2022年醫(yī)學(xué)專題-第十九章-鎮(zhèn)痛藥analgesics-1

第十九章鎮(zhèn)痛藥analgesics11/14/20221第一頁，共四十六頁。解除疼痛(téngtòng)的藥物鎮(zhèn)痛藥：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性消除疼痛，保持意識清醒的一類藥物。

特點(diǎn)(tèdiǎn)：鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，若反復(fù)使用，易產(chǎn)生藥物依賴性。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：鎮(zhèn)痛作用較弱。11/14/20222第二頁，共四十六頁。鎮(zhèn)痛藥的分類(fēnlèi)阿片生物堿類：嗎啡、可待因、罌粟堿等。人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)鎮(zhèn)痛藥：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、鎮(zhèn)痛新等。其他類鎮(zhèn)痛藥：曲馬朵、布桂嗪、羅通定11/14/20223第三頁，共四十六頁。嗎啡(mafēi)morphineMorphine是德國藥師(yàoshī)Serturner1806從opium中分離出來的；opium“漿汁”，Morphine“睡夢之神”從opium又提取甲基嗎啡、罌粟堿1874年合成二乙酰嗎啡即海洛因，現(xiàn)成為當(dāng)今世界最主要的非法濫用（drugabuse）11/14/20224第四頁，共四十六頁。藥理作用

（一）中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)抑制作用鎮(zhèn)痛：強(qiáng)大，對各種疼痛有效（三鎮(zhèn)一抑制）鎮(zhèn)靜：消除緊張/恐懼/焦慮鎮(zhèn)咳：呼吸抑制：興奮(xīngfèn)作用縮瞳：催吐：11/14/20225第五頁，共四十六頁。藥理作用

（二）興奮(xīngfèn)平滑肌興奮胃腸道平滑肌和括約肌腸管張力，胃腸蠕動，便秘；興奮膽囊括約肌膽囊壓力膽絞痛興奮膀胱括約肌尿潴留大劑量(jìliàng)興奮支氣管平滑肌誘發(fā)/加重哮喘11/14/20226第六頁，共四十六頁。藥理作用

（三）心血管系統(tǒng)(xìtǒng)擴(kuò)張(kuòzhāng)血管體位性低血壓原因：1）抑制交感中樞2）促進(jìn)組胺釋放顱內(nèi)血管擴(kuò)張顱內(nèi)壓11/14/20227第七頁，共四十六頁。作用(zuòyòng)機(jī)制1962年，我國上海藥物研究所鄒剛發(fā)現(xiàn)第三腦室周圍灰質(zhì)，是其作用部位。1972年，國外重復(fù)鄒剛實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)除第三腦室外，丘腦(qiūnǎo)、下丘腦(qiūnǎo)、邊緣系統(tǒng)、腦干、脊髓、胃腸道等。推論體內(nèi)一定存在受體，并找到拮抗藥——納諾酮。1973年，Terenins實(shí)驗(yàn)室分別獨(dú)立證實(shí)阿片受體存在，并將受體分離。11/14/20228第八頁，共四十六頁。作用(zuòyòng)機(jī)制阿片受體被證實(shí)后，推論體內(nèi)存在相應(yīng)(xiāngyīng)的內(nèi)源性配體。1975年，HUGHES從豬腦內(nèi)分離出兩種腦啡肽甲硫氨酸惱啡肽亮氨酸腦啡肽1976、1979、1997分別從腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)作用很強(qiáng)的-內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽。11/14/20229第九頁，共四十六頁。作用(zuòyòng)機(jī)制內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)啡肽神經(jīng)元內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)阿片受體正常情況下，約有20-30%阿片受體與內(nèi)源性配體結(jié)合，對痛覺起調(diào)節(jié)作用。興奮不同(bùtónɡ)部位阿片受體11/14/202210第十頁，共四十六頁。11/14/202211第十一頁，共四十六頁。激動各型阿片(āpiàn)受體時的效應(yīng)

受體類型激動時的效應(yīng)μδκσ鎮(zhèn)痛脊髓以上脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+++++-瞳孔縮小縮小-散大胃腸活動減少減少--平滑肌痙攣++++--行為/精神(jīngshén)活動欣快++欣快++煩躁不安+煩躁不安+鎮(zhèn)靜++鎮(zhèn)靜++鎮(zhèn)靜+致幻身體依賴+++++-11/14/202212第十二頁，共四十六頁。二、體內(nèi)過程(guòchéng)特點(diǎn)口服可吸收，但首關(guān)消除明顯(míngxiǎn)，故用皮下、肌肉注射。主要在肝內(nèi)代謝，腎臟排泄。通過BBB、PB、經(jīng)乳汁分泌。11/14/202213第十三頁，共四十六頁。三臨床(línchuánɡ)應(yīng)用鎮(zhèn)痛可消除或緩解因嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)后、燒傷等引起的劇痛(jùtònɡ)和晚期癌痛。對內(nèi)臟絞痛如膽絞痛、急性胰腺炎、腎結(jié)石發(fā)作等可緩解疼痛，但應(yīng)在確診后應(yīng)與解痙合用。心梗后引起的劇烈痛，若BP正?？捎脝岱?。11/14/202214第十四頁，共四十六頁。三臨床(línchuánɡ)應(yīng)用心原性哮喘(xiàochuǎn)——急性左心功能衰竭機(jī)制抑制淺而快的無效呼吸鎮(zhèn)靜，消除緊張恐懼，減輕心負(fù)荷擴(kuò)血管，減輕心負(fù)荷。一旦出現(xiàn)休克、昏迷、肺功能不全禁用。止瀉不宜使用本類藥物的疼痛：頭疼、牙痛、月經(jīng)痛、分娩痛。11/14/202215第十五頁，共四十六頁。四、不良反應(yīng)治療量眩暈、惡心、嘔吐(ǒutù)、瞳孔縮小、呼吸抑制、便秘、排尿困難、體位性低血壓。過量急性中毒昏迷，深度呼吸抑制2~3次/分，針尖樣瞳孔，血壓降低。耐受性、藥物依賴性——最嚴(yán)重戒斷癥狀禁忌癥：支氣管哮喘、肺心病、顱腦損傷。11/14/202216第十六頁，共四十六頁?？纱虻奶攸c(diǎn)(tèdiǎn)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡(mafēi)的1/2，鎮(zhèn)咳作用為1/4藥物依賴性和呼吸抑制作用較嗎啡輕。11/14/202217第十七頁，共四十六頁。人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)鎮(zhèn)痛藥

哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)新等。11/14/202218第十八頁，共四十六頁。哌替定pethidine,dolantin,meperidine藥理作用與嗎啡相似且弱。臨床（1）鎮(zhèn)痛替代嗎啡（2）麻醉(mázuì)前給藥和人工冬眠（3）心源性哮喘（4）不用于止咳、止瀉。11/14/202219第十九頁，共四十六頁。美沙酮methadone口服與注射同樣有效；作用與嗎啡相似，主要是μ受體激動藥，臨床可用于鎮(zhèn)痛；其耐受性、依賴性產(chǎn)生(chǎnshēng)較慢且易于治療，故臨床常用于脫毒。11/14/202220第二十頁，共四十六頁。噴他佐辛pentazocine，鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)新為阿片受體的部分激動藥，激動κ、σ受體，拮抗μ受體，故不易產(chǎn)生藥物依賴性；藥理作用與嗎啡相似而較弱；對心血管作用與嗎啡不同，大劑量(jìliàng)可使心率加快，血壓升高。11/14/202221第二十一頁，共四十六頁。嗎啡(mafēi)受體拮抗藥——納洛酮和納曲酮naloxoneandnatrexone對四種阿片受體均有拮抗作用，本身無明顯藥理作用及毒性；臨床用于阿片類藥物急性中毒，可迅速改善癥狀(zhèngzhuàng)，但應(yīng)注意其作用時間短，可小劑量重復(fù)用藥，納曲酮作用時間較長；臨床還用于工具藥、休克、酒精中毒等。11/14/202222第二十二頁，共四十六頁。第十八章解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛抗炎藥Antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs11/14/202223第二十三頁，共四十六頁。一.概述(ɡàishù)是一類具有(jùyǒu)解熱、鎮(zhèn)痛，多數(shù)有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。又稱非甾體抗炎藥（non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAID）具有共同的作用基礎(chǔ)——抑制體內(nèi)前列腺素（postglandins,PGs）的生物合成11/14/202224第二十四頁，共四十六頁。PGs的生物(shēngwù)合成及作用合成(héchéng)

PGI2花PGH2PGE2

膜生COXPGG2PGF2磷PLA2四TXA2脂烯LOXPGA2酸5-氫過氧化LTA4LTB4二十四烯酸LTC4LTD4

11/14/202225第二十五頁，共四十六頁。目前(mùqián)的形勢概述目前的形勢(xíngshì)在幻燈片上簡要地列示，口頭講述詳細(xì)情況11/14/202226第二十六頁，共四十六頁。作用(zuòyòng)

1.對神經(jīng)系統(tǒng)的作用使下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點(diǎn)升高PGE2冷敏神經(jīng)元敏感性散熱發(fā)熱熱敏神經(jīng)元敏感性產(chǎn)熱本身是致痛物質(zhì)，且可產(chǎn)生(chǎnshēng)痛敏感加強(qiáng)11/14/202227第二十七頁，共四十六頁。2.血管作用

PGE2、PGI2具有(jùyǒu)擴(kuò)張血管，TXA2收縮血管3.血小板聚集及血栓形成PGI2抑制血小板聚集抑制血栓形成血管擴(kuò)張TXA2促進(jìn)(cùjìn)血小板聚集促進(jìn)(cùjìn)血栓形成血管收縮4.對子宮作用對各期子宮均有收縮作用11/14/202228第二十八頁，共四十六頁。5.對消化道作用

可抑制由組胺、食物、胃泌素刺激引起的胃酸分泌(fēnmì)，對胃粘膜具有保護(hù)作用。6.支氣管作用白三烯（LTC4、LTE4）是很強(qiáng)的內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)。7.其他本身是炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應(yīng)(fǎnyìng)，應(yīng)增強(qiáng)組胺、緩激肽等炎癥介質(zhì)的作用。11/14/202229第二十九頁，共四十六頁。分類(fēnlèi)選擇性COX－抑制劑水楊酸類：乙酰水楊酸（acetylsalicylicacid）苯胺類：對乙酰氨基酚(acetaminophen)吲哚(yǐnduǒ)基和茚基乙酸類：吲哚美辛（indomethacin）芳香丙酸類：布洛芬（ibuprofen)吡唑酮類：保泰松(phenylbutazone)選擇性COX－抑制劑塞來昔布（celecoxib)11/14/202230第三十頁，共四十六頁。二.共性(gòngxìng)

（一）藥理作用1.解熱作用

能使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常，對正常體溫?zé)o影響（與氯丙嗪）發(fā)熱過程：外病毒、細(xì)菌(xìjūn)粒內(nèi)下熱內(nèi)毒素細(xì)釋放熱BBB丘發(fā)熱源組織損傷胞源腦11/14/202231第三十一頁，共四十六頁。注意(zhùyì)解熱作用中，阿司匹林和乙酰氨基酚作用較強(qiáng)，臨床較常用，消炎痛作用較強(qiáng)，常用于癌性發(fā)熱，吡唑酮偶用。發(fā)熱是機(jī)體(jītǐ)的防御反應(yīng)，熱型有助于疾病的診斷，不必見熱就退。但本類藥物對癥不對因。11/14/202232第三十二頁，共四十六頁。2.鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用中度鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)，對嚴(yán)重劇痛及內(nèi)臟絞痛無效，但對臨床常見的慢性鈍痛如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、月經(jīng)痛等有良效。無藥物依賴性，無呼吸抑制作用。部位主要在外周，抑制PG合成和釋放，取消其致痛及痛敏感增強(qiáng)作用。11/14/202233第三十三頁，共四十六頁。3.抗炎抗風(fēng)濕對控制風(fēng)濕性和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有肯定的療效，但不能更治，也不能防止疾病的發(fā)展(fāzhǎn)及合并癥的產(chǎn)生機(jī)制：與抑制炎癥時PG的合成。11/14/202234第三十四頁，共四十六頁。（二）不良反應(yīng)1.消化道反應(yīng)最常見(chánɡjiàn)出現(xiàn)惡心、嘔吐，甚至誘發(fā)或加重潰瘍。機(jī)制：1）直接刺激2）抑制胃粘膜PG合成四類藥物，乙酰氨基酚胃腸道反應(yīng)較少。11/14/202235第三十五頁，共四十六頁。2.對哮喘患者易誘發(fā)哮喘體內(nèi)等內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)增多，支氣管痙攣，又稱“阿司匹林哮喘”。用腎上腺素?zé)o效，應(yīng)用LT抑制(yìzhì)藥或阻斷藥。11/14/202236第三十六頁，共四十六頁。三.常用(chánɡyònɡ)藥物水楊酸類阿司匹林(āsīpǐlín)（aspirin）常用水楊酸鈉（sodiumsalicylate）

11/14/202237第三十七頁，共四十六頁。1.體內(nèi)(tǐnèi)過程口服吸收，可分布全身并可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔和腦脊液。有80~90%與血漿蛋白(dànbái)結(jié)合經(jīng)肝代謝藥動學(xué)，口服小劑量(<1g)，其消除按一級動力學(xué)消除，t1/22~3h，劑量較大(>1g)，轉(zhuǎn)為零級，可長達(dá)15~30小時。11/14/202238第三十八頁，共四十六頁。2.藥理作用和臨床(línchuánɡ)應(yīng)用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用(zuòyòng)均強(qiáng)常用于頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、月經(jīng)痛等可用于急性風(fēng)濕熱的鑒別診斷。11/14/202239第三十九頁，共四十六頁。抗血栓形成(xíngchéng)

（血小板）TXA2低濃度

COX

花生四烯酸

PGH2/PGG2高濃度

COX（血管壁）PGI211/14/202240第四十頁，共四十六頁。3.不良反應(yīng)血凝障礙治療量：抑制血