2022年醫(yī)學(xué)專題-第5章-細菌的遺傳與變異(2010版)

第5章細菌的遺傳(yíchuán)與變異（Bacterialheredityandvariaion)第一頁，共九十二頁。BCG：牛型結(jié)核桿菌（有毒株）膽汁-甘油(ɡānyóu)-馬鈴薯培養(yǎng)13年，230次傳代

減毒株（BCG）基因型變異：BCG表型變異：細菌L型第二頁，共九十二頁。遺傳性變異（基因型變異genotypicvariation）：基因結(jié)構(gòu)發(fā)生改變非遺傳性變異（表型變異phenotypicvariation）：受環(huán)境(huánjìng)條件影響變異(biànyì)（variation）

第三頁，共九十二頁?；蛐秃捅硇妥儺?biànyì)的比較基因型變異(biànyì)表型變異(biànyì)基因結(jié)構(gòu)變化未變可逆性不或極少可逆穩(wěn)定性穩(wěn)定不穩(wěn)定環(huán)境影響涉及細菌數(shù)不受影響受影響個別全體第四頁，共九十二頁。***細菌的變異(biànyì)現(xiàn)象形態(tài)(xíngtài)結(jié)構(gòu)的變異（morphologicalvariation）2．抗原性變異（antigenicvariation）3．菌落變異（colonyvariation）4．毒力變異（virulencevariation）：如白喉棒狀桿菌的白喉毒素的獲得、卡介苗的研制成功（13年，230代）；5．耐藥性變異（drug-resistantvariation）第五頁，共九十二頁。第一節(jié)細菌(xìjūn)的遺傳物質(zhì)第六頁，共九十二頁。相關(guān)(xiāngguān)遺傳物質(zhì)：染色體（chromosome）、質(zhì)粒（plasmid）、轉(zhuǎn)位因子（transposableelement)第七頁，共九十二頁。細菌染色體：dsDNA，3.2～5×106

bp復(fù)制快：105

bp/min

無組蛋白，無內(nèi)含子，為連續(xù)基因(jīyīn)單倍體：突變后更易表現(xiàn)第八頁，共九十二頁。質(zhì)粒（plasmid）：復(fù)制能力(nénglì)轉(zhuǎn)移能力整合能力相容性丟失或消除第九頁，共九十二頁。質(zhì)粒（plasmid）的定義：為閉合環(huán)狀雙鏈DNA、存在于細胞質(zhì)中的帶有遺傳信息、控制細菌(xìjūn)的某些特定遺傳性狀、能夠自我復(fù)制的染色體以外的遺傳物質(zhì)。Definition:Extrachromosomalgeneticelementsthatarecapableofautonomousreplication(replicon)第十頁，共九十二頁。PLASMIDSPlasmidsareextrachromosomalgeneticelementscapableofautonomousreplication.AnepisomeisaplasmidthatcanintegrateintothebacterialchromosomeClassificationofPlasmids（質(zhì)粒的分類(fēnlèi)）Transferproperties

Conjugativeplasmids

NonconjugativeplasmidsPhenotypiceffects

Fertilityplasmid(Ffactor)

Bacteriocinogenicplasmids.

Resistanceplasmids7factors).第十一頁，共九十二頁。1．質(zhì)粒按所編碼(biānmǎ)生物學(xué)性狀種類分五類：①致育質(zhì)粒/F質(zhì)粒（fertilityplasmid）②耐藥質(zhì)粒（drug-resistanceplasmid③毒力質(zhì)粒/Vi質(zhì)粒（virulenceplasmid）④細菌素質(zhì)粒（bactericinplamid）⑤代謝質(zhì)粒（metabolism）

第十二頁，共九十二頁。2．Plasmid的特點①具有自我復(fù)制的能力：可以存在多copy，與replicationofchromosome同步的稱為緊密型，不相關(guān)者稱為松弛型；②編碼某些特定的遺傳性狀：如sexpilus(Fertilityplasmid)、細菌素、毒素和耐藥性等；③可自行丟失與消除：不是細菌生長所必需；④轉(zhuǎn)移性：可通過(tōngguò)轉(zhuǎn)化、接合和轉(zhuǎn)導(dǎo)等作用進行細菌間傳遞；⑤質(zhì)粒的相容性和不相容性：幾種不同plasmid同時共存于一個細菌內(nèi)成為相容性compatibility；反之，稱為incompatibility。第十三頁，共九十二頁。3、轉(zhuǎn)位(zhuǎnwèi)因子（transposableelement)：1）IS(insertionsequence):750~1550

bp

兩端重復(fù)序列，與插入有關(guān)中心序列有轉(zhuǎn)位酶基因第十四頁，共九十二頁。2）Tn(transposon):2000~25000

bp

兩端為IS中心序列有與轉(zhuǎn)位無關(guān)(wúguān)基因如：毒素基因、耐藥基因等第十五頁，共九十二頁。TransposableGeneticElementsDefinition:SegmentsofDNAthatareabletomovefromonelocationtoanotherProperties“Random”movementNotcapableofselfreplication(notareplicon)Transposition（移位(yíwèi)）mediatedbysite-specificrecombinationTransposaseTranspositionmaybeaccompaniedbyduplication第十六頁，共九十二頁。TypesofTransposableGeneticElementsInsertionsequences(IS)Definition:ElementsthatcarrynoothergenesexceptthoseinvolvedintranspositionNomenclature（命名(mìngmíng)法）-IS1StructureImportance

MutationPlasmidinsertionPhasevariationTransposaseABCDEFGGFEDCBA第十七頁，共九十二頁。TypesofTransposableGeneticElementsTransposons(Tn)Definition:ElementsthatcarryothergenesexceptthoseinvolvedintranspositionNomenclature（命名(mìngmíng)法）-Tn10StructureComposite（復(fù)合的）TnsImportanceAntibioticresistanceIS

ISResistanceGene(s)IS

ISResistanceGene(s)第十八頁，共九十二頁。細菌變異的機制：1、基因突變(jīyīntūbiàn)2、基因的轉(zhuǎn)移和重組3、細菌DNA損傷的修復(fù)第十九頁，共九十二頁。MechanismofbacterialvariationGenemutationGenetransferandrecombination

Transformation（轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)）Conjugation（接合）Transduction（轉(zhuǎn)導(dǎo)）Lysogenicconversion（溶原性轉(zhuǎn)換）Protoplastfusion（原生質(zhì)體融合）第二十頁，共九十二頁。第二節(jié)基因突變(jīyīntūbiàn)第二十一頁，共九十二頁。影印平板：自發(fā)(zìfā)的，隨機的，非誘導(dǎo)的藥物僅起選擇作用突變（Mutation）的定義：是遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生突然而穩(wěn)定的改變，導(dǎo)致的變異(biànyì)可傳于后代。第二十二頁，共九十二頁。突變(tūbiàn)與選擇第二十三頁，共九十二頁。突變(tūbiàn)的性質(zhì)：自發(fā)性和不對應(yīng)性稀少性：突變率，10-6~10-9可誘發(fā)性獨立性穩(wěn)定性可逆性：回復(fù)突變與抑制突變第二十四頁，共九十二頁。相關(guān)(xiāngguān)感念：1.突變（Mutation）：是遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生(fāshēng)突然而穩(wěn)定的改變，導(dǎo)致的變異可傳于后代。2.野生型株：某種菌株在自然環(huán)境下大多數(shù)所具有的表現(xiàn)型菌株稱為野生型株（wildtypestrain）。3.突變后的菌株稱為突變型株（mutant）。4.回復(fù)突變：野生型株發(fā)生突變稱為正向突變，若經(jīng)再次突變又恢復(fù)到原來的性狀，稱為回復(fù)突變第二十五頁，共九十二頁。突變型細菌及其分離：

耐藥性突變型藥敏試驗營養(yǎng)(yíngyǎng)缺陷突變型營養(yǎng)(yíngyǎng)物質(zhì)篩選條件致死性突變型溫度敏感試驗發(fā)酵陰性突變型乳糖發(fā)酵試驗第二十六頁，共九十二頁。第三節(jié)基因(jīyīn)的轉(zhuǎn)移和重組第二十七頁，共九十二頁。概念：1.基因轉(zhuǎn)移（genetransfer）或基因交換：外源性的遺傳物質(zhì)（供體菌染色體DNA片段、可轉(zhuǎn)移的質(zhì)粒DNA及噬菌體基因）由供體菌轉(zhuǎn)入某受體菌細胞內(nèi)的過程2.基因重組（generecombination）：被轉(zhuǎn)移的基因與受體菌DNA整合在一起稱為重組※根據(jù)DNA片段的來源及交換方式不同，將轉(zhuǎn)移與重組的方式分為(fēnwéi)：轉(zhuǎn)化、接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、溶原性轉(zhuǎn)換和原生質(zhì)體融合等轉(zhuǎn)移：供菌提供DNA；受菌接受(jiēshòu)DNA重組：受菌獲得供菌DNA第二十八頁，共九十二頁。類型(lèixíng)

基因來源

轉(zhuǎn)移方式轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)

供菌

受菌攝入接合(jiēhé)

供菌

通過性菌毛轉(zhuǎn)導(dǎo)

供菌

噬菌體媒介溶原性轉(zhuǎn)換

噬菌體

前噬菌體第二十九頁，共九十二頁。傳代1、轉(zhuǎn)化(transformation)：是供體菌裂解游離的DNA片段被受體菌直接攝取，供受體菌獲得(huòdé)新的性狀。游離DNA供體菌DNA供體菌DNA（轉(zhuǎn)化因子）第三十頁，共九十二頁。TransformationDefinition:GenetransferresultingfromtheuptakeofDNAfromadonor.Factorsaffectingtransformation1.DNAsizeandstateSensitivetonucleases（核酸酶）2.Competenceoftherecipient(Bacillus,Haemophilus,Neisseria,Streptococcus)Competencefactors（感受態(tài)因子）Inducedcompetence（誘導(dǎo)(yòudǎo)感受態(tài)）3.環(huán)境因素：Ca2+、Mg2+、cAMP等，維持DNA的穩(wěn)定性、促進轉(zhuǎn)化第三十一頁，共九十二頁。第三十二頁，共九十二頁。第三十三頁，共九十二頁。第三十四頁，共九十二頁。第三十五頁，共九十二頁。第三十六頁，共九十二頁。小鼠體內(nèi)肺炎(fèiyán)鏈球菌的轉(zhuǎn)化試驗第三十七頁，共九十二頁。2、接合（conjugation）是細菌通過性菌毛相互連接溝通，將遺傳物質(zhì)（主要是質(zhì)粒DNA）從供菌轉(zhuǎn)移給受菌?！雍闲再|(zhì)(xìngzhì)粒主要包括：F質(zhì)粒、R質(zhì)粒、Col質(zhì)粒和毒力質(zhì)粒第三十八頁，共九十二頁。ConjugationDefinition:GenetransferfromadonortoarecipientbydirectphysicalcontactbetweencellsMating（交配(jiāopèi)）typesinbacteriaDonorFfactor(Fertilityfactor)F(sex)pilusDonorRecipientRecipientLacksanFfactor第三十九頁，共九十二頁。⑴．F質(zhì)粒的接合(jiēhé)

第四十頁，共九十二頁。Physiological

StatesofFFactorIntegrated(Hfr)CharacteristicsofHfrxF-crossesF-rarelybecomesHfrwhileHfrremainsHfrHightransferofcertaindonorchromosomalgenesF+Hfr第四十一頁，共九十二頁。PhysiologicalStatesofFFactorAutonomouswithdonorgenes(F’)CharacteristicsofF’xF-crossesF-becomesF’whileF’remainsF’HightransferofdonorgenesonF’andlowtransferofotherdonorchromosomalgenesHfrF’第四十二頁，共九十二頁。MechanismofHfrxF-CrossesDNAtransferOriginoftransferRollingcirclereplicationHomologous（同源(tónɡyuán)）recombinationPairformationConjugationbridgeHfrF-HfrF-HfrF-HfrF-第四十三頁，共九十二頁。MechanismofF’xF-CrossesDNAtransferOriginoftransferRollingcirclereplicationPairformationConjugationbridgeF’F’F’F’F’F-F’F-第四十四頁，共九十二頁。ConjugationSignificanceGram-bacteriaAntibioticresistanceRapidspreadGram+bacteriaProductionofadhesivematerialbydonorcells第四十五頁，共九十二頁?！鵉+、Hfr、F`三種(sānzhǒnɡ)菌都具有性菌毛第四十六頁，共九十二頁。⑵．R質(zhì)粒的接合R質(zhì)粒由耐藥傳遞因子（RTF）和耐藥決定因子（r決定因子）組成。RTF的功能與F質(zhì)粒相似，可編碼性菌毛的產(chǎn)生和通過接合轉(zhuǎn)移；r決定因子編碼對抗菌藥物(yàowù)的耐藥性，r決定因子上有多個Tn連接相鄰是造成多耐的原因。第四十七頁，共九十二頁。第四十八頁，共九十二頁。StructureofRFactorsRTFConjugativeplasmidTransfergenesTn9Tn21Tn10Tn8RTFRdeterminantRdeterminantResistancegenesTransposons第四十九頁，共九十二頁。3、轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）

是以噬菌體為載體，將供菌的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移到受菌中去，使受菌獲得新的性狀。普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)：以毒性噬菌體和溫和噬菌體為載體，發(fā)生在裂解(lièjiě)期，轉(zhuǎn)移的DNA為供菌染色體上的任何部局限性轉(zhuǎn)導(dǎo)：以溫和噬菌體為載體發(fā)生在溶原期，供菌染色體上特定的基因第五十頁，共九十二頁。⑴、普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)(zhuǎndǎo)(generalizedtransduction)：

普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)的細菌整合(zhěnɡhé)未整合(zhěnɡhé)完全轉(zhuǎn)導(dǎo)流產(chǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)細菌DNA第五十一頁，共九十二頁。⑵、局限性轉(zhuǎn)導(dǎo)(zhuǎndǎo)(restrictedtransduction)：又稱特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)(zhuǎndǎo)(specializedtransduction)前噬菌體

galbiogalbio

正常脫離galbio

斷裂和再接bio

gal斷裂和再接galbio

偏差脫離第五十二頁，共九十二頁。區(qū)別要點普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)局限性轉(zhuǎn)導(dǎo)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的發(fā)生時期裂解期溶原期轉(zhuǎn)導(dǎo)的遺傳物質(zhì)供菌染色體DNA任何部位或質(zhì)粒噬菌體DNA及供菌DNA的特定部位轉(zhuǎn)導(dǎo)的后果完全轉(zhuǎn)導(dǎo)或流產(chǎn)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體菌獲得供體菌DNA特定部位的遺傳特性轉(zhuǎn)導(dǎo)頻率受體菌的10-7

10-4普遍性轉(zhuǎn)導(dǎo)(zhuǎndǎo)與局限性轉(zhuǎn)導(dǎo)(zhuǎndǎo)的區(qū)別第五十三頁，共九十二頁。4、溶原性轉(zhuǎn)換（lysogenicconversion）是侵入細菌(xìjūn)的噬菌體在溶原期可以前噬菌體形式在細菌(xìjūn)內(nèi)與細菌(xìjūn)的染色體發(fā)生重組，導(dǎo)致細菌(xìjūn)的基因型發(fā)生改變。溶原性細菌(xìjūn)可因此而獲得新的性狀。（如白喉毒素、致熱外毒素、肉毒毒素和α毒素）第五十四頁，共九十二頁。5、原生質(zhì)體融合（protoplastfusion）是將兩種不同(bùtónɡ)的細菌經(jīng)溶菌酶或青霉素處理失去細胞壁而變?yōu)樵|(zhì)體后進行融合（聚乙二醇可促使二種原生質(zhì)體間的融合），在此期間染色體可發(fā)生重組。第五十五頁，共九十二頁。第四節(jié)細菌(xìjūn)的耐藥性與控制策略第五十六頁，共九十二頁。第4.1節(jié)抗菌藥物(yàowù)的種類及其作用機制第五十七頁，共九十二頁。一、抗菌藥物概念

1.抗菌藥物（antibacterialagents）

指對細菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。

2.抗生素（antibioticagents）：微生物在其代謝(dàixiè)過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物?？股胤肿恿啃?，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。第五十八頁，共九十二頁。二、抗菌藥物的種類（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類：1.β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）

化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同(bùtónɡ)、臨床藥理學(xué)特性各異的多種不同β-內(nèi)酰胺抗生素。目前臨床使用的主要包括6種：第五十九頁，共九十二頁。?青霉素（penicillin）類：青霉素G、耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林）、廣譜青霉素（氨芐西林、阿莫西林、替卡西林）等。?頭孢菌素（cephalosporin）類：第1代：頭孢氨芐（先IV)、頭孢唑啉(先V)、頭孢拉定（先VI)；第2代：頭孢呋辛、頭孢孟多等；第3代：對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定(wěndìng)，頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮等。?頭霉素：如頭孢西?。搭^霉甲氧噻吩）。?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：如氨曲南、卡盧莫南。?碳青霉素烯類：亞胺培南、亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦、克拉維酸（棒酸）。第六十頁，共九十二頁。2.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）紅霉素、螺旋霉素、羅紅霉素、交沙霉素、阿奇霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星等(xīngděng)4.四環(huán)素類（tetracycline）四環(huán)素、多西環(huán)素（強力霉素）、米諾環(huán)素等。5.氯霉素類（chloramphenic）包括氯霉素、甲砜霉素。6.化學(xué)合成的抗菌藥物磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）甲氧芐啶（TMP)等。喹諾酮（fluroqinolone）類：包括諾氟沙星（氟哌酸）、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星等。7.其他抗結(jié)核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽類抗生素：多粘菌素類、萬古霉素、桿菌肽、林可霉素和克林霉素等第六十一頁，共九十二頁。（二）按生物來源分類1.細菌產(chǎn)生的抗生素如多粘菌素和桿菌肽。2.真菌產(chǎn)生的抗生素如青霉素及頭孢菌素(tóubāojūnsù)，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。3.放線菌產(chǎn)生的抗生素放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。第六十二頁，共九十二頁。根據(jù)對病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機制分為四類。

1.抑制細菌細胞壁合成2.影響(yǐngxiǎng)胞漿膜通透性（多粘菌素）3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類）4.抑制核酸代謝：葉酸代謝；核酸合成（喹諾酮、磺胺類）三、抗菌藥物(yàowù)的作用機制第六十三頁，共九十二頁。表4-1抗菌藥物(yàowù)的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類核酸合成細胞蛋白合成細胞膜滲透性細胞壁第六十四頁，共九十二頁。抑制胞漿外交叉聯(lián)接過程（青霉素、頭孢菌素）抑制胞漿膜階段粘肽合成(héchéng)（萬古霉素、桿菌肽）抑制胞漿內(nèi)粘肽前體的形成(磷霉素、環(huán)絲氨酸）1.抑制(yìzhì)細菌細胞壁的合成第六十五頁，共九十二頁。

β-內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細菌(xìjūn)無法形成堅韌的細胞壁。

β-內(nèi)酰胺抗生素可與細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingprotein,PBP）共價結(jié)合。該蛋白質(zhì)是青霉素作用的主要靶位，當(dāng)PBPs與青霉素結(jié)合后，導(dǎo)致了肽聚糖合成受阻?？梢砸种妻D(zhuǎn)肽酶活性，使細菌的細胞壁形成受阻。

第六十六頁，共九十二頁。

有兩種機制：①某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細菌胞膜裂開，胞內(nèi)成分外漏，細菌死亡。②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成(héchéng)，均致細胞膜通透性增加。細菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對細菌無效。2.損傷(sǔnshāng)細胞膜的功能,增加細胞膜的通透性第六十七頁，共九十二頁。氨基(ānjī)糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥四環(huán)素類—----30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類3.抑制(yìzhì)蛋白質(zhì)的合成抗生素可影響(yǐngxiǎng)細菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時段各不相同。結(jié)果細菌蛋白質(zhì)合成受到干擾。第六十八頁，共九十二頁。4.抑制(yìzhì)核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類：作用于DNA回旋酶，抑制細菌繁殖。利福平（RFP）：與依賴DNA的RNA多聚酶結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄?；前奉愃幬铮号c對氨基苯甲酸（PABA）的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似(xiānɡsì)，競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制細菌繁殖。TMP抑制細菌的二氫葉酸還原酶抗生素可通過影響細菌核酸(hésuān)合成發(fā)揮抗菌作用。第六十九頁，共九十二頁。影響(yǐngxiǎng)葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復(fù)方(fùfāng)新諾明)有協(xié)同作用第七十頁，共九十二頁?？咕幬镒饔脵C制(jīzhì)總結(jié)圖示第七十一頁，共九十二頁。第4.2節(jié)細菌(xìjūn)的耐藥機制第七十二頁，共九十二頁。細菌的耐藥性的相關(guān)(xiāngguān)概念：概念：耐藥性（drugresistance）：亦稱抗藥性，是指細菌(xìjūn)對某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對抵抗性。指病原體或腫瘤細胞對反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度以該藥物對細菌的最小抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration,MIC）表示。臨床上通常以該藥物的治療濃度，即該藥物常用量在血清中的濃度與該藥物對細菌的MIC的相對關(guān)系而定。第七十三頁，共九十二頁。

遺傳學(xué)上把細菌耐藥性分為固有(gùyǒu)耐藥性和獲得耐藥性。(一)固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感。固有耐藥性細菌稱為天然耐藥性細菌，其耐藥基因來自親代，由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，存在于其染色體上，具有種屬特異性。如腸道桿菌對青霉素的耐藥，固有耐藥性始終如一并可預(yù)測。一、細菌(xìjūn)耐藥性的遺傳機制第七十四頁，共九十二頁。（二）獲得耐藥（acquiredresistance）1.獲得耐藥性概念獲得耐藥性指細菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型。

耐藥性細菌的耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因,作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因,也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。

**在原先對藥物敏感的細菌群體中出現(xiàn)了對抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有(gùyǒu)耐藥性的重要區(qū)別。***影響獲得耐藥性發(fā)生率有三個因素：1、藥物使用的劑量；2、細菌耐藥的自發(fā)突變率；3、耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況第七十五頁，共九十二頁。(1)染色體突變：所有的細菌群體(qúntǐ)都會發(fā)生自發(fā)的隨機突變，頻率很低，其中有些突變賦予細菌耐藥性。(2)可傳遞的耐藥性（突變基因水平轉(zhuǎn)移方式：接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化）

2.獲得耐藥性基因突變(jīyīntūbiàn)類型第七十六頁，共九十二頁。二、細菌(xìjūn)耐藥性的生化機制細菌耐藥的生化機制包括：

?鈍化酶的產(chǎn)生

?藥物作用靶位的改變

?抗菌藥物的滲透(shèntòu)障礙

?主動外排機制

?細菌自身代謝狀態(tài)改變等其他機制第七十七頁，共九十二頁。1、產(chǎn)生(chǎnshēng)鈍化酶使抗菌藥物失效鈍化酶（modifiedenzyme）是耐藥菌株產(chǎn)生的、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性，如分解青霉素的酶或改變氨基(ānjī)糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。

第七十八頁，共九十二頁。①-內(nèi)酰胺酶：特異性水解打開藥物分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去(shīqù)抗菌活性，又稱滅活酶（inactivatedenzyme），由染色體和質(zhì)粒介導(dǎo)。分青霉素型水解青霉素類；頭孢菌素型水解頭孢類和青霉素類。在G－桿菌中有兩種：超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extendedspectrumβ-lactamase,ESBL）和AmpCβ-內(nèi)酰胺酶。重要(zhòngyào)的鈍化酶有以下幾種：第七十九頁，共九十二頁。第八十頁，共九十二頁。

②氨基糖苷類鈍化酶：由質(zhì)粒介導(dǎo)，其機制是通過羥基磷酸化、氨基乙?；螋然?suōjī)腺苷?；饔茫瑢⑾鄳?yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到藥物分子上，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，失去抗菌作用③氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶：由質(zhì)粒編碼產(chǎn)生該酶，使氯霉素乙?；タ咕钚浴５诎耸豁?，共九十二頁。導(dǎo)致與抗生素結(jié)合(jiéhé)的有效部位發(fā)生變異，影響藥物的結(jié)合(jiéhé)，對抗生素不再敏感，這種改變使抗生素失去作用位點和親和力降低，但細菌的生理功能卻正常。如青霉素結(jié)合蛋白改變導(dǎo)致對β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥。2、藥物作用靶位的結(jié)構(gòu)和數(shù)量改變——抗菌藥不易(bùyì)與細菌結(jié)合第八十二頁，共九十二頁。3、抗菌藥物的滲透障礙——藥物不易進入菌體內(nèi)細菌細胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變(gǎibiàn)將嚴重影響抗生素進入細菌內(nèi)部到達作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機制。如細菌生物被膜（bacterialbiofilm,BF）是細菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可保護細菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。又如細胞膜上微孔缺失時，亞胺培南不能進入胞內(nèi)而失去抗菌作用。銅綠假單胞菌對抗生素的通透性比其他G－菌差是該菌對多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。第八十三頁，共九十二頁。4、主動外排機制——藥物被泵出菌體外

已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細菌外膜上有特殊的藥物主動外排系統(tǒng)(xìtǒng)，藥物主動外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動外排耐藥機制與細菌的多重耐藥性有關(guān)。主動(zhǔdòng)外排系統(tǒng)示意圖第八十四頁，共九十二頁。