2022年醫(yī)學(xué)專題-第19節(jié)抗心律失常藥

第二十二章抗心律失常(xīnlǜshīchánɡ)藥AntiarrhythmicDrug心律失常是指心臟自律性異?；騻鲗?dǎo)障礙引起的心動節(jié)律或頻率改變，發(fā)生心動過速、心動過緩或心律不齊。精神緊張、大量吸煙、飲酒、喝濃茶或咖啡、過度疲勞、嚴重失眠等常為心律失常的誘發(fā)因素；心律失常特別多見于心臟病患者，也常發(fā)生在麻醉(mázuì)、手術(shù)中或手術(shù)后。第一頁，共六十七頁。Whatisanarrhythmia?Therhythmoftheheartisnormallygeneratedandregulatedbypacemakercellswithinthesinoatrial(SA)node,whichislocatedwithinthewalloftherightatrium.

SAnodalpacemakeractivitynormallygovernstherhythmoftheatriaandventricles.

Normalrhythmisveryregular,withminimalcyclicalfluctuation.

Furthermore,atrialcontractionisalwaysfollowedbyventricularcontractioninthenormalheart.Whenthisrhythmbecomesirregular,toofast(tachycardia)ortooslow(bradycardia),orthefrequencyoftheatrialandventricularbeatsaredifferent,thisiscalledanarrhythmia.

第二頁，共六十七頁。TheCardiovascularSystem:consistsoftheheartplusallthebloodvesselstransportsbloodtoallpartsofthebodyintwo'circulations':pulmonary(lungs)&systemic(therestofthebody)上腔靜脈(jìngmài)下腔靜脈(jìngmài)肺動脈瓣右心房三尖瓣主動脈弓(zhǔdòngmàigōng)左肺動脈左肺靜脈左心室主動脈瓣二尖瓣左心房乳頭肌右心室腱索

第三頁，共六十七頁。

Cardiacelectricalactivity竇房結(jié)心房(xīnfáng)房室(fánɡshì)結(jié)希氏束右束支

左束支

心室(xīnshì)

第四頁，共六十七頁。

心律失常對循環(huán)的影響：1.心率變化：心動過速—舒張(shūzhāng)期縮短—心輸出量↓；心動過緩—心輸出量↓；2.心動規(guī)律變化：房室收縮不協(xié)調(diào)—心輸出量↓3.心臟收縮功能喪失：房顫—心室舒張期充盈量↓—心搏量↓；室顫—功能上等于停搏。第五頁，共六十七頁?？剐穆墒С?xīnlǜshīchánɡ)藥心律失常(xīnlǜshīchánɡ)緩慢(huǎnmàn)型快速型竇性過緩阿托品房室傳導(dǎo)阻滯異丙腎上腺素心房纖維性顫動心房撲動陣發(fā)性室上性心動過速室性心動過速過早搏動（期前收縮）(<60次/分)(>100次/分)第六頁，共六十七頁。期前收縮指在某些病理(bìnglǐ)條件下，心肌組織可以在竇性節(jié)律的有效不應(yīng)期之后，和下次節(jié)律性興奮傳來之前，可以使心肌產(chǎn)生一次額外的興奮和收縮。第七頁，共六十七頁。第一節(jié)正常(zhèngcháng)心肌電生理一、正常心肌細胞的膜電位心肌細胞靜息電位(diànwèi)（RestingPotential）心肌細胞在靜息期，細胞膜的兩側(cè)呈內(nèi)負外正極化狀態(tài)，所測的電位差為靜息膜電位。動作電位（ActionPotential）當心肌細胞受到刺激而興奮(xīngfèn)時，膜電位發(fā)生改變，出現(xiàn)除極和復(fù)極過程，形成動作電位。第八頁，共六十七頁。第九頁，共六十七頁。心肌細胞的動作電位可分為(fēnwéi)5個時相：動作電位（actionpotential，AP)可分為5個時相：0相、1相、2相、3相、4相。0相至3相的時程稱為動作電位時程（actionpotentialduration，APD)；4相為靜息期。非自律細胞的膜電位維持在靜息水平，自律性細胞則為自發(fā)性舒張期除極。第十頁，共六十七頁。

0期－快Na＋通道被激活：大量Na＋內(nèi)流1期－(復(fù)極早期)短暫(duǎnzàn)K＋外流和Cl-內(nèi)流。2期－(平臺期)Ca2+內(nèi)流和K＋外流。3期－(復(fù)極末期)K＋外流增多。4期－(靜息期)此期心肌細胞膜上Na＋-K＋泵工作。Na＋-Ca2+交換?？旆磻?yīng)(fǎnyìng)心肌細胞動作電位形成的離子基礎(chǔ)：第十一頁，共六十七頁。心肌細胞膜電位與離子(lízǐ)轉(zhuǎn)運零電位(diànwèi)閾電位(diànwèi)靜息電位動作電位細胞膜第十二頁，共六十七頁。心肌細胞工作細胞自律細胞心肌細胞的分類(fēnlèi)按組織學(xué)特點和功能(gōngnéng)上的區(qū)別竇房結(jié)細胞(xìbāo)浦肯野細胞第十三頁，共六十七頁。(1)快反應(yīng)細胞:包括(bāokuò)心室肌、心房肌和浦肯野細胞

由Na+內(nèi)流所致，去極化速度快、振幅大、傳導(dǎo)速度快。復(fù)極過程緩慢，可分為幾個期。靜息電位高(-80~-95mV)，其動作電位稱為快反應(yīng)電位。(2)慢反應(yīng)細胞:包括竇房結(jié)、房室節(jié)。

由Ca2+內(nèi)流而致，去極速度慢，傳導(dǎo)速度亦慢，復(fù)極過程緩慢且無明顯的時相區(qū)分。靜息電位低(-40~-70mV)，其動作電位稱為慢反應(yīng)電位。按心肌細胞電活動(huódòng)的特點第十四頁，共六十七頁。竇房結(jié)和心室(xīnshì)肌的動作電位第十五頁，共六十七頁?？旆磻?yīng)(fǎnyìng)和慢反應(yīng)(fǎnyìng)電活動

細胞膜電位除極傳導(dǎo)離子變化快反應(yīng)電活動心肌、浦肯野細胞大快快Na+內(nèi)流慢反應(yīng)電活動竇房結(jié)房室結(jié)小慢慢Ca2+內(nèi)流第十六頁，共六十七頁。二、膜反應(yīng)性

膜反應(yīng)性(Membraneresponsiveness)是心肌細胞在不同電位水平受到刺激后所表現(xiàn)的去極反應(yīng)，即刺激所激發(fā)的0相上升最大速率與膜電位水平之間的關(guān)系(guānxì)。兩者關(guān)系(guānxì)呈S型曲線，即膜反應(yīng)曲線。膜反應(yīng)性是決定傳導(dǎo)速度的重要因素。第十七頁，共六十七頁。膜反應(yīng)(fǎnyìng)曲線

第十八頁，共六十七頁。三、有效不應(yīng)期和動作電位時程心肌去極后，必需復(fù)極到–60mV，受到刺激能發(fā)生傳播性興奮，自去極到引起(yǐnqǐ)傳播性興奮，此段時間間隔稱有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod，ERP)，與膜對的Na+通透性有關(guān)。0相-3相末的時間，為膜電位恢復(fù)所需時間，稱為動作電位時程（actionpotentialduration，APD）其長短與膜對K+的通透性有關(guān)。第十九頁，共六十七頁。二者同向關(guān)系，ERP在APD內(nèi)，若APD延長則ERP延長?！癊RP相對延長”指APD和ERP均縮短(suōduǎn)，但APD縮短(suōduǎn)更顯著，即ERP/APD比值增加。ERP與APD的關(guān)系(guānxì)第二十頁，共六十七頁。第二十一頁，共六十七頁。第二十二頁，共六十七頁。不依賴外源性鈣依賴外源性鈣強直收縮不發(fā)生強直收縮階梯狀收縮（分級收縮）全或無式收縮骨骼肌心肌心肌(xīnjī)收縮性的特點第二十三頁，共六十七頁。第二十四頁，共六十七頁。一、心律失常發(fā)生的機制興奮沖動形成異?；騻鲗?dǎo)(chuándǎo)異常,或二者兼有1、沖動形成異常－自律性增高4期自動除極速率加快閾電位水平下降最大舒張電位水平上移第二節(jié)抗心律失常藥的作用(zuòyòng)機制和分類第二十五頁，共六十七頁。第二十六頁，共六十七頁。后除極是在一個動作電位中繼0相除極后所發(fā)生的除極。復(fù)極2相或3相中的觸發(fā)活動為早后除極，主要是由Ca2+內(nèi)流增多所致(suǒzhì)。復(fù)極4相中的觸發(fā)活動為晚后除極，主要由細胞內(nèi)Ca2+過多而誘發(fā)Na+短暫內(nèi)流所致。后除極：

第二十七頁，共六十七頁。早后除極：（earlyafter-depolarization）遲后除極：（delayedafter-depolarization）第二十八頁，共六十七頁。沖動經(jīng)曲折的環(huán)行通路折回(zhéhuí)原處并再次激動而反復(fù)運行的現(xiàn)象2、沖動(chōngdòng)傳導(dǎo)異常－折返形成（Reentry）折返激動形成條件

A.解剖學(xué)及生理學(xué)上具有環(huán)行通路B.單向(dānxiànɡ)傳導(dǎo)阻滯C.折回的沖動落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外第二十九頁，共六十七頁。第三十頁，共六十七頁。單次折返(shéfǎn)→1次早搏；多次折返(shéfǎn)→心動過速折返(shéfǎn)形成第三十一頁，共六十七頁。（一）降低自律性1、增加最大舒張電位(diànwèi)

促進K+外流，最大舒張期電位↑，自律性↓。2、減慢4相自動除極速率抑制Na+或Ca2+內(nèi)流，4期自動除極化斜率↓，自律性↓。3、上移閾電位

二、抗心律失常藥的作用(zuòyòng)機制:第三十二頁，共六十七頁。降低自律性的三種(sānzhǒnɡ)方式第三十三頁，共六十七頁。一、改變膜反應(yīng)(fǎnyìng)性（傳導(dǎo)）

增加膜反應(yīng)性:加快傳導(dǎo)，取消(qǔxiāo)單向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動。苯妥英鈉提高膜反應(yīng)性，加快傳導(dǎo)2.降低膜反應(yīng)性:單向傳導(dǎo)阻滯變?yōu)殡p向傳導(dǎo)阻滯，終止折返激動。

奎尼丁阻鈉內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)

(二)消除(xiāochú)折返

第三十四頁，共六十七頁。第三十五頁，共六十七頁。二、延長不應(yīng)期，終止(zhōngzhǐ)折返

1、延長ERP，絕對延長ERP2、縮短APD>ERP，相對(xiāngduì)延長ERP3、鄰近細胞ERP趨向均一

奎尼丁、普魯卡因(pǔlǔkǎyīn)胺、胺碘酮可延長ERP利多卡因、苯妥英鈉可縮短ERP和APD第三十六頁，共六十七頁。三、抗心律失常(xīnlǜshīchánɡ)藥分類分為(fēnwéi)四類Ⅰ類鈉通道阻滯藥：ⅠA奎尼丁、普魯卡因胺ⅠB利多卡因、苯妥英鈉ⅠC普羅帕酮Ⅱ類受體阻斷藥普萘洛爾Ⅲ類延長動作電位時程藥胺碘酮Ⅳ類鈣通道阻滯藥維拉帕米第三十七頁，共六十七頁。第三十八頁，共六十七頁?？岫uinidine[來源]茜草(qiàncǎo)科，金雞納樹皮中所含的生物堿Ⅰ類藥-鈉通道(tōngdào)阻滯藥ⅠA類∶中度阻斷鈉內(nèi)流[體內(nèi)過程]口服(kǒufú)F為70%~80%，作用維持6h。血漿蛋白結(jié)合率為70%~

80%心肌濃度血藥濃度的10倍肝臟代謝，活性代謝物（三羥奎尼?。┧嵝阅蛑信判埂谌彭摚擦唔?。1降低自律性∶抑制4相鈉內(nèi)流，使4相自動除極斜率↓。對正常竇房結(jié)影響較弱2減慢傳導(dǎo)速度∶抑制0相鈉內(nèi)流，心房肌、心室肌和普肯野纖維(xiānwéi)的0相除極速度和幅度↓，傳導(dǎo)↓。ECG可見PR間期延長和QRS波增寬。單相傳導(dǎo)阻滯雙向傳導(dǎo)阻滯[藥理作用]第四十頁，共六十七頁。P-R間期（P-rinterval）：代表(dàibiǎo)心房開始除極至心室開始除極的時間。QRS波群（QRSComplex）：反映左右心室除極過程電位和時間的變化，典型(diǎnxíng)的QRS波群包括三個相連的波。第四十一頁，共六十七頁。3延長有效不應(yīng)期∶抑制3相鉀外流和2相鈣內(nèi)流。APD、ERP均延長，ERP延長更明顯4對植物神經(jīng)的影響∶

受體阻斷(zǔduàn)∶抗膽堿∶[藥理作用]第四十二頁，共六十七頁。心室で発生した期外収縮へのQuinidineの作用（赤線）

中央は、Purkinje繊維の活動電位（細胞內(nèi)電極）で、０：急速な脫分極相、１：早期再分極相、２：プラトー相、３：後期再分極相、４：拡張期相である。下段は、各相におけるイオンの動きを示す。

Quinidineは、Naチャネルを抑制するので、０相の立ち上がりが緩くなる。また、Kチャネルも抑制するので、活動電位幅を延長させる。第四十三頁，共六十七頁。[臨床應(yīng)用]房顫、房撲的復(fù)律治療及復(fù)律后維持竇性心律。由于其不良反應(yīng)故不首選，對于伴心衰者應(yīng)先用強心甙治療。治療房顫時，多合用(héyòng)地高辛，防止心室率加快。奎尼丁能降低地高辛腎清除率，應(yīng)減少地高辛用量。第四十四頁，共六十七頁。[不良反應(yīng)]

安全(ānquán)范圍窄1消化道反應(yīng)∶惡心，嘔吐，腹瀉2心血管反應(yīng)①低血壓②心律失常：心動過緩或停搏3栓塞4金雞納反應(yīng)5少數(shù)有過敏反應(yīng)∶血小板減少，粒細胞減少等，應(yīng)及時停藥。第四十五頁，共六十七頁。ⅠB類：輕度抑制鈉內(nèi)流：降低0相上升最大速率，減慢傳導(dǎo)速度(sùdù)，抑制4相鈉內(nèi)流，降低自律性促鉀外流：縮短復(fù)極過程，縮短APD第四十六頁，共六十七頁。利多卡因Lidocaine[體內(nèi)過程]1.不宜口服給藥，需靜脈滴注。Iv后作用(zuòyòng)僅維持10~20min，需ivgtt。2.主要在肝臟代謝，消除與心輸出量和肝血流量有關(guān)。第四十七頁，共六十七頁。

[藥理作用]選擇性作用于心室(xīnshì)浦肯野纖維，對心房幾乎無作用。主要用于治療室性心律失常1.

降低自律性∶

減少浦氏纖維4相Na＋內(nèi)流，促進K＋外流使自律性降低。減少心肌復(fù)極的不均一性，提高心室閾電位，提高心肌的致顫閾。2.

縮短APD和相對延長ERP∶阻止2相鈉內(nèi)流，使浦氏纖維APD和ERP縮短，但ERP/APD之比值(bǐzhí)增大。第四十八頁，共六十七頁。3.改變病區(qū)傳導(dǎo)：對傳導(dǎo)的影響比較復(fù)雜治療量下：對傳導(dǎo)沒有明顯影響。在心臟缺血部位，抑制Na＋內(nèi)流，減慢傳導(dǎo)，變單向阻滯為雙向阻滯，消除折返。低血鉀時，促鉀外流，使浦氏纖維舒張電位增加(zēngjiā)，0相除極速度和幅度增加(zēngjiā)，加快傳導(dǎo)，消除折返。第四十九頁，共六十七頁。[臨床應(yīng)用]室性心律失常。急性心肌梗塞(xīnjīɡěnɡsè)伴發(fā)的室性心律失常的首選藥。

[不良反應(yīng)]1.CNS：嗜睡，眩暈(xuànyùn)，頭痛，運動失調(diào)等。2.大劑量：Bp↓，可有房室傳導(dǎo)阻滯、竇停等。第五十頁，共六十七頁。苯妥英鈉（PhenytoinSodium）[藥理作用]與利多卡因類似。1.降低自律性:2.縮短APD，相對延長ERP3.傳導(dǎo)性：加快低血鉀狀態(tài)(zhuàngtài)時的0相上升速度，加快房室傳導(dǎo)及心室內(nèi)傳導(dǎo)。適用于室性心律失常(xīnlǜshīchánɡ)，改善強心甙抑制的房室傳導(dǎo)阻滯。第五十一頁，共六十七頁。ⅠC類：明顯抑制(yìzhì)鈉通道普羅帕酮Propafenone特點：1.提高心肌細胞的閾電位，降低自律性；降低普肯野纖維和心肌0相除極速度和幅度，減慢傳導(dǎo)；輕度延長APD和ERP。2.結(jié)構(gòu)類似普萘洛爾，有受體阻斷作用3.對室性及室上性心律失常(xīnlǜshīchánɡ)均有較好的療效。第五十二頁，共六十七頁。第五十三頁，共六十七頁。

普萘洛爾

Propranolol過[藥理作用]

1.降低自律性阻斷心臟受體防止交感活動對4相除極和異位起搏的影響，降低自律性。2.減慢傳導(dǎo)較高濃度時，可抑制房室(fánɡshì)結(jié)和普肯野纖維，減慢傳導(dǎo)速度，延長ERP。Ⅱ類藥-

受體阻滯(zǔzhì)藥第五十四頁，共六十七頁。1.主要治療室上性快速型心律失常，對房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速有效，尤其對交感神經(jīng)興奮或兒茶酚胺過多所致的心動過速療效更好。2.單用奎尼丁或洋地黃類藥物治療房顫效果不顯著時，合用普萘洛爾，有時可取得滿意(mǎnyì)疔效。3.由運動和情緒激動、甲狀腺功能亢進和嗜鉻細胞瘤等所誘發(fā)的室性心律失常亦有效4.可減少再梗死發(fā)病率和降低猝死率。[臨床(línchuánɡ)應(yīng)用]第五十五頁，共六十七頁。胺碘酮（Amiodarone)

Ⅲ類藥-延長(yáncháng)動作電位時程藥[體內(nèi)過程(guòchéng)]

1.口服、靜脈注射給藥均可。口服吸收差而慢；多分布于脂肪和含脂肪豐富的組織器官。2.肝內(nèi)代謝，膽汁和糞便排泄。藥物消除半衰期長達數(shù)周。第五十六頁，共六十七頁。[藥理作用]l.抑制鉀外流，延長APD和ERP，由于ERP延長，而終止折返激動。2.阻滯Na＋、Ca2+通道，減慢房室結(jié)和浦肯野纖維(xiānwéi)的傳導(dǎo)性，降低自律性3.非競爭性阻斷、腎上腺素受體，擴張血管平滑肌作用，降低外周阻力，擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，減少心肌耗氧量。第五十七頁，共六十七頁。1.為廣譜抗心律失常藥，用于室上性、室性心律失常治療。對房顫、房撲、陣發(fā)性室上性心動過速效果良好。2.對反復(fù)發(fā)作(fāzuò)，常規(guī)藥物無效的頑固性室性心動過速也有效。3.因具有減少心肌耗氧作用，也適用于冠心病并發(fā)的心律失常。

[臨床(línchuánɡ)應(yīng)用]第五十八頁，共六十七頁。[不良反應(yīng)]1.長期用藥可見角膜褐色微粒沉著，不影響視力，停藥后逐漸消失。2.長期用藥有引起甲亢趨向，也可引起甲狀腺功能(gōngnéng)降低、間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。3.近來發(fā)現(xiàn)此藥能引起竇性心動過緩、竇房阻滯、竇性停搏，甚至出現(xiàn)室性心動過速或室顫。第五十九頁，共六十七頁。鈣通道的類型(lèixíng)

根椐激活方式的不同分為二類(èrlèi)鈣通道:(1)受體調(diào)控的鈣通道（ROC)(2)電壓依賴的鈣通道（VDC）電壓依