2022年醫(yī)學專題-第八章醫(yī)用高分子的穩(wěn)定與降解new案例

第八章醫(yī)用高分子材料(cáiliào)的穩(wěn)定與降解四川大學(sìchuāndàxué)高分子科學與工程學院第一頁，共一百零四頁。“人耳”老鼠(lǎoshǔ)國家“973”計劃首席科學家、上海組織工程與開發(fā)中心主任曹誼林教授方法是將裸鼠的背上割開一個口子，然后將已經(jīng)培養(yǎng)好的“耳朵”植入后縫合?！岸洹笔窃诖酥耙恢荛_始制備的。先用一種高分子化學材料——聚羥基乙酸作成“人耳”的模型支架，然后讓細胞在這個支架上繁殖生長。支架最后會自己降解消失，“耳朵”便與老鼠渾然(húnrán)成為一體。第二頁，共一百零四頁。什么是生物醫(yī)用材料？生物材料在體內(nèi)會降解嗎？需要生物材料降解嗎？什么情況(qíngkuàng)下需要生物材料降解？什么情況下需要生物材料穩(wěn)定？如何控制生物材料的降解與穩(wěn)定？第三頁，共一百零四頁。生物(shēngwù)醫(yī)用材料

生物醫(yī)用材料是一類用于診斷(zhěnduàn)、治療或替換人體組織、器官或增進其功能的新型高技術(shù)材料，是材料科學技術(shù)中的一個正在發(fā)展的新領(lǐng)域，不僅技術(shù)含量和經(jīng)濟價值高，而且與患者生命和健康密切相關(guān)。近10多年以來，生物醫(yī)用材料及制品的市場一直保持20％左右的增長率。生物醫(yī)用材料可分為醫(yī)用金屬材料、醫(yī)用陶瓷材料和醫(yī)用高分子材料三大類第四頁，共一百零四頁。生物醫(yī)用材料(cáiliào)的四大類1.金屬材料2.無機非金屬材料（陶瓷材料）3.有機高分子材料4.復合材料

42000年各類材料在醫(yī)用材料中所占比例(bǐlì)統(tǒng)計高分子天然材料金屬合金陶瓷復合材料47%10%30%10%3%第五頁，共一百零四頁。希望穩(wěn)定－－長期植入的材料希望降解－－短期、釋放生物(shēngwù)活性物質(zhì)與聚合物本身結(jié)構(gòu)、聚合單體、添加劑、分子量及其分布、結(jié)晶度、表面形態(tài)等性質(zhì)有關(guān)與材料在體內(nèi)所處的環(huán)境有關(guān)，包括體液、有機大分子（如蛋白質(zhì)等）、酶、自由基、細胞等第六頁，共一百零四頁。生物學環(huán)境(huánjìng)降解機理8.1醫(yī)用高分子材料體內(nèi)(tǐnèi)生物學反應第七頁，共一百零四頁。生物學環(huán)境(huánjìng)定義：指處于生物系統(tǒng)中的生物醫(yī)用材料周圍的情況或條件，包括與其接觸(jiēchù)的體液、有機大分子、酶、自由基、細胞等多種因素。生物學環(huán)境可分為四個級別：生理環(huán)境：受化學和熱學條件控制生物生理環(huán)境：生物學條件加上適當?shù)募毎a(chǎn)物（如血清的蛋白、酶）生物環(huán)境：生物生理條件加上適當?shù)挠猩幕钴S的細胞細胞周圍環(huán)境：生物環(huán)境的一種特殊情況，即：直接鄰近有生命的活躍細胞周圍的條件第八頁，共一百零四頁。生物材料與生物體間的作用1.生物環(huán)境對生物材料的影響生理環(huán)境的作用因素：機械力、生理體液、自由基、酶、細胞等材料的變化：磨損、降解或交聯(lián)、發(fā)生相變、產(chǎn)生新的生成物生物老化(lǎohuà)---生物材料受生理環(huán)境的作用而發(fā)生的結(jié)構(gòu)和性能的改變①機械老化---指材料和制件的磨損和變形②物理化學老化---指溶出物、析出物和吸收物的生成③化學老化---化學解聚、化學鏈的斷裂和交聯(lián)等2.生物材料對生物體的作用①組織反應組織囊塊、囊塊增厚、鈣化或腫脹、感染、組織炎癥、壞死②血液反應血栓③免疫反應體液反應和細胞反應補體激活

5第九頁，共一百零四頁。引起材料發(fā)生變化的主要因素有：①生理活動中骨骼、關(guān)節(jié)、肌肉的機械活動；②生物電場、磁場和電解、水解和氧化作用；③新陳代謝過程中的生化反應(fǎnyìng)和酶催化反應(fǎnyìng)；④細胞粘附與吞噬作用。第十頁，共一百零四頁。生物體對醫(yī)用高分子材料(cáiliào)的作用14第十一頁，共一百零四頁。第十二頁，共一百零四頁。第十三頁，共一百零四頁。Degradationofanon-knitted,non-wovenmeshremovedfromapatientseeninSEMat850x.Notethenearlycompletelybrokenfiberinthecenterandotherdegradedfiberswithdeepcracksinthebackground.GratefulacknowledgementisgiventopatientS.A.Y.whogavepermissiontoreproducethisSEMDegradationofasinglepolypropylenefiberasseeninSEMat1000x.Notethedeepcracksinthesurfaceofthefiber.GratefulacknowledgementisgiventoHenriClavéfromtheDepartmentofGynecologicSurgery,St.GeorgeClinic,Nice,FranceforpermissiontoreproducethisSEM

PP盆骨第十四頁，共一百零四頁。9第十五頁，共一百零四頁。CalcifiedHeartValve第十六頁，共一百零四頁。第十七頁，共一百零四頁。第十八頁，共一百零四頁。

第十九頁，共一百零四頁。第二十頁，共一百零四頁。降解(jiànɡjiě)機理化學降解作用(zuòyòng)水解作用氧化降解酶解作用細胞免疫、機械應力或應變等第二十一頁，共一百零四頁。

MechanismsofHydrolysis(Oneexample,forpolyesters)

Acid-catalyzedhydrolysis:第二十二頁，共一百零四頁。Base-catalyzedhydrolysis(saponification):

第二十三頁，共一百零四頁。第二十四頁，共一百零四頁。第二十五頁，共一百零四頁。第二十六頁，共一百零四頁。金屬(jīnshǔ)離子氧化降解第二十七頁，共一百零四頁。第二十八頁，共一百零四頁。酶解酶酯酶（Esterase）蛋白酶（protease;proteinase）脂肪酶（lipase）第二十九頁，共一百零四頁。Tris–HClbufferedsolutionthatcontainedofproteinaseKFig.8.SEMmicrographsofenzymehydrolyzed?bermembranesincludingPLLA–PTME3000-80-m(C)andPLLA–PTME3000-70-m(E)afterhydrolysisfor0h(a),12h(b)and24h(c).第三十頁，共一百零四頁。phosphatebuffersolutions(0.1M,pH7.4)intheresenceoflipaseat37°C第三十一頁，共一百零四頁。第三十二頁，共一百零四頁。第三十三頁，共一百零四頁。第三十四頁，共一百零四頁。第三十五頁，共一百零四頁。降解機理(jīlǐ)總結(jié)經(jīng)過大量研究表明，炎性反應細胞所釋放的酶（氧化酶和水解酶）、氧化劑（O2－，H2O2，OH）、酸性物質(zhì)（如脂肪酸）以及體液中的物質(zhì)（Ca2+,磷脂，膽固醇）等構(gòu)成了降解環(huán)境。所有非內(nèi)皮化人工合成材料表面在體內(nèi)均激發(fā)一定程度的免疫(miǎnyì)反應，如炎性反應，因此，在體內(nèi)所有的材料都有降解的可能。材料炎性反應取決于材料表面與體液中蛋白質(zhì)的相互作用，蛋白的吸附和變性是細胞和材料界面上生物學反應的原因。第三十六頁，共一百零四頁。如何控制生物材料(cáiliào)的降解與穩(wěn)定？

第三十七頁，共一百零四頁。8.2生物(shēngwù)醫(yī)用高分子的穩(wěn)定化第三十八頁，共一百零四頁。課堂(kètáng)提問怎么(zěnme)提高醫(yī)用聚乙烯的生物穩(wěn)定性怎么提高醫(yī)用聚氨酯的生物穩(wěn)定性第三十九頁，共一百零四頁。常見(chánɡjiàn)的生物穩(wěn)定高分子材料第四十頁，共一百零四頁。第四十一頁，共一百零四頁。添加生物抗氧劑如維生素E結(jié)構(gòu)上設(shè)計(shèjì)生物穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)提高材料表面的生物相容性生物(shēngwù)醫(yī)用高分子的穩(wěn)定化第四十二頁，共一百零四頁。第四十三頁，共一百零四頁。第四十四頁，共一百零四頁。第四十五頁，共一百零四頁。8.3可降解的生物(shēngwù)醫(yī)用高分子材料定義：是指在生物體內(nèi)經(jīng)水解、酶解等過程，逐漸(zhújiàn)降解成低分子量化合物或單體，降解產(chǎn)物能被排出體外或能參加體內(nèi)正常新陳代謝而消失的材料。最主要的問題：如何調(diào)節(jié)材料的降解滿足人體不同部位的需求。第四十六頁，共一百零四頁。按在活體內(nèi)(tǐnèi)分解的性質(zhì)分類水解(shuǐjiě)型：低級脂肪族聚酯（如聚乳酸、聚乙醇酸）、聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚原酸酯等酶解型：天然蛋白質(zhì)、合成多肽、多糖類、核酸、聚羥基丁酸等第四十七頁，共一百零四頁。按天然和人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)分類天然材料：明膠(mínɡjiāo)、殼聚糖、纖維素、蛋白質(zhì)、天然珊瑚合成材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚酸酐、聚原酸酯等第四十八頁，共一百零四頁。降解(jiànɡjiě)模式第四十九頁，共一百零四頁。ScanningelectronmicrographsofPLAandPLGApolymersamplesundergoingbulkorsurfaceerosionbyalteringdegradationconditions第五十頁，共一百零四頁。第五十一頁，共一百零四頁。聚己內(nèi)酯（polycaprolactonePCL)

結(jié)構(gòu)(jiégòu)：由單體ε－己內(nèi)酯在陽離子、自由基及混合型催化劑作用下開環(huán)聚合而成。第五十二頁，共一百零四頁。2.降解(jiànɡjiě)酯鍵的水解，水解中間產(chǎn)物末端的羧基基團(jītuán)對PCL的降解起催化作用－－分子量不斷下降，不發(fā)生形變和失重體內(nèi)酶對PCL片段的進一步降解也起作用－－分子量降低到一定數(shù)值后，材料開始變?yōu)樗槠l(fā)生失重，逐漸被機體吸收、排泄第五十三頁，共一百零四頁。PCL的降解(jiànɡjiě)第五十四頁，共一百零四頁。第五十五頁，共一百零四頁。3.性質(zhì)(xìngzhì)ε-己內(nèi)酯單體和PCL無毒性，生物相容性好PCL的降解速度慢，且多種治療(zhìliáo)型藥物在PCL中具有良好的通透性?？山到庑栽弦椎玫谖迨?，共一百零四頁。M.A.Woodruff,D.W.Hutmacher/ProgressinPolymerScience35(2010)1217–1256第五十七頁，共一百零四頁。聚乳酸（PLA)與聚乙交酯（PGA)聚乳酸(PLA)聚乳酸(PLA)又稱聚丙交酯,是目前最有前途的可生物降解聚合物之一。ＰＬＡ的原材料(淀粉和纖維素)是不會增加大氣中二氧化碳的農(nóng)產(chǎn)品。ＰＬＡ的最終降解(jiànɡjiě)產(chǎn)物是H2O和CO2，中間產(chǎn)物乳酸也是體內(nèi)正常得糖代謝產(chǎn)物。第五十八頁，共一百零四頁。1.PLA的合成(héchéng)直接(zhíjiē)法

該法生產(chǎn)(shēngchǎn)出的聚乳酸的相對分子量小于4000,強度低,所以實用性不強。第五十九頁，共一百零四頁。間接法首先將ＤＬ-乳酸用ＺｎＯ粉末(fěnmò)為催化劑減壓縮合形成丙交酯將合成的丙交酯在高溫下以ＺｎＯ為催化劑真空聚合(jùhé)生成聚乳酸。此法合成的ＰＬＡ分子量高達7.3×104第六十頁，共一百零四頁。聚乳酸的降解(jiànɡjiě)水解降解是水分子攻擊酯鍵形成羧酸和醇的反應(fǎnyìng)，主要受pH值、結(jié)晶度、立構(gòu)規(guī)整性、聚乳酸分子量及分子量分布、殘留金屬的影響,pH值，聚乳酸在堿性條件下降解速率>酸性條件下降解速率>中性條件下降解速率。結(jié)晶度，部分結(jié)晶的PLLA，水先滲入無定型區(qū),導致酯鍵的斷裂,當大部分無定型區(qū)已降解時,才由邊緣向結(jié)晶區(qū)的中心開始降解。第六十一頁，共一百零四頁。分子量及分子量分布，分子量越大,聚合物的結(jié)構(gòu)越緊密,內(nèi)部的醋鍵越不容易斷裂;而且,分子量越大,經(jīng)降解(jiànɡjiě)所得的鏈段越長,不易溶于水中,產(chǎn)生的水和氫正離子越少,使pH值下降緩慢,這也是其降解速率比低分子量聚乳酸的低的原因之一。對于平均分子量相同的聚合物來說,分子量分布越寬,降解速率越快。這是因為分子量較小的聚合物先分解后,環(huán)境pH值由中性向酸性轉(zhuǎn)變,從而加快了降解速度殘留金屬及雜質(zhì)的影響，聚乳酸中殘留的金屬是引起劇烈熱降解效應的主要原因。Sn、Zn、AI、Fe對PLLA的降解效應依次增大。立構(gòu)規(guī)整性的影響。外消旋聚乳酸（PDLLA）＞混旋聚乳酸（PDLA）＞左旋聚乳酸（PLLA）第六十二頁，共一百零四頁。第六十三頁，共一百零四頁。脂酶、蛋白酶K都能催化聚乳酸降解(jiànɡjiě),聚乳酸在脂酶催化下的降解速率遠大于蛋白酶K催化下的降解速率。第六十四頁，共一百零四頁。2.PLA在生物醫(yī)學領(lǐng)域(lǐnɡyù)的應用藥物控釋體系(tǐxì)骨科固定及組織修復材料眼科植入材料外科手術(shù)縫合線第六十五頁，共一百零四頁。聚乙交酯（PGA）聚乙交酯（PGA）又稱聚乙醇酸或聚羥基乙酸。它是一種可以被人體吸收的合成聚酯類材料,也是第一種用作可吸收手術(shù)縫合線的聚合物。生物可吸收周期為60ｄ。聚乙交酯的降解速度不僅與聚合物的分子量、結(jié)晶度、熔點有關(guān),更重要的是受試樣幾何形狀(xíngzhuàn)及外界環(huán)境影響。第六十六頁，共一百零四頁。聚乙交酯（PGA）在現(xiàn)有可生物降解聚合物中聚乙交酯的降解速度較快,尤其是短時間內(nèi)強度衰減快。聚乙交酯無毒性,有良好的生物相容性和再吸收性。然而它的熔點高,熔融紡絲有一定(yīdìng)困難,而且它的纖維柔性較差,不易彎曲,編織不便,且纖維機械強度不高,難于制成復雜的形狀如螺釘?shù)?所以可以通過與其他材料共聚來改善其性能。第六十七頁，共一百零四頁。如何(rúhé)控制生物材料的降解與穩(wěn)定？

第六十八頁，共一百零四頁。醫(yī)用高分子材料(cáiliào)降解的調(diào)控分子結(jié)構(gòu)鏈段比例(bǐlì)材料的應用類型制品的結(jié)構(gòu)。。。。。第六十九頁，共一百零四頁。Mol.Pharmaceutics2012,9,2365?2379第七十頁，共一百零四頁。BulkdegradationinvitroBulkdegradationinvivoFig.8.SEMmicrographsofPCLH50PU?lmsatvariousdegradationstagesinvivo.Fig.2.SEMmicrographsofPCLH50PU?lmsatvariousdegradationstagesatpH?7.4AKandpH?4.第七十一頁，共一百零四頁。8.4生物降解材料(cáiliào)在醫(yī)學上的應用

第七十二頁，共一百零四頁。8.4.1緩釋藥物(yàowù)smallmoleculespeptidesproteinsDNA(genetherapy)第七十三頁，共一百零四頁。脂質(zhì)體、微粒(wēilì)、納米粒、納米乳、高分子前藥、聚合物膠束保護增溶納米(nàmǐ)尺寸長循環(huán)靶向智能化AdvDrugDeliverRev

2001,47,113-131

MolecularInterventions2006,6,98-112第七十四頁，共一百零四頁。聚合物膠束的腫瘤(zhǒngliú)靶向物理(wùlǐ)和化學靶向Mol.Pharm.,2009,6,1041被動(bèidòng)靶向

EPR主動靶向

抗體介導受體介導第七十五頁，共一百零四頁。環(huán)境(huánjìng)敏感型聚合物膠束pH、溫度、氧化還原(huányuán)電勢等Biomaterials

2009,30,2180Biomaterials2009,30,6358BioconjugateChem.

2009,20,1095Biomacromolecules

2009,10,197ProgressinPolymerScience2010,35,278-301

pH氧化(yǎnghuà)還原溫度C第七十六頁，共一百零四頁。第七十七頁，共一百零四頁。藥物(yàowù)緩釋凝膠第七十八頁，共一百零四頁。8.4.2在組織工程(gōngchéng)中的應用組織工程學是應用生物學和工程學的原理，研制和開發(fā)(kāifā)能夠修復和改善損傷或缺失組織功能的人造組織或器官的一門新興學科。第七十九頁，共一百零四頁。組織(zǔzhī)工程學定義應用(yìngyòng)工程學和生命科學的原理和方法來了解正常的和病理的哺乳類組織的結(jié)構(gòu)-功能的關(guān)系，并研制活的生物組織代用品，用于修復、維持、改善人體組織的功能。第八十頁，共一百零四頁。第八十一頁，共一百零四頁。支架材料

分離的細胞自身不可能形成(xíngchéng)組織，它們需要生長的臨時支架材料，這種三維支架常常模擬其自然對應物---體內(nèi)的細胞外基質(zhì)，它們既起物理支架的作用，又是實質(zhì)細胞載體外培養(yǎng)和后期植入的粘附物質(zhì)細胞從供體組織的健康部位收集個體細胞，分離后，再移植到患者所需要的部位。細胞生長因子

在組織器官的再造中，各類組織誘導因子、生長因子和血管形成刺激因子將有利于組織的形成，但它不能直接植入體內(nèi)。第八十二頁，共一百零四頁。組織(zǔzhī)工程器官

肝臟(gānzàng)

liver,尿道組織urologicaltissue,皮膚skin,軟骨cartilage,骨bone,心血管組織cardiovasculartissues.第八十三頁，共一百零四頁。第八十四頁，共一百零四頁。組織(zǔzhī)工程人工皮膚示例第八十五頁，共一百零四頁。第八十六頁，共一百零四頁。第八十七頁，共一百零四頁。第八十八頁，共一百零四頁。第八十九頁，共一百零四頁。8.4.3外科修復(xiūfù)和矯形裝置骨夾板韌帶和肌鍵損失的修復(xiūfù)牙周誘導再生和牙槽骨再生顳頜關(guān)節(jié)盤的修復/置換血管支架第九十頁，共一百零四頁。神經(jīng)誘導(yòudǎo)修復基于生物可吸收性高分子可在體內(nèi)自行降解和被吸收的特性，因此用之于進行神經(jīng)誘導修復手術(shù)后，可以不必再行二次手術(shù)將其取出，是理想(lǐxiǎng)的神經(jīng)誘導修復材料。近年來國際上已開始了用各種生物可吸收性材料進行神經(jīng)修復的研究，例如用乙交酯共聚物、用改性的骨膠原和用乳酸－己內(nèi)酯共聚物、脫水交聯(lián)明膠等材料制成管狀物進行神經(jīng)修復的研究，已在斷段間10—15mm左右的神經(jīng)缺損修復上取得了一定的效果。但是由于這些材料在力學性能、降解和吸收速度等方面還存在著這樣那樣的問題，特別是還不能為受損神經(jīng)提供所需要的營養(yǎng)物質(zhì)，因此至今都只處于動物試驗的階段。第九十一頁，共一百零四頁。目前國內(nèi)骨損傷患者每年約300萬，對骨修復材料的需求為200萬，實際(shíjì)用量為<50萬，80%來源于進口！矯形外科修復材料和制品的世界市場年增長率可達26%（1999~2005）；預計工程代組織和器官上市后，將開拓800億美元的新市場；第九十二頁，共一百零四頁。骨固定(gùdìng)材料生物可降解性骨固定材料組織相容性良好，特別適合作為體內(nèi)短期(duǎnqī)存在的植入物，在骨斷端愈合后，骨固定材料開始降解吸收，并不妨礙骨折愈合。1971年人們采用聚乳酸（PLA）縫合線固定下頜骨骨折，此后，把可吸收性聚合物研制成骨夾板，并用于頜骨骨折及正頜外科手術(shù)。生物可降解性骨固定材料雖然無需做第二次手術(shù)取出夾板，給患者減少了痛苦，但是機械強度還不如金屬夾板，少數(shù)有發(fā)生遲發(fā)性炎癥反應的報道。今后在提高機械強度，預防遲發(fā)性炎癥反應，控制降解速度等方面尚需進一步研究。

第九十三頁，共一百零四頁。研究報道，乳酸與乙交酯等共聚物膜的降解時間為30天~60天；聚乳酸膜的降解時間為3個月~4個月；膠原膜的降解時間為2周~6周、是一類較理想的組織引導再生（GTR）材料。殼聚糖、聚偶磷氮作GTR，也取得了較滿意的效果(xiàoguǒ)

膠原材料在肌腱、韌帶、牙周組織及腹膜的修復等方面有重要的應用價值；在口腔科引導牙周組織、根尖周組織修復；牙槽嵴萎縮的治愈率均接近100%；在頜骨修復的實驗研究中可防止纖維組織向受損部位增生，保證生長較慢的組織向創(chuàng)口增殖，完成受損骨組織的再生，也獲得較滿意的效果。第九十四頁，共一百零四頁。第九十五頁，共一百零四頁。第九十六頁，共一百零四頁。血管(xuèguǎn)支架可降解支架的研發(fā)是未來介入醫(yī)療器械領(lǐng)