2022年醫(yī)學(xué)專題-第17章-抗精神失常藥

第十八章第一頁，共四十五頁。

是指在生物、心理、社會(huì)環(huán)境等因素影響下，以精神活動(dòng)失調(diào)或紊亂(wěnluàn)為主要特征的一類疾病。表現(xiàn)為認(rèn)知、情感、意志等精神活動(dòng)和相應(yīng)的行為出現(xiàn)不同程度障礙。

精神失常

包括(bāokuò):

精神分裂癥、躁狂抑郁癥、焦慮癥概述(ɡàishù)第二頁，共四十五頁。

精神失常的治療，上世紀(jì)50年代以前主要采用(cǎiyòng)鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞興奮藥或采用(cǎiyòng)電及胰島素休克療法。

50年代初氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)，對精神失常的治療具有劃時(shí)代意義。第一個(gè)試用氯丙嗪的是Paraire和Sigwald(1951,Paris)History第三頁，共四十五頁。抗精神失常藥分類(fēnlèi)抗精神病藥(Antipsychoticdrugs)，又稱神經(jīng)(shénjīng)安定藥（Neuroleptics)?？乖昕癜Y藥（Antimanicdrugs)抗抑郁癥藥（Antidepressivedrugs)抗焦慮癥藥（Antianxietydrugs)第四頁，共四十五頁。1、抗精神病藥吩噻嗪類：氯丙嗪、氟奮乃靜、奮乃靜硫雜蒽類：氯普噻噸丁酰苯類：氟哌啶醇非典型抗精神病藥：氯氮平、奧蘭(àolán)扎平2、抗躁狂抑郁癥藥抗躁狂藥:碳酸鋰

抗抑郁藥:三環(huán)類：丙米嗪

3、抗焦慮癥藥：苯二氮卓類

第五頁，共四十五頁。第一節(jié)抗精神病藥一、吩噻嗪類氯丙嗪第六頁，共四十五頁。1.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用（1）抗精神病及安定作用：精神病患者服用后可迅速控制興奮躁動(dòng)；繼續(xù)用藥可使幻覺、妄想、躁狂等癥狀逐漸消失，情緒安定，理智恢復(fù)，生活自理。本品顯效慢，需連續(xù)用藥六周至六個(gè)月后方充分顯效。無耐受性。正常人一次口服100mg，出現(xiàn)安定、鎮(zhèn)靜(zhènjìng)、感情淡漠,安靜環(huán)境中易入睡。第七頁，共四十五頁。中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)（2）鎮(zhèn)吐作用鎮(zhèn)吐作用強(qiáng)大，可對抗去水嗎啡引起的嘔吐。小劑量抑制延髓第四腦室底部催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）,大劑量直接抑制嘔吐中樞。對頑固性呃逆有效。對刺激前庭引起的嘔吐無效。（3）對體溫調(diào)節(jié)的影響抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨外界(wàijiè)環(huán)境溫度的變化而升降。第八頁，共四十五頁。2.對自主(zìzhǔ)神經(jīng)系統(tǒng)的作用阻斷α受體抑制血管運(yùn)動(dòng)(yùndòng)中樞血管擴(kuò)張、血壓直接舒張血管阻斷M受體第九頁，共四十五頁。3.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響促進(jìn)催乳素：引起乳房腫大和泌乳(減少催乳素釋放抑制因子）抑制

促性腺激素：使卵泡刺激素和黃體(huángtǐ)生成素釋放減少，引起排卵延遲。生長激素：影響生長發(fā)育促皮質(zhì)激素：皮質(zhì)激素減少

第十頁，共四十五頁。作用機(jī)制多巴胺受體阻斷(zǔduàn)學(xué)說1.在研究精神病發(fā)病機(jī)制中發(fā)現(xiàn)苯丙胺促腦內(nèi)DA釋放正常人出現(xiàn)左旋多巴在腦內(nèi)脫羧變?yōu)镈A精神障礙雙硫醒抑制(yìzhì)多巴胺β-羥化酶精神病患者增加腦內(nèi)DA含量病情惡化第十一頁，共四十五頁。2.實(shí)驗(yàn)依據(jù)氯丙嗪能提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦內(nèi)DA主要代謝產(chǎn)物香草酸（HVA）生成率可與3H-DA競爭腦內(nèi)DA受體，競爭力強(qiáng)弱(qiánɡruò)與其抗精神病作用強(qiáng)度平行能對抗去水嗎啡通過興奮延髓CTZ-D2受體引起的嘔吐第十二頁，共四十五頁。3.腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)通路黑質(zhì)-紋狀體通路:D1樣和D2樣DA受體中腦-邊緣系統(tǒng)通路:主要存在D2樣受體中腦-皮質(zhì)通路:存在D1樣和D2樣DA受體結(jié)節(jié)(jiéjié)-漏斗通路：存在D2樣受體第十三頁，共四十五頁。4.氯丙嗪抗精神病作用機(jī)制(jīzhì)

多巴胺受體阻斷學(xué)說中腦-邊緣系統(tǒng)通路阻斷D2樣受體而發(fā)揮(fāhuī)治療作用中腦-皮質(zhì)通路結(jié)節(jié)-漏斗通路內(nèi)分泌紊亂黑質(zhì)-紋狀體通路錐體外系癥狀第十四頁，共四十五頁。RRRRMAOHVADOPICACATPcAMPMAOCOMTGiGiHVAHVAHVADOPICDOPICDOPIC多巴胺能突觸突觸后膜多巴胺代謝(dàixiè)產(chǎn)物氯丙嗪第十五頁，共四十五頁。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用1.精神分裂癥治療各型精神病，對急性患者療效較好。無根治作用，必須長期服用以維持療效、減少復(fù)發(fā)。2.治療神經(jīng)官能癥對焦慮、緊張、不安(bùān)和失眠等癥狀有效，劑量不宜過大。第十六頁，共四十五頁。3.止吐用于:尿毒癥、胃腸炎、放射病時(shí)的嘔吐，洋地黃等藥物引起的嘔吐、妊娠嘔吐、頑固性呃逆。對刺激前庭引起的嘔吐無效

4.人工冬眠在物理降溫配合下降低基礎(chǔ)代謝可使體溫降到提高組織(zǔzhī)對缺氧正常范圍以下的耐受力

氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶第十七頁，共四十五頁。不良反應(yīng)氯丙嗪安全(ānquán)范圍大，但長期大量應(yīng)用不良反應(yīng)多

神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)其他第十八頁，共四十五頁。1.神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)1)錐體外系反應(yīng)帕金森綜合征(parkinsonism)：肌張力增高、面容(miànróng)呆板、動(dòng)作遲緩、肌肉震顫、流涎等。靜坐不能(akathisia)：表現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊急性肌張力障礙(acutedystonia)：多在用藥后的1～5天，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸，呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難?？捎弥袠心憠A受體阻斷藥安坦(āntǎn)緩解第十九頁，共四十五頁。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardivedyskinesia)：為口－面部不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)，如口-舌-頸三聯(lián)癥、舔舌、咀嚼等，也可表現(xiàn)(biǎoxiàn)為手足徐動(dòng)癥。早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)停藥可以恢復(fù)，也有停藥后難以恢復(fù)者。與DA-R增敏或DA釋放增多有關(guān)，抗DA藥（如氯氮平）可使之減輕。應(yīng)用膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥反使之加重

第二十頁，共四十五頁。2)神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)其他不良反應(yīng)藥源性精神失常:陽性、陰性癥狀均可引起，注意與原有疾病鑒別驚厥與癲癇

神經(jīng)阻滯藥惡性綜合征：

劑量過大，多藥合用→體溫調(diào)節(jié)中樞、錐體外系功能紊亂:高熱、肌僵直、妄想、意識不清、循環(huán)衰竭，可致死(zhìsǐ)。處理:停藥、DA受體激動(dòng)劑溴隱停、肌松藥丹曲林和其他對癥治療第二十一頁，共四十五頁。2.心血管系統(tǒng)(xìtǒng)不良反應(yīng)

直立性低血壓

持續(xù)性低血壓休克

心電圖異常

心律失常

3.內(nèi)分泌系統(tǒng)

長期用藥導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂:乳腺增大、泌乳、月經(jīng)紊亂、兒童生長遲緩第二十二頁，共四十五頁。4.其他不良反應(yīng)過敏反應(yīng)再障肝損害(sǔnhài)眼損害：眼結(jié)膜等色素沉著、角膜和晶狀體混濁

過量中毒亦可致死

第二十三頁，共四十五頁。氟奮乃靜(fluphenazine)：類似氯丙嗪，作用更強(qiáng)，錐體外系不良反應(yīng)也較多。適用于緊張型、妄想型精神分裂癥患者。奮乃靜(perphenazine)：作用較氯丙嗪緩和。對幻覺、妄想、淡漠、木僵效果較好。毒性較小，適合老年或伴有重要(zhòngyào)器官疾病的患者。門診常用作首選藥物治療急、慢性精神分裂癥。其他(qítā)吩噻嗪類藥物第二十四頁，共四十五頁。二、硫雜蒽類氯普噻噸(chlorprothixene，泰爾登）：抗幻覺、妄想的作用弱，但調(diào)整情緒、抗焦慮抑郁等作用強(qiáng)。特別適合伴有焦慮或抑郁的精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥及更年期抑郁癥。同類藥：氟哌噻噸：適合于治療(zhìliáo)抑郁癥狀，禁用于躁狂癥。第二十五頁，共四十五頁。三、丁酰苯類氟哌啶醇(haloperidol)：選擇性阻斷(zǔduàn)D2樣受體，抗精神病作用強(qiáng)。對各類興奮性癥狀效果好。氟哌利多(droperidol)：神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)：與鎮(zhèn)痛藥芬太尼合用，使病人處于一種特殊的麻醉狀態(tài)：痛覺消失、精神恍惚、反應(yīng)遲鈍、感情淡漠。用于外科麻醉及進(jìn)行內(nèi)鏡檢查等，亦用于控制精神病人的攻擊性行為。

第二十六頁，共四十五頁。四、非典型抗精神病藥氯氮平（clozapine):新型抗精神病藥，廣譜神經(jīng)阻斷藥。為5-HT-DA受體阻斷藥：阻斷5-HT2A、D4受體用于：精神分裂癥、躁狂癥、遲發(fā)型(fāxínɡ)運(yùn)動(dòng)障礙主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少第二十七頁，共四十五頁。奧蘭軋平（olanzepine)：第二代非典型抗精神病藥，療效與clozapine相似，而無粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。舒必利（sulpiride)：適用于緊張型精神分裂癥五氟利多(lìduō)（penfluridol）：適用于慢性患者第二十八頁，共四十五頁。

躁狂抑郁癥發(fā)病(fābìng)機(jī)制躁狂(zàokuánɡ)或抑郁癥狀單相型：兩者之一反復(fù)發(fā)作，即表現(xiàn)為躁狂癥或

抑郁癥雙相型：兩者交替發(fā)作，即為躁狂抑郁癥

5-HT↓發(fā)病機(jī)制(jīzhì)：腦內(nèi)單胺類功能失衡NA↑→

躁狂NA↓→抑郁第二十九頁，共四十五頁。第二節(jié)抗躁狂癥藥antimanicdrugs碳酸鋰lithiumcarbonate第三十頁，共四十五頁。藥理作用主要是鋰離子發(fā)揮藥理作用，治療劑量對躁狂癥患者有效，但不影響(yǐngxiǎng)正常人的精神行為。特別是對急性躁狂和輕度躁狂療效較好。對躁狂抑郁癥也有效（起到“穩(wěn)定情緒劑”mood-stabilizingagent）。長期應(yīng)用可以減少躁狂癥和抑郁癥的復(fù)發(fā)。第三十一頁，共四十五頁。作用(zuòyòng)機(jī)制抑制(yìzhì)去極化抑制腦內(nèi)NA、DA釋放促進(jìn)其再攝取抑制AC、PLC總的效果:突觸間隙NA、DA濃度下降

“來路↓、去路↑”第三十二頁，共四十五頁。不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)乏力、手震顫、口渴多尿、體重增加抗甲狀腺作用(zuòyòng)

安全范圍小、易中毒：中毒時(shí)表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如意識障礙、精神紊亂、中樞抑制、反射亢進(jìn)、震顫、驚厥、死亡。應(yīng)定期復(fù)查血鋰濃度(最適濃度0.8-1.5mM，>2.0mM,即中毒)。第三十三頁，共四十五頁。三環(huán)類抗抑郁癥藥(非選擇性抑制NA、5-HT再攝取藥）：丙米嗪、多塞平、阿米替林等選擇性NA再攝取(shèqǔ)抑制藥：地昔帕明

選擇性5-HT再攝取抑制藥：氟西汀

其他抗抑郁藥：曲唑酮，安非色林，苯乙肼第三節(jié)抗抑郁癥藥第三十四頁，共四十五頁。一、三環(huán)類抗抑郁癥藥丙米嗪阿米替林多塞平imipramineamitriptylinedoxepin第三十五頁，共四十五頁。丙咪嗪(imipramine)藥理作用1、對CNS的作用:

正常人出現(xiàn)抑制性作用，但抑郁癥病人出現(xiàn)精神振奮現(xiàn)象(xiànxiàng)。(2-3W后才起效，不適用于急性用藥)。2、對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用:

阻斷M-R作用3、對心血管系統(tǒng)的作用:BP↓、心律失常（心動(dòng)過速）。第三十六頁，共四十五頁。

丙米嗪非選擇性地抑制突觸前膜再攝取NA、5-HT，使NA、5-HT在突觸間隙濃度(nóngdù)增高，促進(jìn)突觸傳遞。作用(zuòyòng)機(jī)制第三十七頁，共四十五頁。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用治療抑郁癥:內(nèi)源性抑郁癥、更年期抑郁癥效果較好，已可用于強(qiáng)迫癥的治療。小兒遺尿癥：療程(liáochéng)<3M.焦慮癥和恐怖癥：伴有焦慮的抑郁癥病人有效。

第三十八頁，共四十五頁。二、NA再攝取(shèqǔ)抑制藥選擇性地抑制NA的再攝取，用于腦內(nèi)以NA缺乏為主的抑郁癥（尿中3-甲-4羥苯乙二醇減少）。作用特點(diǎn)(tèdiǎn)是：奏效快、不良反應(yīng)比三環(huán)類少。第三十九頁，共四十五頁。地昔帕明(desipramine)選擇性抑制NA再攝取(shèqǔ)，其效率為抑制5-HT攝取(shèqǔ)的100倍。主要用于輕、中度的抑郁癥。同類藥：馬普替林（maprotiline)去甲替林(nortriptyline)普羅替林(protriptyline)阿莫沙平(amoxapine)

第四十頁，共四十五頁。三、5-HT再攝取(shèqǔ)抑制藥具有三環(huán)類的療效，但不良反應(yīng)小。主要通過選擇性抑制5-HT再攝取而產(chǎn)生作用。本藥具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用，2-3W顯效(xiǎnxiào)。適用于腦內(nèi)5-HT減少的患者或其他藥效果不好者。第四十一頁，共四十五頁。氟西汀(fluoxetine)強(qiáng)效選擇性抑制5-HT的再攝取。用于抑郁癥、強(qiáng)