有作用。不良反應(yīng)乏力、、頭痛、腹部不適等。泛昔洛韋（famciclovir）藥理作用

能對(duì)抗所有皰疹

，尤其對(duì)CMV有強(qiáng)烈抑制作用。臨床應(yīng)用

及其他免疫缺陷者的CMV

。不良反應(yīng)骨髓抑制，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能

，靜脈炎和局部疼痛等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸、

和致突變。更昔洛韋（ganciclovir，丙氧鳥苷）第四節(jié)

抗 藥物獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodeficiency

syndrome，AIDS)是由HIV

引起的一種嚴(yán)重的疾病，又稱

。當(dāng)HIV侵入

后借細(xì)胞表面的CD4分子及某些趨化因子受體 宿主細(xì)胞，造成機(jī)體免疫功能破壞，進(jìn)而引起嚴(yán)重的機(jī)會(huì)

染及腫瘤?？顾幬颒IV屬于逆轉(zhuǎn)錄

。目前發(fā)現(xiàn)的HIV有HIV-1和HIV-2兩種。反轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶、整合酶、RNA酶是研究開發(fā)抗HIV新藥的可能靶點(diǎn)，而目前體外篩選抗HIV藥物的靶酶主要是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和HIV蛋白酶?？?/p>

藥物分類核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑齊多夫定（zidovudine，ZDV；又名疊氮胸苷，AZT）。去羥肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）。扎西他濱（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,ddC）。司他夫定（stavudine,3’-deoxy-2’,3’-didehydrothymidine,d4T）拉米夫定（lamivudine,

3TC）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑第一個(gè)治療

有效藥物。進(jìn)入宿主細(xì)胞后，因細(xì)胞中酶的作用轉(zhuǎn)化成活性型三磷酸齊多夫定，后者競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV病毒的反轉(zhuǎn)錄酶，抑制

DNA的合至宿主細(xì)胞核，而抑制、運(yùn)送和整?；颊甙?個(gè)月以上嬰兒的本品為各期首選藥物。齊多夫定（zidovudine，ZDV；疊氮胸苷，AZT）主要不良反應(yīng)為抑制骨髓，患者可出現(xiàn)貧血、粒細(xì)胞減低，但對(duì)巨核細(xì)胞影響小。不能與醋氨酚、阿司匹林、西咪替丁、保泰松、、磺胺藥、阿昔洛韋、丙磺舒聯(lián)合應(yīng)用。齊多夫定（zidovudine，ZDV；疊氮胸苷，AZT）在體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞酶的作用轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕坞p去氧腺苷(ddA)，對(duì)HIV反轉(zhuǎn)錄酶起競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，抑制

DNA的

，減少HIV對(duì)未

細(xì)胞的擴(kuò)散。本品對(duì)齊多夫定耐藥的HIV

株仍有作用。主要適用于不能耐受齊多夫定或在應(yīng)用齊多夫定過程中產(chǎn)生耐藥性或病情反見

的病患者。去羥肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,

ddI）主要不良反應(yīng)為胰腺炎、周圍神經(jīng)病變；本品應(yīng)與其他抗HIV藥物聯(lián)合用于HIV感染患者的治療。。去羥肌苷（2’,3’-dideoxyinosine,ddI）者作用?？膳c其他抗HIV藥聯(lián)合用于HIV的治療。不良反應(yīng)多見，主要的嚴(yán)重毒性反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變引起的劇痛。（雙去氧胞苷2’,3’-dideoxycytidine,

ddC）具抗HIV活性的核苷類似物，亦為反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，但作用較ddI強(qiáng)。本品與齊多夫定在體外有相加或協(xié)同抗扎西他濱人工的反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，HIV新的細(xì)胞，可通過血腦屏障，對(duì)抗AZT的病毒仍敏感，對(duì)骨髓抑制較小。與蛋白酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可提高療效。適應(yīng)證：HIV

。不良反應(yīng)：溶血、肝功能損害、末梢神經(jīng)炎、胰腺炎。司他夫定（stavudine,

d4T）復(fù)具有抑制HIV反轉(zhuǎn)錄酶作用，因而延緩制。本品對(duì)乙型肝炎

亦有良好抑制作用。本品與齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用的臨床研究證實(shí)患者經(jīng)治療后血中量顯著減少、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，其療效優(yōu)于任何其他聯(lián)合治療方案，且作用可持續(xù)達(dá)2年之久。不良反應(yīng)少見。拉米夫定（Lamivudine,

3TC）奈韋拉平(

nevirapine)

和地拉夫定(delavirdine；efavirenz)。兩者均可直接抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶，對(duì)AZT耐藥株有效。對(duì)HIV-2無作用，易產(chǎn)生耐藥性。非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑特異性抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶，對(duì)HIV-2反轉(zhuǎn)錄酶和動(dòng)物細(xì)胞DNA聚合酶無抑制作用。極易產(chǎn)生耐藥株，但與ZDV無交叉耐藥現(xiàn)象。藥物合用于治療HIV-1常與其他抗反轉(zhuǎn)錄成人和兒童患者。奈韋拉平（nevirapine）利托那韋ritonavir奈非那韋nelfinavir沙奎那韋saquinavir茚地那韋indinavir氨普那韋amprenavir洛匹那韋iopinavir三種藥物與HIV蛋白酶結(jié)合后，均可抑制HIV口服生物利用度不高，易與血漿蛋白結(jié)合，影響抗活性。蛋白酶抑制劑評(píng)價(jià)治療效果和調(diào)整用藥依據(jù)水平的檢測(cè)才能確定治療是水平降低50%才被認(rèn)為在進(jìn)行治療后，通過否有效，通常在治療前后臨床有效。成功的抗

治療應(yīng)該達(dá)到以下效果：血漿中HIV-RNA的水平4周內(nèi)應(yīng)下降1個(gè)lg以上；6個(gè)月內(nèi)

降至檢測(cè)不到的水平(HIV

RNA<50拷貝/mL)。檢測(cè)結(jié)果調(diào)整CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)逐漸上升。如果達(dá)不到相應(yīng)指標(biāo)，則應(yīng)根據(jù)治療方案?？狗崔D(zhuǎn)錄

治療存在的問題目前的治療方法尚不能根除體內(nèi)的HIV；藥物的毒性；耐藥毒株的出現(xiàn)；價(jià)格昂貴?？?/p>

治療是關(guān)鍵！抗

治療HAART的目標(biāo)

學(xué)目標(biāo)

最大程度地減少

載量將其維持在不可檢測(cè)水平，且時(shí)間越長(zhǎng)越好。免疫學(xué)目標(biāo)

維持免疫功能獲得免疫功能重建和（或）部分免疫重建。終極目標(biāo)

延長(zhǎng)生命并提高生活質(zhì)量。抗治療時(shí)機(jī)選擇藥物的不良反應(yīng)和療效原因，并由于抗非在任何情況下

者都應(yīng)該進(jìn)行抗

治療。急

染期患者HIV

陽轉(zhuǎn)6個(gè)月之內(nèi)和所臨床癥狀的患者應(yīng)給予抗有出現(xiàn)治療。對(duì)于無癥狀期者，其抗治療時(shí)機(jī)須參照CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)及載量綜合判定。

性肝炎是由肝炎為主的

性疾病。分型的肝炎甲型肝炎乙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎戊型肝炎庚型肝炎有6種（HAV）；（HBV）；（HCV）；（HDV）；（HEV）；（HGV）。第五節(jié)抗肝炎藥物引起，以損害肝甲型肝炎和戊型肝炎起病急，有自愈性，不會(huì)轉(zhuǎn)化為慢性，不需特殊治療；乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎絕大多數(shù)為慢

程遷延，最終可發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞肝癌，應(yīng)予積極治療，國(guó)際衛(wèi)生組織已把乙型肝炎列為世界第9死因，故而國(guó)內(nèi)外

學(xué)家積極探索與開發(fā)抗

措施；目前對(duì)

性肝炎的抗

治療還未有特效藥，主要采用抗

、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化，絕大多數(shù)無根治作用?？垢窝?/p>

藥物有α、β、γ三種類型，分別有人白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生；各含有氨基酸165~166個(gè)（α）、166個(gè)（β）、143個(gè)（γ）；在同種細(xì)胞中具有廣泛抗

活