2022年醫(yī)學專題-第14講抗精神病藥

第十四章抗精神失常藥

精神失常是由多種原因(yuányīn)引起的精神活動障礙為特征的一類疾病。表現(xiàn)為知覺、思維、智能、情感、意志和行為等方面的障礙。（AntipsychoticDrugs）Schizophreniaisaneurologicaldisorderthataffectsnormalthinkingpatterns,theperceptionofreality,andtheabilitytoexpressorreademotions,amongothereffects.Theabsolutecauseoftheillnessisstillunknown;genetics,environmentalfactors,braindevelopmentalpatterns,andpossiblyevenearlyviralinfectionsmayhaverolestoplayinthedevelopmentofschizophrenia.Thediseasestrikesapproximately1personinevery100people,andmostoftenstrikesbetweentheagesof16and25.第一頁，共四十九頁。精神分裂癥躁狂癥抑郁癥焦慮癥以思維(sīwéi)障礙、情感障礙為最常見，臨床表現(xiàn)為病人思維(sīwéi)缺乏邏輯性，語言不連貫，還出現(xiàn)各種幻覺、妄想。治療以氯丙嗪為代表。表現(xiàn)為情緒高漲，思維亢進，聯(lián)想豐富，語言增多(zēnɡduō)等。治療以碳酸鋰為代表。表現(xiàn)為緊張、焦慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。治療以安定(āndìng)為代表。表現(xiàn)為情緒低落，語言減少，消極厭世，甚至企圖自殺。治療以丙咪嗪為代表。第二頁，共四十九頁?？咕袷СＫ幏诸?fēnlèi)（一）抗精神病藥（AntipsychoticDrugs）脂肪胺類：如氯丙嗪1.吩噻嗪類

哌嗪(paiqín)類：如奮乃靜、三氟拉嗪哌啶類：如硫利達嗪2．硫雜蒽類：如氯普噻噸、氟哌噻噸3．丁酰苯類：如氟哌啶醇、氟哌啶4．二苯氧氮平類：如氯氮平5．苯酰胺類：如舒必利、泰必利等6．二苯丁哌啶類：如利培酮、五氟利多第三頁，共四十九頁。（二）抗躁狂(zàokuánɡ)藥和抗抑郁藥（AntimanicandAntidepressiveDrugs）1．抗抑郁癥藥（1）三環(huán)類：如丙米嗪（2）四環(huán)類：如麥普替林（3）單胺氧化酶抑制劑：如苯乙肼（4）選擇性血清素再攝取抑制劑

：如舍曲林2．抗躁狂癥藥：如碳酸鋰3.抗焦慮藥（antianxietyDrugs）第四頁，共四十九頁。第一節(jié)抗精神病藥

精神分裂癥的發(fā)病機制（1）精神分裂癥病人應用L-Dopa促使病情惡化。（2）精神分裂癥患者DA-羥化酶較正常人低，故減少DA轉化成NA，實際增加(zēngjiā)

DA含量。（3）苯丙胺、哌醋甲酯、可卡因長期應用可引起精神癥狀，因他們促進DA釋放和抑制DA再攝取。（4）精神分裂癥病人死后發(fā)現(xiàn)腦組織DA受體數(shù)目增加。（5）應用氯丙嗪等DA受體阻斷藥可緩解癥狀。第五頁，共四十九頁。DopamineSynapseDAL-DOPATyrosineTyrosine第六頁，共四十九頁。1.中腦-邊緣系統(tǒng)與情緒和行為功能有關2.中腦-皮質系統(tǒng)與認知、思想、感覺、理解、推理能力和聯(lián)想有關3.結節(jié)-漏斗部與內(nèi)分泌功能有關4.黑質-紋狀體與錐體外系有關另外，延髓(yánsuǐ)化學感受區(qū)也有多巴胺受體分布中樞神經(jīng)系統(tǒng)共有(ɡònɡyǒu)四條多巴胺通路：第七頁，共四十九頁。DopamineSystemTheMesolimbicPathway.TheMesocorticalPathway.TheTuberoinfundibularPathwayTheNigro-StiatalPathway.Therearefourmajorpathwaysforthedopaminergicsysteminthebrain:第八頁，共四十九頁。Thedrugsworkson(1)mesocorticalDAsystemand

(2)mesolimbicDAsystem,andshowsantipsychoticandsedativeactions.ExtrapyramidaleffectsarecausedbytheinhibitionofD2receptorof(4)thenigrostriatalsystem.SecretoryinhibitionsuchasprolactiniscausedbyDAblockinthehypothalamusandhypophysissystem(3).Inaddition,thereisaninhibitoryactionofcentralhistamineandserotoninreceptors.Moreover,thesideeffectsbyinhibitionofperipheralmuscarinic

andalpha1receptorsarealsoproduced.

ActionsandsideeffectsofantipsychoticdrugsonDAneurons

中腦(zhōngnǎo)-邊緣系統(tǒng)中腦(zhōngnǎo)-皮質系統(tǒng)結節(jié)(jiéjié)-漏斗部黑質-紋狀體第九頁，共四十九頁。DopamineSystemDOPAMINERECEPTORS

Receptor

secondMessenger

D1 cAMP

D2 cAMP D3 cAMP D4 cAMP

D5 cAMP第十頁，共四十九頁。第十一頁，共四十九頁。一、吩噻嗪類氯丙嗪Chlorpromazine

（冬眠(dōngmián)靈Wintermin）[藥動學]口服或注射均易吸收，口服2-4h后血藥濃度達Cmax。氯丙嗪脂溶性高，可分布全身各組織，以肝、腦等組織含量較高。主要經(jīng)肝微粒體代謝酶代謝和與葡萄糖醛酸結合，首過效應明顯。老年患者消除(xiāochú)速率慢，應調整用藥劑量。第十二頁，共四十九頁。第十三頁，共四十九頁。1．中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)（1）抗精神病作用：[藥理作用]精神病患者(huànzhě)正常人第十四頁，共四十九頁。分型Ⅰ型→Ⅱ型→陽性癥狀(zhèngzhuàng)為主（幻覺、妄想）陰性癥狀(zhèngzhuàng)為主（情感淡漠，主動性缺乏）↖療效(liáoxiào)差、無效↙對Ⅰ型療效好第十五頁，共四十九頁。PositiveSymptome陽性癥狀NegativeSymptme陰性癥狀Agitation激動，興奮Insomnia失眠Delusions妄想Apathy(avolition)情感淡漠Disorganizedspeech語言(yǔyán)紊亂Affectiveflattening情感呆滯Disorganizedthinking思維紊亂Lackofmotivation動機缺乏Hallucinations幻覺Lackofpleasure快感缺失Povertyofspeech語言貧乏Socialisolation社交隔離ClassificationofSymptomsofSchizophrenia精神分裂癥的癥狀(zhèngzhuàng)分類

第十六頁，共四十九頁。（3）體溫(tǐwēn)調節(jié)作用：（4）加強中樞抑制藥的作用：（2）鎮(zhèn)吐作用(zuòyòng)：大劑量(jìliàng)小劑量第十七頁，共四十九頁。2．自主神經(jīng)系統(tǒng)

受體有明顯的阻斷作用(zuòyòng)；M受體阻斷作用。3．內(nèi)分泌系統(tǒng)

氯丙嗪阻斷結節(jié)-漏斗處多巴胺通路的D2樣受體，使下丘腦催乳素抑制因子釋放減少，所以催乳素釋放增加，引起乳房增大及泌乳。第十八頁，共四十九頁。第十九頁，共四十九頁。1．一般不良反應有嗜睡、困倦、無力等中樞(zhōngshū)抑制作用；視力模糊、口干、便秘等阿托品樣作用；鼻塞、體位性低血壓等受體阻斷癥狀。[不良反應]第二十頁，共四十九頁。

2.錐體外系反應

（1）藥源性帕金森綜合癥。（2）靜坐(jìngzuò)不能(akathisia)，表現(xiàn)為不可控制的煩躁不安，反復走動。（3）急性肌張力障礙，面頸唇及舌肌痙攣常見。（4）遲發(fā)性運動障礙(tardivedyskinesia,TD)

病因：DA受體超敏所致主要表現(xiàn)：不自主的有節(jié)律的刻板式運動如吮吸、鼓腮、舔舌等口、舌、腮三聯(lián)癥。第二十一頁，共四十九頁。第二十二頁，共四十九頁。TardiveDyskinesia,orTD,isoneofthemuscularsideeffectsofanti-psychoticdrugs.TDdoesnotoccuruntilaftermanymonthsoryearsoftakingantipsychoticdrugs,unlikeakathisia(restlessness),dystonia(suddenandpainfulmusclestiffness)andParkinsonism(tremorsandslowingdownofallbodymuscles),whichcanoccurwithinhourstodaysoftakinganantipsychoticdrug.TDisprimarilycharacterizedbyrandommovementsinthetongue,lipsorjawaswellasfacialgrimacing,movementsofarms,legs,fingersandtoes,orevenswayingmovementsofthetrunkorhips.TDcanbequiteembarrassingtotheaffectedpatientwheninpublic.Themovementsdisappearduringsleep.Theycanbemild,moderateorsevere.第二十三頁，共四十九頁。3．心血管系統(tǒng)體位性低血壓：可用去甲腎上腺素和阿拉明等藥物治療。禁用腎上腺素?4．過敏反應多在顏面、軀干、四肢出現(xiàn)斑丘疹、多形性紅斑或蕁麻疹，停藥后可消失。光過敏反應。5．其他可產(chǎn)生黃疸和肝功能障礙(zhàngài)，與劑量無依賴性關系。多數(shù)病人可自行恢復。服藥后6~12周內(nèi)還出現(xiàn)白細胞減少。第二十四頁，共四十九頁。AD氯丙嗪ADNA氯丙嗪引起(yǐnqǐ)的低血壓不能用AD急救

麻醉(mázuì)犬血壓實驗第二十五頁，共四十九頁。第二十六頁，共四十九頁。二、硫雜蒽類氯普噻噸Chlorprothixene

(泰爾登)抗精神分裂癥、抗幻覺(huànjué)和妄想作用比氯丙嗪弱，但鎮(zhèn)靜作用強，抗腎上腺素和抗膽堿作用較弱。具有較弱的抗抑郁作用。臨床用于伴有焦慮或焦慮性抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。錐體外系反應和氯丙嗪相似。第二十七頁，共四十九頁。三、丁酰苯類氟哌啶醇Haloperidol口服易吸收(xīshōu)，92%與血漿蛋白結合，MEC為4.2~20g/mL，經(jīng)肝藥酶代謝。氟哌啶醇阻斷D2受體作用強于氯丙嗪，抗躁狂、抗幻覺、抗妄想作用顯著。可治療躁狂癥、精神分裂癥?？鼓憠A作用弱，降壓作用較弱，錐體外系反應明顯。第二十八頁，共四十九頁。四、二苯氧氮平類氯氮平Clozapine

是一種非典型或混合型的抗精神病藥，抗精神病作用(zuòyòng)和鎮(zhèn)靜作用(zuòyòng)強。該藥特異性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)和中腦皮質系統(tǒng)D4亞型受體，而對黑質-紋狀體系統(tǒng)的D2和D3亞性受體親和力小，故錐外體系反應輕。還可阻斷5-HT2A受體。第二十九頁，共四十九頁。

[不良反應]低血壓、自主神經(jīng)功能紊亂、體溫升高、腹脹、心動過素、視物模糊和粒細胞減少等。錐體外系反應輕，尚未發(fā)現(xiàn)遲發(fā)行運動障礙的病例(bìnglì)報道。第三十頁，共四十九頁。五、苯酰胺類舒必利

Sulpiride（止嘔靈）舒必利是一種選擇性D2受體拮抗劑。精神分裂癥幻覺妄想型，緊張型，對慢性精神分裂癥的孤僻、退縮、淡漠有效，鎮(zhèn)吐作用比氯丙嗪強150倍。無鎮(zhèn)靜作用，對植物神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)幾乎無影響。

[不良反應]失眠、多夢、煩躁、惡心和月經(jīng)失調等。錐體外系反應輕。第三十一頁，共四十九頁。六、二苯丁哌啶類五氟利多Penfluridol長效抗精神病藥物，對急性和慢性(mànxìng)精神分裂癥均有效。第三十二頁，共四十九頁。第二節(jié)抗躁狂(zàokuánɡ)抑郁癥藥躁狂抑郁癥又稱情感(qínggǎn)性精神障礙或心境障礙，是一種以情感(qínggǎn)病態(tài)變化為主要癥狀的精神病其表現(xiàn)僅有躁狂或抑郁兩者之一（單相）或兩者交替發(fā)作（雙相）。Manic-depressivedisorderoccursamongabout2-3%ofthepopulationandischaracterizedbyanalternatingpatternofemotionalhighs(mania)andlows(depression),andtakesperiodicprogressinmanycases

第三十三頁，共四十九頁。發(fā)病機制可能與腦內(nèi)單胺類平衡失調有關。5-HT功能活動降低與抑郁癥有關；雙相抑郁癥患者與NA有關，研究還發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)抑郁癥患者腦內(nèi)DA功能降低，躁狂癥DA功能增高。另外，還與GABA、cAMP和磷脂?；枷到y(tǒng)（PI）不平衡有關，cAMP功能降低，PI系統(tǒng)功能亢進導致抑郁，反之躁狂。第三十四頁，共四十九頁。一、抗抑郁癥藥（1）三環(huán)類：如丙米嗪（2）四環(huán)類：如麥普替林（3）單胺氧化酶抑制劑：如苯乙肼（4）選擇性血清素再攝取(shèqǔ)抑制劑：如舍曲林Symptomsofdepression

Persistentfeelingsofsadness,anxiety,despair,guilty,lossofinterestinallactivitiesandamusement,whichcannotbeunderstoodbyothers.Thesymptomsareworseinthemorning.About15%patientsattempttosuicide第三十五頁，共四十九頁。

（一）三環(huán)類抗抑郁藥[藥動學]口服吸收快，血藥濃度2~8h達Cmax，主要分布于腦、心、肝等組織(zǔzhī)。三環(huán)類約90%與血漿蛋白結合。2/3丙米嗪從尿中排泄，其余從腸道排出。t1/2平均為30~48h，一般仲胺類消除較慢，作用較強。

第三十六頁，共四十九頁。[藥理作用于臨床應用]

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療抑郁(yìyù)癥首選藥，對各抑郁(yìyù)狀態(tài)均有效。第三十七頁，共四十九頁。AModeloftheactionofimipramine第三十八頁，共四十九頁。2、自主神經(jīng)系統(tǒng)治療量的丙米嗪可阻斷M受體而致阿托品樣作用3、心血管系統(tǒng)抑制(yìzhì)多種心血管反射，易致低血壓和心律失常。[不良反應]1．有較明顯(míngxiǎn)的阿托品作用，口干、便秘等。第三十九頁，共四十九頁。2.心血管系統(tǒng)三環(huán)類中米帕明、阿米替林及地昔帕明可引起竇性心動過速、體位性低血壓、心律失常和傳導阻滯。3.神經(jīng)系統(tǒng)多種三環(huán)類均有鎮(zhèn)靜作用但阿米替林、多塞平、地昔帕明卻以振奮激活作用，震顫、頭暈和失眠常見。降低痙攣閾值可誘發(fā)癲癇。4.長期大劑量用藥突然停藥可出現(xiàn)焦慮、失眠、惡心、嘔吐、興奮(xīngfèn)等癥狀。第四十頁，共四十九頁。（二）四環(huán)類抗抑郁藥麥普替林Maprotiline為選擇性NA攝取抑制劑，對5-HT的攝取幾乎沒有影響，有強抗組胺和弱抗膽堿作用?？鼓憠A作用和心血管作用弱，鎮(zhèn)靜作用較強。具有廣譜、奏效快和副作用少的特點。臨床用于各型抑郁癥，老年性抑郁癥患者(huànzhě)尤為適用。第四十一頁，共四十九頁。（三）單胺氧化酶抑制藥是首次被發(fā)現(xiàn)的一類抗抑郁藥，但因有明顯(míngxiǎn)毒副作用，很快被三環(huán)類抗抑郁藥取代。此類藥物主要抑制單胺氧化酶（MAO），使NA、5-HT和多巴胺等胺類不被降解，突觸間隙的胺類升高。不良反應：頭痛、頭暈、體位性低血壓、多汗、易激怒、無力、白天倦睡等。第四十二頁，共四十九頁。服用單胺氧化酶抑制劑期間不能食用含大量酪胺的食物，如干酪、酸牛奶、酒類、巧克力等。食物中的酪胺不能被肝代謝，造成(zàochénɡ)酪胺蓄積，酪胺取代NA貯存，促NA釋放，并且不被MAO