作用于腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)的藥物課件

第二十四章

作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物第二十四章

作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物1第一節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及其功能肝細胞血管緊張素原14AngⅠ10AngⅡ8

ACE

糜蛋白酶(心、肺)緩激肽失活肽AngⅢ腎素腎小球旁器顆粒細胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2第一節(jié)肝細胞血管緊張素原14AngⅠ10AngⅡ2一、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的組成成分（一）腎素腎素為一種蛋白水解酶，主要底物是血管緊張素原。主要調(diào)控機制為：遠曲小管致密斑：NaCl濃度腎內(nèi)壓力感受器球旁細胞β1受體一、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的組成成分（一）腎素3（二）血管緊張素原腎素的作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素I（三）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）也稱激肽酶

能使AngI轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngII，也能降解緩激肽。（四）血管緊張素肽

也能使AngI轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngII。如糜酶途徑。（二）血管緊張素原4（五）血管緊張素受體（AT）AT1：收縮血管醛固酮分泌促細胞增殖AT2：釋放NO，對抗AT1血管擴張抑制細胞增生促進細胞分化（六）醛固酮及其受體醛固酮-受體復(fù)合物，進入細胞核誘導(dǎo)特異性DNA轉(zhuǎn)錄，合成醛固酮誘導(dǎo)蛋白，調(diào)節(jié)生理功能。（五）血管緊張素受體（AT）5二、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的功能肝細胞血管緊張素原14AngⅠ10AngⅡ8

ACE

糜蛋白酶(心、肺)緩激肽失活肽AngⅢ腎素腎小球旁器顆粒細胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮分泌促細胞增殖釋放NO，對抗AT1二、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的功能肝細胞血管緊張素原16第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）研究發(fā)展史

1965巴西毒蛇的毒素中發(fā)現(xiàn)多肽類毒素

ACE＝激肽酶II1971合成第一個ACEI1981卡托普利上市至今上市>16種在研>80種第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥一、血管緊張7血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ

ACE

糜蛋白酶(心肺)緩激肽失活肽血管緊張素Ⅱ受體（AT1）ACEI（—）腎素抑制藥（—）腎素腎素血管緊張素系統(tǒng)及其抑制藥的作用環(huán)節(jié)血管收縮、促交感神經(jīng)釋放NA、促醛固酮分泌、抑制排鈉利尿、細胞增殖NO、PG血管舒張血壓下降A(chǔ)T1受體抑制藥（—）血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡACE糜蛋白酶緩激肽8二、藥理作用降壓作用對血流動力學(xué)影響：舒張動靜脈，降低外周阻力抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)保護血管內(nèi)皮細胞：減少自由基與抑制緩激肽降解對腎臟的保護作用抗動脈粥樣硬化作用二、藥理作用降壓作用9Zn2+H+S—CH2CH—C—N—CH—C—OO—三、作用機制1.抑制循環(huán)和局部組織中的ACE：阻止AngII的生成Zn2+H+S—CH2CH—C—N—CH—10三、作用機制三、作用機制11三、作用機制3.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：

交感神經(jīng)突觸前膜AT1受體激動，可增加外周NE釋放。4.自由基清除作用：

保護血管內(nèi)皮細胞與抗動脈粥樣硬化三、作用機制3.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：121.分類（1）含有巰基（-SH）：如卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：如依那普利（3）含有次磷酸基（POO-）：如福辛普利2.活性藥與前藥依那普利→依那普利酸，可與Zn2+結(jié)合福辛普利→福辛普利酸，可與Zn2+結(jié)合四、分類1.分類四、分類13卡托普利一、藥理作用1.對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有特異性競爭抑制作用，能夠阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)換成血管緊張素II，降低血壓。2.能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心臟功能，增加心輸出量。3.改善胰島素依賴性糖尿病的腎病變，減輕蛋白尿。4.能抑制醛固酮分泌，減少鈉潴留。卡托普利一、藥理作用14二、臨床應(yīng)用1.高血壓降壓，增加心腦腎血流量抗心血管重構(gòu)降低病死率2.充血性心衰3.心肌梗死4.糖尿病性腎病和其他腎病二、臨床應(yīng)用15三、不良反應(yīng)1.咳嗽：刺激性干咳2.首劑低血壓3.高血鉀4.低血糖5.腎功能損傷6.妊娠與哺乳7.其他：味覺異常，血管神經(jīng)性水腫，蛋白尿，皮疹等三、不良反應(yīng)16二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥常用藥物：氯沙坦、纈沙坦作用特點：①選擇性阻斷AT1受體（阻斷完全）②不影響緩激肽的作用③AT2受體激動效應(yīng)增強3.臨床應(yīng)用：聯(lián)合用藥的高血壓患者，重度高血壓患者的初期治療4.不良反應(yīng)：較少，無干咳二、血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥常用藥物：氯沙坦、纈沙坦17第二十四章

作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物第二十四章

作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物18第一節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及其功能肝細胞血管緊張素原14AngⅠ10AngⅡ8

ACE

糜蛋白酶(心、肺)緩激肽失活肽AngⅢ腎素腎小球旁器顆粒細胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2第一節(jié)肝細胞血管緊張素原14AngⅠ10AngⅡ19一、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的組成成分（一）腎素腎素為一種蛋白水解酶，主要底物是血管緊張素原。主要調(diào)控機制為：遠曲小管致密斑：NaCl濃度腎內(nèi)壓力感受器球旁細胞β1受體一、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的組成成分（一）腎素20（二）血管緊張素原腎素的作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素I（三）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）也稱激肽酶

能使AngI轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngII，也能降解緩激肽。（四）血管緊張素肽

也能使AngI轉(zhuǎn)變?yōu)锳ngII。如糜酶途徑。（二）血管緊張素原21（五）血管緊張素受體（AT）AT1：收縮血管醛固酮分泌促細胞增殖AT2：釋放NO，對抗AT1血管擴張抑制細胞增生促進細胞分化（六）醛固酮及其受體醛固酮-受體復(fù)合物，進入細胞核誘導(dǎo)特異性DNA轉(zhuǎn)錄，合成醛固酮誘導(dǎo)蛋白，調(diào)節(jié)生理功能。（五）血管緊張素受體（AT）22二、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的功能肝細胞血管緊張素原14AngⅠ10AngⅡ8

ACE

糜蛋白酶(心、肺)緩激肽失活肽AngⅢ腎素腎小球旁器顆粒細胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮分泌促細胞增殖釋放NO，對抗AT1二、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的功能肝細胞血管緊張素原123第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）研究發(fā)展史

1965巴西毒蛇的毒素中發(fā)現(xiàn)多肽類毒素

ACE＝激肽酶II1971合成第一個ACEI1981卡托普利上市至今上市>16種在研>80種第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥一、血管緊張24血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ

ACE

糜蛋白酶(心肺)緩激肽失活肽血管緊張素Ⅱ受體（AT1）ACEI（—）腎素抑制藥（—）腎素腎素血管緊張素系統(tǒng)及其抑制藥的作用環(huán)節(jié)血管收縮、促交感神經(jīng)釋放NA、促醛固酮分泌、抑制排鈉利尿、細胞增殖NO、PG血管舒張血壓下降A(chǔ)T1受體抑制藥（—）血管緊張素原血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡACE糜蛋白酶緩激肽25二、藥理作用降壓作用對血流動力學(xué)影響：舒張動靜脈，降低外周阻力抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)保護血管內(nèi)皮細胞：減少自由基與抑制緩激肽降解對腎臟的保護作用抗動脈粥樣硬化作用二、藥理作用降壓作用26Zn2+H+S—CH2CH—C—N—CH—C—OO—三、作用機制1.抑制循環(huán)和局部組織中的ACE：阻止AngII的生成Zn2+H+S—CH2CH—C—N—CH—27三、作用機制三、作用機制28三、作用機制3.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：

交感神經(jīng)突觸前膜AT1受體激動，可增加外周NE釋放。4.自由基清除作用：

保護血管內(nèi)皮細胞與抗動脈粥樣硬化三、作用機制3.抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：291.分類（1）含有巰基（-SH）：如卡托普利（2）含有羧基（-COOH）：如依那普利（3）含有次磷酸基（POO-）：如福辛普利2.活性藥與前藥依那普利→依那普利酸，可與Zn2+結(jié)合福辛普利→福辛普利酸，可與Zn2+結(jié)合四、分類1.分類四、分類30卡托普利一、藥理作用1.對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶有特異性競爭抑制作用，能夠阻止血管緊張素I轉(zhuǎn)換成血管緊張素II，降低血壓。2.能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，改善心臟功能，增加心輸出量。3.改善胰島素依賴性糖尿病的腎病變，減輕蛋白尿。4.能抑制醛固酮分泌，減少鈉潴留。卡托普利一、藥理作用31二、臨床應(yīng)用1.高血壓降壓，增加心腦腎血流量抗心血管重構(gòu)降低病死率2.充血性心衰3.心肌梗死4.糖尿病性腎病和其他腎病二、臨床應(yīng)用32三、不良反應(yīng)1.咳嗽：刺激性干咳2.首劑低血壓3.高血鉀4.低血糖5.腎功能損傷6.妊娠與哺乳7.其他：味覺異常，血管神經(jīng)性水腫，蛋白尿，皮疹等三