2022年醫(yī)學(xué)專題-第十一章藥理

第十一章腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥（adrenoceptorblockingdrugs）

第一頁，共五十一頁。能阻斷腎上腺素受體，其本身不激動(dòng)或較少激動(dòng)腎上腺素受體，從而拮抗去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用。對(duì)于整體(zhěngtǐ)動(dòng)物，它們的作用強(qiáng)度取決于機(jī)體的去甲腎上腺素能神經(jīng)張力。腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥第二頁，共五十一頁。對(duì)α和β腎上腺素受體選擇性的不同(bùtónɡ)，分為：第三頁，共五十一頁。第一節(jié)

α腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥第四頁，共五十一頁。腎上腺素作用(zuòyòng)的翻轉(zhuǎn)腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)：α受體阻斷藥與腎上腺素合用時(shí)，將腎上腺素的升壓(shēnɡyā)作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用的現(xiàn)象。第五頁，共五十一頁。α受體阻斷藥與腎上腺素合用時(shí)，腎上腺素激動(dòng)(jīdòng)α受體作用被阻斷，只表現(xiàn)激動(dòng)β受體作用，所以能激動(dòng)α受體血管收縮作用被取消，而激動(dòng)β受體血管舒張作用得以充分地表現(xiàn)出來，將腎上腺素對(duì)血管的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓。機(jī)制(jīzhì)：第六頁，共五十一頁。分類1.按對(duì)受體的選擇性：

對(duì)α1和α2無選擇性：酚妥拉明、酚芐明

選擇性阻斷(zǔduàn)α1受體：哌唑嗪

選擇性阻斷α2受體：育亨賓2.按作用持續(xù)時(shí)間：

短效類：酚妥拉明

長效類：酚芐明第七頁，共五十一頁。（一）短效受體阻斷藥

屬于競爭性受體阻斷藥本類藥物以氫鍵(qīnɡjiàn)、離子鍵與范德華引力與受體結(jié)合結(jié)合力弱，易解離，作用溫和，維持時(shí)間短一1、2受體阻斷(zǔduàn)藥酚妥拉明（phentolamine）第八頁，共五十一頁?！倔w內(nèi)(tǐnèi)過程】生物(shēngwù)利用度低，口服效果僅為注射給藥的20%?？诜?0分鐘血藥濃度達(dá)峰值，作用維持約3～6小時(shí)；肌內(nèi)注射作用維持30～45分鐘。大多以無活性的代謝物從尿中排泄。

第九頁，共五十一頁?！舅幚碜饔谩孔饔?zuòyòng)機(jī)制第十頁，共五十一頁。1、血管擴(kuò)張(kuòzhāng)，血壓下降阻斷血管平滑肌1受體直接舒張血管平滑肌可翻轉(zhuǎn)AD的升壓作用2心臟：興奮心臟：收縮力增強(qiáng)、心率加快及心排出量增加

﹡血管舒張、血壓下降而反射性興奮交感神經(jīng)

﹡阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢突觸前膜2受體，促進(jìn)NA釋放有時(shí)可致心律失常第十一頁，共五十一頁。3、具有擬膽堿和組胺(zǔàn)樣作用

胃腸道平滑肌張力增加、胃酸分泌增加皮膚潮紅增加唾液腺、汗腺的分泌第十二頁，共五十一頁。1．外周血管痙攣性疾病(jíbìng)如肢端動(dòng)脈痙攣性病(雷諾氏病)、血栓(xuèshuān)閉塞性脈管炎及凍傷后遺癥。【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】第十三頁，共五十一頁。2．靜脈滴注NA外漏酚妥拉明5~10mg+10ml生理鹽水浸潤注射。3．抗休克擴(kuò)張血管，降低(jiàngdī)外周阻力，增加血液灌注，改善微循環(huán)；增加心輸出量；降低肺循環(huán)阻力，防止肺水腫發(fā)生；用藥前必需補(bǔ)足血容量。第十四頁，共五十一頁。4．嗜鉻細(xì)胞瘤嗜鉻細(xì)胞瘤所引起的高血壓及高血壓危象嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷：酚妥拉明可使血壓下降(危險(xiǎn),易引起嚴(yán)重低血壓)5.充血性心力衰竭機(jī)制：擴(kuò)張血管，降低外周阻力及心臟后負(fù)荷，心輸出量增加(zēngjiā)，心肌氧耗降低，心力衰竭減輕。輔助用藥。第十五頁，共五十一頁。6．藥源性高血壓擬交感胺過量(guò〃liàng)引起的高血壓藥源性高血壓危象7.其他新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓診治陽痿第十六頁，共五十一頁。【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】低血壓消化道癥狀：腹痛、腹瀉、嘔吐、誘發(fā)潰瘍(kuìyáng)靜脈給藥可產(chǎn)生嚴(yán)重的心動(dòng)過速、心律失常、誘發(fā)或加劇心絞痛。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用。

第十七頁，共五十一頁。妥拉唑林（tolazoline）對(duì)α受體阻斷作用與酚妥拉明相似，但較弱；而組胺樣作用和擬膽堿作用較強(qiáng)?？诜妥⑸涠家孜眨蟛糠忠栽螐哪I小管排泄?？诜蛰^慢，排泄較快，效果遠(yuǎn)不及注射給藥。主要用于血管痙攣性疾病的治療，局部浸潤注射用以處理(chǔlǐ)去甲腎上腺素靜脈滴注時(shí)藥液外漏。不良反應(yīng)與酚妥拉明相同，但發(fā)生率較高。第十八頁，共五十一頁。(二)長效類a受體阻斷(zǔduàn)藥

酚芐明(phenoxybenzamine，苯芐胺)

【體內(nèi)過程】

口服有20%～30%吸收。因刺激性強(qiáng)，不作肌內(nèi)或皮下注射，僅作靜脈注射。起效較慢，靜脈注射1小時(shí)后達(dá)最大效應(yīng)。脂溶性高，大劑量用藥可積蓄于脂肪組織中，然后緩慢釋放。12小時(shí)排泄50%，24小時(shí)排泄80%，一周后尚有少量存留在體內(nèi)。

第十九頁，共五十一頁。酚芐明進(jìn)入體內(nèi)后，以共價(jià)鍵與α受體牢固結(jié)合，對(duì)受體阻斷作用強(qiáng)而持久，屬非競爭性拮抗藥。

特點(diǎn)(tèdiǎn)：作用緩慢，強(qiáng)大，持久，一次用藥可維持3~4天。

【藥理作用】1、舒張血管，外周阻力↓，血壓↓，作用強(qiáng)度取決于腎上腺素能神經(jīng)(shénjīng)張力：﹡靜臥、血容量正常者，舒張壓輕微↓；﹡高血壓或低血容量者，血壓顯著↓。第二十頁，共五十一頁。2、加快(jiākuài)心率：由于血壓下降所引起反射作用，加上阻

斷突觸前α2受體作用和對(duì)攝取1，攝取2

的抑制作用。3、較弱的抗5-HT和抗組胺作用。第二十一頁，共五十一頁。用于外周血管痙攣性疾病感染性休克治療嗜鉻細(xì)胞瘤治療良性(liánɡxìnɡ)前列腺增生【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】第二十二頁，共五十一頁。常見的有體位性低血壓、心悸和鼻塞；口服可致惡心(ěxīn)，嘔吐及嗜睡，疲乏等；靜脈注射或用于休克時(shí)必須緩慢，充分補(bǔ)液和密切監(jiān)護(hù)。【不良反應(yīng)】第二十三頁，共五十一頁。二、a1受體阻斷(zǔduàn)藥1.對(duì)動(dòng)脈和靜脈上的a1受體有較高的選擇性阻斷作用；2.對(duì)突觸前膜2受體作用極小，降壓時(shí)不會(huì)引起NA釋放增多；3.在擴(kuò)張血管、降低(jiàngdī)外周阻力、血壓降低(jiàngdī)的同時(shí)，加快心率的作用較弱。臨床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及坦洛新等，主要用于原發(fā)性高血壓病和良性前列腺增生的治療。

第二十四頁，共五十一頁。為什么哌唑嗪用于治療(zhìliáo)原發(fā)性高血壓，而酚妥拉明則不？第二十五頁，共五十一頁。三、a2受體阻斷藥

育亨賓（yohimbine）為選擇性a2受體阻斷藥。育亨賓主要用作實(shí)驗(yàn)(shíyàn)研究中的工具藥并可用于治療男性性功能障礙及糖尿病患者的神經(jīng)病變。第二十六頁，共五十一頁。第二節(jié)β腎上腺素受體阻斷(zǔduàn)藥β受體阻斷藥能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥競爭β受體，從而拮抗其β型擬腎上腺素的作用。它們與激動(dòng)劑呈典型(diǎnxíng)的競爭性拮抗，部分藥還有α受體阻斷作用。第二十七頁，共五十一頁。【分類】根據(jù)對(duì)受體的選擇性，藥物可分為(fēnwéi)：

1.β1、β2受體阻斷藥，如普萘洛爾。

2.選擇性β1受體阻斷藥，如阿替洛爾。

3.兼有α受體阻斷作用的β受體阻斷藥，如拉貝洛爾。第二十八頁，共五十一頁?！舅幚碜饔门c機(jī)制(jīzhì)】1．β受體阻斷(zǔduàn)作用:（1）心血管：

①阻斷心臟1受體→心率↓，心收縮力↓，心輸出量↓，血壓稍↓。對(duì)正常人影響不明顯，交感神經(jīng)張力增高或運(yùn)動(dòng)時(shí)心肌抑制作用明顯。

②心收縮力↓,心率減慢↓→心肌氧耗量↓；

（射血時(shí)間延長、舒張末期容積增大→心肌氧耗量↑但總效應(yīng)心肌氧耗量↓>心肌氧耗量↑）第二十九頁，共五十一頁。③抑制竇房結(jié)的自律性，心房及房室傳導(dǎo)(chuándǎo)↓④使冠狀血管血流量降低。⑤阻斷2受體和代償性交感反射，使肝、腎、骨骼肌、冠脈血流量都有不同程度↓第三十頁，共五十一頁。（2）外周阻力與血壓：短期應(yīng)用：由于血管(xuèguǎn)β2受體的阻斷和代償性交感反射，引起血管收縮和外周阻力增加。長期應(yīng)用：總外周阻力可恢復(fù)至原來水平。β受體阻斷藥對(duì)正常人血壓影響不明顯，而對(duì)高血壓患者具有降壓作用。本類藥物用于治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機(jī)制復(fù)雜，可能涉及藥物對(duì)多系統(tǒng)β受體阻斷(zǔduàn)的結(jié)果。第三十一頁，共五十一頁。b受體阻斷藥降低血壓涉及的作用機(jī)制：心臟：降低心肌收縮力及心輸出量，減慢心率;腎臟：使腎素分泌減少，降低血漿血管緊張素Ⅱ水平，導(dǎo)致血管張力下降及血容量減少；交感神經(jīng)(jiāogǎn-shénjīng)末梢突觸前膜：減少去甲腎上腺素的分泌（抑制正反饋）;中樞：阻斷興奮神經(jīng)元的β受體，使外周交感神經(jīng)張力下降，血壓下降；改變壓力感受器的敏感性；增加前列環(huán)素的合成。第三十二頁，共五十一頁。阻斷β2受體，使支氣管平滑肌收縮而增加呼吸道阻力。對(duì)正常人影響較小。在支氣管哮喘患者，有時(shí)可誘發(fā)(yòufā)或加重哮喘的急性發(fā)作。（3）支氣管平滑?。旱谌?，共五十一頁。①糖代謝：可消除(xiāochú)擬交感胺藥所致的血糖升高；普萘洛爾能延緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)；β受體阻斷藥往往會(huì)掩蓋低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時(shí)發(fā)現(xiàn)。（4）代謝(dàixiè)：②脂肪代謝：非選擇性β受體阻斷(zǔduàn)藥可減少游離脂肪酸自脂肪組織的釋放。血漿VLDL↑，TG↑，HDL↓第三十四頁，共五十一頁。（5）腎素：β1受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放；其作用部位可能在腎小球球旁器細(xì)胞(xìbāo)的β受體上（在人為β1受體）。

第三十五頁，共五十一頁。2．內(nèi)在(nèizài)擬交感活性（ISA)

有些β受體阻斷藥在與β受體結(jié)合時(shí)，除阻斷作用外，會(huì)產(chǎn)生較弱的β受體激動(dòng)效應(yīng)，即ISA。ISA通常被β受體阻斷所掩蓋。有內(nèi)在擬交感活性的β-R受體阻斷藥用于臨床，其效力(xiàolì)不低于無內(nèi)在擬交感活性的β-R受體阻斷藥，但可使HR↓、支氣管收縮的不良反應(yīng)發(fā)生率減少。第三十六頁，共五十一頁。

3．膜穩(wěn)定作用：抑制細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性具有(jùyǒu)局麻藥（神經(jīng)細(xì)胞）及奎尼丁樣作用（心肌細(xì)胞）

4．其他作用：

抗血小板聚集(jùjí)、降低眼內(nèi)壓

第三十七頁，共五十一頁。1．吸收

脂溶性高的藥物如普萘洛爾、美托洛爾等口服易吸收，但首過消除明顯，生物(shēngwù)利用度低；而水溶性高的藥物如阿替洛爾，口服吸收差，但首過消除較低，生物利用度較高。由于肝臟代謝功能的個(gè)體差異較大，故首過消除大的藥物其血漿濃度的個(gè)體差異也較大。【體內(nèi)(tǐnèi)過程】第三十八頁，共五十一頁。2．分布

進(jìn)入血液的β受體阻斷藥可分布到全身(quánshēn)各組織。高脂溶性的普奈洛爾和中脂溶性的美托洛爾可進(jìn)入血腦屏障。3．消除

脂溶性高的β受體阻斷藥主要在肝臟代謝，脂溶性低的β受體阻斷藥如阿替洛爾和納多洛爾主要以原形從腎臟排泄。第三十九頁，共五十一頁。1.心律失常2.心絞痛和心肌梗死3.高血壓：作為(zuòwéi)基礎(chǔ)藥物4.心力衰竭（擴(kuò)張型心肌?。?.其他：甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、嗜鉻細(xì)胞瘤、青光眼等【臨床(línchuánɡ)應(yīng)用】第四十頁，共五十一頁。

【不良反應(yīng)與禁忌證】1、心血管

抑制心臟(xīnzàng)功能：阻斷心臟的β1受體使心功能全面抑制，引起心功能不全，房室傳導(dǎo)阻滯或停博。

外周血管收縮和痙攣：阻斷血管平滑肌上的

β2受體引起四肢發(fā)冷，皮膚蒼白發(fā)紺、雙足劇痛甚至腳趾潰爛，壞死。較嚴(yán)重(yánzhòng)的不良反應(yīng)包括：第四十一頁，共五十一頁。2．誘發(fā)(yòufā)或加重支氣管哮喘：阻斷支氣管平滑肌上的β

2受體使支氣管收縮。選擇性β

1受體阻斷藥美托洛爾及具有ISA的吲哚洛爾對(duì)支氣管收縮作用弱。第四十二頁，共五十一頁。3．反跳現(xiàn)象：長期應(yīng)用(yìngyòng)β受體阻斷藥突然停藥后，常使原來的病癥加重，如血壓上升，嚴(yán)重心律失常甚至急性心肌梗死或猝死，稱為停藥反跳（rebound）。原因：由于長期用藥后，β受體數(shù)目上調(diào)，對(duì)內(nèi)源性兒茶酚胺敏感性增高的結(jié)果，所以應(yīng)逐漸減量停藥。第四十三頁，共五十一頁。一1、2受體阻斷(zǔduàn)藥1A類無內(nèi)在(nèizài)活性的1、2受體阻斷藥普萘洛爾（propranolol,心得安）受體阻斷作用較強(qiáng)，選擇性低，無ISA。HR，心收縮力、心輸出量，冠脈流量，心肌耗氧量，血壓下降，但支氣管阻力有一定程度增高。用于治療心律失常(xīnlǜshīchánɡ)、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等。第四十四頁，共五十一頁。噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安）對(duì)1、2受體的阻斷作用比普萘洛爾強(qiáng)。無膜穩(wěn)定作用及內(nèi)在擬交感活性。減少睫狀體房水的生成，降低眼內(nèi)壓，常用(chánɡyònɡ)于治療青光眼（療效優(yōu)于傳統(tǒng)降眼壓藥）。本品0.1%～0.5%療效與毛果蕓香堿1%～4%相近(xiānɡjìn)，無縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔玫谒氖屙?，共五十一頁。吲?yǐnduǒ)洛爾(pindolol)受體阻斷作用比普萘洛爾強(qiáng)。有較強(qiáng)的內(nèi)在擬交感活性，主要激動(dòng)骨骼肌的2受體，血管擴(kuò)張，有利于高血壓病的治療。對(duì)靜息(jìnɡxī)心率和心肌收縮功能的抑制作用弱。引起心肺功能的損害少。1B類有內(nèi)在(nèizài)活性的1、2受體阻斷藥第四十六頁，共五十一頁。二1受體阻斷(zǔduàn)藥(可用于DM）為長效心臟選擇性1受體阻斷藥，無內(nèi)在擬交感活性對(duì)2受體阻斷作用較弱，對(duì)血管和支氣管的影