糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范

關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范第1頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五2定義

DefinitionofDPN糖尿病周圍神經(jīng)病變

(DiabeticPeripheralNeuropathies，DPN)

是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和(或)體征。AndrewJ.M.Boulton,MD,FRCP;DiabeticNeuropathies-AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation;DIABETESCARE,VOLUME28,NUMBER4,APRIL2005最多見為：慢性遠端對稱性感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病變也即“狹義DPN”第2頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五3中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會在1991年1月~2000年12月對24,496例DM患者的分析發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。DM診斷10年內(nèi)常有明顯的臨床糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，其患病與病程相關(guān)。神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn)60%-90%

的患者有不同程度的神經(jīng)病變，其中30%-40%的患者無癥狀。在吸煙、年齡超過40歲以及血糖控制差的患者中神經(jīng)病變的患病率更高。流行病學(xué)

EpidemiologyofDPN中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組;1991-2000年全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析;中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報第24卷第5期第3頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五4糖尿病周圍神經(jīng)病變的分型

ClassificationofDiabeticPeripheralNeuropathy遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變是糖尿病周圍神經(jīng)病變最常見類型局灶性單神經(jīng)病變或稱為單神經(jīng)病變，可累及單顱神經(jīng)和脊神經(jīng)非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變同時累及多個單神經(jīng)的神經(jīng)病變稱為多灶性單神經(jīng)病變(或非對稱性多神經(jīng)病變)多發(fā)神經(jīng)根病變最常見為腰段多發(fā)神經(jīng)根病變主要為L2、L3和L4等高腰段的神經(jīng)根病變引起的一系列癥狀自主神經(jīng)病變

糖尿病自主神經(jīng)病變(DAN)是糖尿病常見的并發(fā)癥可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統(tǒng)。第4頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五5糖尿病周圍神經(jīng)病變的病因和發(fā)病機制

PathogenandpathogenesisofDiabeticPeripheralNeuropathyDPN的發(fā)病原因和發(fā)病機制尚未完全闡明主要為代謝紊亂所導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、血管性缺血缺氧、神經(jīng)生長因子（NGF）缺乏等自身免疫因素、維生素缺乏、遺傳和環(huán)境因素等也可能有關(guān)第5頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五6糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理改變

PathologyofDiabeticPeripheralNeuropathy

節(jié)段性脫髓鞘軸突變性常見的病理改變是節(jié)段性脫髓鞘和軸索變性有髓鞘神經(jīng)纖維無髓鞘神經(jīng)纖維第6頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五7糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy病史糖尿病類型及病程糖尿病家族史吸煙史飲酒史既往病史等等第7頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五8糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy癥狀及體征遠端對稱性多神經(jīng)病變：病情多隱匿，進展緩慢主要癥狀為四肢末端麻木，刺痛，感覺異常，通常呈手套或襪套樣分布，多從下肢開始，對稱發(fā)生，呈長度依賴性。癥狀夜間加劇。體格檢查示足部皮膚色澤黯淡，汗毛稀少，皮溫較低；痛溫覺、振動覺減退或缺失，踝反射正?；騼H輕度減弱，運動功能基本完好。局灶性單神經(jīng)病變：主要累及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)以及第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ和Ⅶ顱神經(jīng)，面癱在糖尿病患者中的發(fā)生率也高于非糖尿病患者。大多數(shù)在數(shù)月后自愈。第8頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五9糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy癥狀及體征非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變：起病急，以運動障礙為主，出現(xiàn)肌肉無力、萎縮，踝反射減弱，大多數(shù)會在數(shù)月后自愈。多發(fā)神經(jīng)根病變：腰段多發(fā)神經(jīng)根變性發(fā)病多較急，主要見于下肢近端肌群受累，患者通常表現(xiàn)為單一患肢近端肌肉疼痛、無力，疼痛為深度的持續(xù)性鈍痛，晚上為重，2-3周內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮，呈進行性進展，并在6個月后達到平臺期。第9頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五10糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy癥狀及體征自主神經(jīng)病變：心血管自主神經(jīng)癥狀：直立性低血壓，暈厥，冠脈舒縮功能異常，無痛性心肌梗死，心臟驟?；蜮?。消化系統(tǒng)自主神經(jīng)癥狀：便秘、腹瀉、上腹飽漲、胃部不適、吞咽困難、呃逆等。泌尿生殖系統(tǒng)自主神經(jīng)癥狀：排尿障礙、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲減退、陽痿、月經(jīng)紊亂等。其他自主神經(jīng)癥狀：如體溫調(diào)節(jié)和出汗異常，表現(xiàn)為出汗減少或不出汗，從而導(dǎo)致手足干燥開裂，容易繼發(fā)感染。另外，由于毛細血管缺乏自身張力，致靜脈擴張，易在局部形成“微血管瘤”而繼發(fā)感染。對低血糖反應(yīng)不能正常感知等。第10頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五11糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查篩查方法痛覺：測定足部對針刺所引起的疼痛的不同反應(yīng)溫度覺：根據(jù)不同溫度的變化來測定足部對溫度變化感覺的敏感性。壓力覺：常用Semmes-Weinstein單絲(5.07/10g單絲)進行檢測。以雙足拇趾及第Ⅰ、第Ⅴ跖骨頭的掌面為檢查部位(避開胼胝及潰瘍的部位)，將單絲置于檢察部位壓彎，持續(xù)1-2秒，在病人閉眼的狀況下，回答是否感覺到單絲的刺激，于每個部位各測試3次，3次中2次以上回答錯誤則判為壓力覺缺失，3次中2次以上回答正確則判為壓力覺存在。10g單絲壓力覺溫度覺第11頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五12糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查篩查方法振動覺：常用128Hz音叉進行檢查。將振動的128Hz音叉末端置于雙足拇趾背面的骨隆突處各測試3次，在病人閉眼的狀況下，詢問能否感覺到音叉的振動，3次中2次以上回答錯誤判為振動覺缺失，3次中2次以上回答正確則判為振動覺存在。踝反射：根據(jù)踝反射情況分為亢進、減弱及正常，反映下肢深感覺的功能情況。128Hz音叉振動覺第12頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五13糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查神經(jīng)電生理及形態(tài)學(xué)檢查神經(jīng)電生理檢查－神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查(NCV)適用于經(jīng)上述檢查后高度懷疑DPN但尚未確診的患者，可評估周圍有髓鞘的粗纖維神經(jīng)傳導(dǎo)電信號的能力，若神經(jīng)髓鞘、朗飛氏結(jié)、軸索病變，則檢查結(jié)果異常。通常檢測正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)及腓腸神經(jīng)等。形態(tài)學(xué)檢查皮膚活檢：為創(chuàng)傷性檢查，多在臨床研究中采用。神經(jīng)活檢：為創(chuàng)傷性檢查，多在臨床研究中采用。NCV第13頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五14糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查其他診斷和評估方法QST定量感覺檢查

QST檢查儀器具有多種感覺測量模式，其中輕觸覺及振動覺可評估有髓的粗神經(jīng)纖維功能，痛溫覺可評估薄髓或無髓的小細神經(jīng)纖維功能

VPT振動覺閾值測定簡便、無創(chuàng)、重復(fù)性好、患者順應(yīng)性好，臨床上常以VPT>25伏特作為評判足潰瘍風險的重要指標第14頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五15糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查其他診斷和評估方法神經(jīng)功能評分：較詳細全面，如密歇根評分法包括一份由患者完成的15個問題組成的癥狀問卷和一份簡單的由醫(yī)生完成的足部體檢量表，多用于DPN的流行病學(xué)調(diào)查。脊神經(jīng)根的冠位MRI：疑為多發(fā)神經(jīng)根病變者，可進行脊神經(jīng)根的冠位MRI的T1加權(quán)像薄層（2－3mm）掃描檢查，有助于鑒別診斷與確診。第15頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五16糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標準

CriteriaforthediagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy明確的糖尿病病史；在診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；以下5項檢查中如果有2項或2項以上異常則診斷為DPN：

溫度覺異常；尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失；振動覺異常；踝反射消失；神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)有2項或2項以上減慢排除其它病變（如頸腰椎病變、腦梗、格林巴利綜合征等）第16頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五17糖尿病自主神經(jīng)病變的診斷

DiagnosisofDiabeticAutonomicNeuropathy糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變目前尚無統(tǒng)一診斷標準檢查項目包括心率變異性、Valsalva試驗(最長R-R間期與最短之比)、握拳試驗(持續(xù)握拳3min測血壓)、體位性血壓變化測定、24h動態(tài)血壓監(jiān)測、頻譜分析等。其他糖尿病自主神經(jīng)病變目前尚無統(tǒng)一診斷標準，主要根據(jù)相應(yīng)臨床癥狀和特點及功能檢查進行臨床診斷，多為排他性診斷。第17頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五18糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)防

ProphylaxisofDiabeticPeripheralNeuropathy控制血糖，糾正血脂異常，控制高血壓。加強足部護理定期進行篩查及病情評價全部患者應(yīng)該在診斷為糖尿病后至少每年篩查一次DPN對于糖尿病病程較長，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應(yīng)該每隔3-6個月進行復(fù)查第18頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五19糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy對因治療：積極控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段血糖控制神經(jīng)修復(fù)：如甲鈷胺抗氧化應(yīng)激：如α-硫辛酸改善微循環(huán)：如前列腺素E2改善代謝紊亂：如醛糖還原酶抑制劑其他：如神經(jīng)營養(yǎng)對癥治療：主要是針對疼痛的治療治療順序：甲鈷胺和α-硫辛酸→傳統(tǒng)抗驚厥藥→新一代抗驚厥藥→度洛西汀→三環(huán)類抗抑郁藥物→阿片類止痛藥等第19頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五20糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy控制血糖2型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變、腎臟病變以及可能的神經(jīng)病變通過降低血糖水平而有所改善，微血管并發(fā)癥的總發(fā)生率降低25%

，感覺神經(jīng)功能減退的相對危險度(RR)降低40%即使良好的血糖控制也并不能完全改善神經(jīng)功能嚴格的血糖控制易引起嚴重低血糖，甚至出現(xiàn)昏迷、癲癇發(fā)作，還可能誘發(fā)急性疼痛性神經(jīng)病變尋找最佳的血糖控制速度非常必要第20頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五21早期嚴格控制血糖是治療糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的關(guān)鍵UKPDS1&DCCT2均證實良好的控制血糖減少糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生防止糖尿病神經(jīng)病變的進一步發(fā)展改善糖尿病神經(jīng)病變不僅需要優(yōu)化血糖控制，還要避免極端血糖波動幅度31.UKPDS.Lancet1998;352(9131):837-853.2.DCCT.NEnglJMed1993;329(14):977-986.3.DiabetesCare2008;31(S1):S1-s43DPN的基礎(chǔ)治療①

——嚴格、平穩(wěn)的控制血糖第21頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五222009年VADT研究(美國退伍軍人研究)P=0.61新發(fā)外周神經(jīng)病變發(fā)生率%強化降糖組(n=464)標準降糖組(n=498)NEnglJMed2009;360:129-39.強化降糖治療后，DPN發(fā)生率仍然高達38%強化控制血糖，但DPN發(fā)生率仍高第22頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五23DPN的基礎(chǔ)治療②——控制心血管病變的危險因素EURODIABIDDM并發(fā)癥研究；Tesfayeetal.NEnglJMed2005;352:341-50傳統(tǒng)心血管病變的危險因素是DPN的獨立危險因子降脂、降壓、控制吸煙、控制體重第23頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五24強化治療組（n=80）標準治療組（n=80）*綜合干預(yù)包括降糖、降壓、降脂和生活方式干預(yù)等GaedeP,etal.NEnglJMed2008;358(6):580–591.2008年STENO-2研究，盡管進行強化綜合干預(yù)*治療，隨訪13.3年仍有55%外周神經(jīng)病變和49%自主神經(jīng)病變進展發(fā)生率綜合干預(yù)，神經(jīng)病變?nèi)赃M展第24頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五25糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy神經(jīng)修復(fù)神經(jīng)損傷通常伴有節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性，其修復(fù)往往是一個漫長的過程，如軸突變性的修復(fù)最長需要18個月通過增強神經(jīng)細胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進神經(jīng)修復(fù)

常用藥如甲鈷胺第25頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五26彌可保?高濃度轉(zhuǎn)運進入神經(jīng)細胞細胞器

轉(zhuǎn)甲基作用節(jié)段性脫髓鞘軸突變性（常見）彌可保?（甲鈷胺）--雙靶點出擊，有效修復(fù)損傷神經(jīng)

針對節(jié)段性脫髓鞘促進髓鞘形成針對軸突變性促進軸漿轉(zhuǎn)運刺激軸突再生恢復(fù)神經(jīng)遞質(zhì)水平促進突觸傳遞的早期恢復(fù)蛋白質(zhì)合成磷脂合成核酸合成第26頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五27病檢證實：彌可保?有效修復(fù)軸突變性

——神經(jīng)纖維數(shù)量增多以丙烯酰胺500ppm誘導(dǎo)3周，建立SD大鼠的軸突變性模型。12只SD大鼠分別接受0.675%NaCl或500μg/kg彌可保?肌注治療6周JpnJ,ClinPharmacol.1979,10(2):247-251第27頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五28病檢證實：彌可保?有效修復(fù)軸突變性

——神經(jīng)完整性明顯改善JpnJ,ClinPharmacol.1979,10(2):247-251神經(jīng)纖維異常的比例%第28頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五29*vs模型組P<0.05，#vs模型組P<0.01Na+-K+-ATP酶活性##*μmolPi·mg-1·h-1

彌可保?對周圍神經(jīng)有顯著保護作用彌可保?單用或與降糖藥聯(lián)用，可顯著提高糖尿病大鼠周圍神經(jīng)Na+-K+--ATP酶活性封衛(wèi)毅等.中國藥學(xué)雜志，2004，39（1）：27-30模型組：糖尿病大鼠對照組：正常大鼠#第29頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五30甲鈷胺改善DPN癥狀優(yōu)于其他VitB甲鈷胺vs其他VitB對照組更好治療組更好賈海燕,田浩明.中國循證醫(yī)學(xué)雜志2005;5(8):609-618共納入30個隨機研究的1949例DPN患者進行Meta分析第30頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五31甲鈷胺改善運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于其他VitB賈海燕,田浩明.中國循證醫(yī)學(xué)雜志2005;5(8):609-618對脛運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用對照組更好治療組更好對腓總運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用共納入30個隨機研究的1949例DPN患者進行Meta分析第31頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五32糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療

TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy抗氧化應(yīng)激通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護血管內(nèi)皮功能。常用藥如α-硫辛酸(ALA)等。改善微循環(huán)提高神經(jīng)細胞的血供及氧供。常用藥如前列腺素E2(PGE2)、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、活血化瘀類中藥等。改善代謝紊亂通過可逆性抑制醛糖還原酶而發(fā)揮作用。新一代醛糖還原酶抑制劑(ARI)包括依帕司他等。其他如神經(jīng)營養(yǎng)，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子、C肽、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯(GS)和亞麻酸等。第32頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五33Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820；MichaelBrownlee，Diabetes2005;54:1615-1625血糖↑組織損傷并發(fā)癥產(chǎn)生

(DNP/DN/DR)↑多元醇通路↑AGE途徑↑PKC途徑↑己糖胺通路↑氧化應(yīng)激

高血糖通過過度生成氧自由基激活4條糖代謝旁路引起糖尿病并發(fā)癥氧化應(yīng)激--糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機制第33頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五34保護血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血管反應(yīng)性舒張增加營養(yǎng)血管血流量增加Na+-K+-ATP酶活性恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗通路清除自由基減少自由基形成再生其他抗氧化劑奧力寶?氧化應(yīng)激改善DPN癥狀體征改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度：恢復(fù)病變神經(jīng)功能奧力寶?基于統(tǒng)一機制，針對發(fā)病基礎(chǔ)環(huán)節(jié)

是糖尿病周圍神經(jīng)病變標本兼治的新策略1.Diabetes，2000，49：1006-1015；2.InVivo,2000,14:327-330；3.Hypertension,2002,39:303-307藥理學(xué)作用生物學(xué)作用臨床作用第34頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五35充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示：α-硫辛酸可通過抗氧化應(yīng)激，有效治療糖尿病神經(jīng)病變ADAstatementDiabetescare.2005,28(4)956.氧化應(yīng)激多項RCT研究證實有效并還在進行DPN的病因治療--抗氧化應(yīng)激α-硫辛酸第35頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五36α-硫辛酸：治療DPN的循證之路眾多循證證據(jù)均一致表明α-硫辛酸給DPN患者帶來收益1995ALADIN1999ALADINII1999ALADINIII199920032006ORPILSYDNEYSYDNEYII2010NATHENⅠ

KEEPWALKING…第36頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五372004薈萃分析：

奧力寶靜脈用藥的療效和安全性DiabetMed.2004;21:114-21.目的：評價奧力寶600mgiv.3周用于有癥狀的糖尿病多神經(jīng)病變

患者的療效和安全性入選標準：隨機、雙盲、安慰劑對照、平行試驗共入選4項試驗（ALADINI、ALADINIII、SYDNEY、NATHANII）患者1258例（其中奧力寶組716例，安慰劑組542例）第37頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五38奧力寶起效快，療效隨治療時間遞增DiabetMed.2004;21:114-21.天12345678910111213141516171819TSS評分差異（%）-10010203040末次隨訪支持奧力寶支持安慰劑第38頁，共45頁，2022年，5月20日，15點57分，星期五39麻木感覺異常燒灼感