結(jié)直腸癌的輔助化療

關(guān)于結(jié)直腸癌的輔助化療第1頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡介哪些患者群體需要輔助化療？－－適應證用什么做輔助化療？－－藥物和方案輔助化療應該何時用？用多久？－－時機及療程輔助化療的其他問題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應用第2頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡介哪些患者群體需要輔助化療？－－適應證用什么做輔助化療？－－藥物和方案輔助化療應該何時用？用多久？－－時機及療程輔助化療的其他問題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應用第3頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五結(jié)腸癌輔助化療的歷史簡介1960s開始探索腸癌輔助化療的臨床應用

……….輔助化療進入5-FU時代1990 術(shù)后輔助化療(5-FU+LV或

lev)優(yōu)于單純手術(shù)1998 5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須1998 5-FU/LV：6個月

=12個月1998 LV：高劑量=低劑量，但副作用增加1998 每周方案療效

=每月方案2001 FU化療獲益：老年人

=年輕人2002 5-FU用法:輸注安全性優(yōu)于推注，療效相當..…….輔助化療進入后5-FU時代：伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應用研究

第4頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡介哪些患者群體需要輔助化療？－－適應證用什么做輔助化療？－－藥物和方案輔助化療應該何時用？用多久？－－時機及療程輔助化療的其他問題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應用第5頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五哪些患者群體需要輔助化療？－－適應證分期(AJCC6thTNM)比列（%）5年OS

(%)I=T1orT2,N02493*不需輔助治療IIa=T3,N02685*需要輔助治療？IIb=T4,N072*IIIa=T1orT2,N12960?–83*需要輔助治療IIIb=T3orT4,N142?–64*IIIc=Tx,N227?–44**SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5

?USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21

第6頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療延長了Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌的DFS1.IMPACTInvestigators.Lancet1995;345:939–442.WolmarkNetal(C-03).JClinOncol1993;11:1879–873.QUASARGroup.Lancet2000;355:1588–964.AndréTetal.JClinOncol2003;21:2896–9033年DFS(%)觀察15-FU/大劑量LV(Mayo)25-FU/l低劑量LV(Mayo)3LV5FU24Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌6月

5-FU/LV(Mayo)1第7頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五輔助化療的療效與淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)LN＋T分期5年OS（％）-高分化5年OS（％）-低分化S＋AT△OSS＋AT△OS0T37377465705T460666515761-4T1-T2627513536815T3496516385618T4335118234017>5T1-T2395718284618T3244319153217T411271651712Cilletal..JClinOncol2004;22:1801,第8頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五輔助化療適應證：Ⅱ期化療的爭議試驗數(shù)例數(shù)降低OR(%)p值?絕對獲益(%)INT-00351131831no8IMPACT-B2251

01617no3ASCO-B23123

73214no-NSABP441

56430--Netherlands5146819*--Japan632

29522no5CKVO7146026*-8QUASAR-1813

23822yes4Moerteletal.JClinOncol1995;2.IMPACTB2Investigators.JClinOncol1999

3.Bensonetal.JClinOncol2004;4.Mamounasetal.JClinOncol1999;5.Taaletal.BrJCancer2001；6.Meta-analysisgroup.JClinOncol20047.Gilletal.JClinOncol2004;8.GrayRG.ProcAmSocClinOncol2004;23:246

第9頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五

支持Ⅱ期腸癌輔助化療的證據(jù)越來越多；總體而言，輔助化療的總體獲益不超過5%，需要與患者溝通治療的獲益和風險。目前不應該爭議Ⅱ期該不該化療，而是應該來探討Ⅱ期中那些亞群能從化療中獲益，而另一些不能：高?；颊叩慕缍ǎ骸案呶＂颉被煰熜ьA測指標的研究：MMR（MismatchRepair）輔助化療適應證：Ⅱ期化療的爭議第10頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五高危II期：是否應輔助治療?輔助化療可以令部分高危患者獲益T4腫瘤組織學分級差(3/4級的病灶)脈管或神經(jīng)浸潤腫瘤周圍淋巴結(jié)受累腸梗阻局部穿孔手術(shù)切緣陽性或不確定切除的淋巴結(jié)數(shù)量不足(<12)術(shù)前CEA升高？MOSAIC是迄今為止唯一一個按“高危因素”分層的輔助化療RCT高危Ⅱ期從奧沙利鉑輔助化療的生存獲益接近Ⅲ期無高危因素的Ⅱ期不能從奧沙利鉑輔助化療中額外獲益第11頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五Ⅱ期輔助化療療效預測指標：MMRMMR（mismatchrepair，錯配修復）dMMR=MSI-H/MLH1或MSH2缺失pMMR=MSS/MSI-L或正常的蛋白表達

第12頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五MSI:輔助化療療效預測指標h-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57MSS:化療能獲益MSI：化療不能獲益第13頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五Sargent,etal.ASCO2008

MMR：預測結(jié)腸癌輔助療效的指標結(jié)論MMR缺失（dMMR）是未經(jīng)治結(jié)腸癌預后良好的預測指標dMMR可以預測FU為基礎(chǔ)輔助化療的療效dMMR的患者不能從5-FU單藥化療中獲益；Ⅱ期化療后DFS更差；臨床建議：擬行5-FU/LV或卡陪他濱單藥化療的Ⅱ期患者，均應檢測MMR，如屬于dMMR，則不應給予上述治療。第14頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五2010版NCCN指南推薦第15頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五化療適應證：NCCN指南的推薦Ⅲ期結(jié)腸癌是輔助化療的絕對適應證，只要患者沒有化療的禁忌癥，均應推薦化療。第16頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五化療適應證：NCCN指南的推薦Ⅱ期結(jié)腸癌應在風險評估后決定是否輔助化療。第17頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡介哪些患者群體需要輔助化療？－－適應證用什么做輔助化療？－－藥物和方案輔助化療應該何時用？用多久？－－時機及療程輔助化療的其他問題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應用第18頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五結(jié)直腸癌化療的有效藥物基礎(chǔ)藥物及方案（過去的標準）：藥物：5-FU/LV方案：5-FU/LV(Mayo)5-FU/LV(RosswellPark)新型藥物及化療方案5-FU/LV：輸注伊立替康奧沙利鉑卡培他濱第19頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五結(jié)直腸癌輔助化療常用方案希羅達單藥不劣于5-FU/LV口服給藥、方便、經(jīng)濟、耐受性好Xeloda2500mg/m2/天，早晚餐后30min，連用兩周，停一周，三周為一程，共8程手足綜合征：VitB640mgtid；西樂葆200mgqd第20頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五方便，門診化療，患者依從性好Xeloda2000mg/m2/天，早晚餐后30min，連用兩周，停一周樂沙定130mg/m2，三周一次共6-8程XELOX方案第21頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五22XELOX地米10mg+N.S

100mlivdrip苯海拉明20mgi.m托烷司瓊5mg+N.S20mliv樂沙定130mg/m2+5%GS500mlivdrip3h5%GS100ml沖管希羅達1000mg/m2p.o

bidd1-d14

化療前30min。第22頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五23mFOLFOX6地米10mg+N.S

100mlivdrip苯海拉明20mgi.m托烷司瓊5mg+N.S20mlivCF400mg/m2+5%GS250mlivdrip2h樂沙定85mg/m2+5%GS500mlivdrip2h5Fu400mg/m2+N.S20mlCF一半時慢推5Fu2400mg/m2+N.S至230ml，持續(xù)泵人46h（5ml/h）5%GS100ml沖管化療前30min。第23頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五24主要化療副反應胃腸道反應

惡心、納差、嘔吐：止吐藥、靜脈營養(yǎng)支持

腹瀉：蒙脫石、暫?；?/p>

口腔潰瘍：清潔口腔、補充VitC、流食骨髓抑制

白細胞/粒細胞減少：GCSF

血小板減少：白介素-11、血小板生成素

貧血：少見手足綜合征VitB6、西樂葆、保濕

第24頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五25主要化療副反應神經(jīng)毒性

避免冷刺激、嚴重時調(diào)整藥物劑量、化療時間肝腎毒性心臟毒性過敏反應外周靜脈炎5Fu持續(xù)泵入者常見：中心靜脈置管

第25頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五結(jié)腸癌輔助化療的安全性問題氟尿嘧啶各種給藥方式（推注/持續(xù)輸注/口服制劑）的3/4度毒性比較毒性GERCORINT0153SAFFAX-ACT推注輸注推注輸注推注PVI推注XELODA腹瀉9%4%*19%7%15%5%*13%11%口腔炎7%2%*18%8%18%4%*14%2%*惡心/嘔吐3%1%13%3%2%1.5%3%3%HFS0%0%0.4%4%3%7.1%*<1%17%*粒細胞減少16%7%*51%0.7%55%1%*26%2%*所有AEs26%11%*71%35%68%21%*NRNR*p<0.001;NR:Noreport5-FU各種給藥方式具有不同的毒副反應譜：持續(xù)靜脈輸注較推注給藥毒性明顯減少，尤其是口腔炎、腹瀉和骨髓毒性，但會增加HFS；口服給藥安全性與持續(xù)輸注相當。第26頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五結(jié)腸癌輔助化療的安全性問題毒性SAFFALV5FU2MOSAICNSABPC-07X-ACTXELOXAPVI5-FUGERCORPETACC-3ACCORDLV5FU2FOLFOX5-FU/LVFLOX5-FU/LVXeloda5-FU/LVXELOX腹瀉510.8323813112019口腔炎422.4NR2.22.7NRNR1429<1惡心/嘔吐1.5NR>3533711HFS7.10NRNR2.42.0NRNR<117<15粒細胞減少1764.14.740.62*4*262169神經(jīng)毒性0.30.4NRNR8NRNR<111NR:Noreport；*:發(fā)熱性粒細胞減少聯(lián)合化療毒性>單藥化療盡量避免毒性的疊加第27頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五交叉比較*未報道3

/

4度AEs%XELOX1 (n=938)中性粒減少惡心口腔炎腹瀉發(fā)熱性粒細胞減少HFS嘔吐感覺神經(jīng)毒性**1.Schmolletal.JCO2007

2.Andréetal.NEJM20043.Kuebleretal.JCO200701020304050FOLFOX42 (n=1108)FLOX3 (n=1200)結(jié)腸癌輔助化療的安全性：3種含奧沙利鉑方案的毒性比較第28頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡介哪些患者群體需要輔助化療？－－適應證用什么做輔助化療？－－藥物和方案輔助化療應該何時用？用多久？－－時機及療程輔助化療的其他問題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應用第29頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五輔助化療的時機及療程術(shù)后輔助化療的時機：絕大多數(shù)的臨床試驗規(guī)定在術(shù)后6-7周內(nèi)開始化療不要超過8周瑞典臨床試驗提示8周才開始AT的Ⅲ期結(jié)腸癌生存與單純觀察組相似，預后不良1英國SAFFA(ShortAdjuvantFluorouracilandFolinicAcidStudy)試驗結(jié)果也類2輔助化療的療程：目前推薦的標準療程是為期6個月的輔助化療接受新輔助治療者圍手術(shù)期總療程推薦為期6個月（如直腸癌術(shù)前新輔助CRT、可切除轉(zhuǎn)移瘤新輔助化療等）縮短療程的AT可增加依從性，減少毒性，但對療效的影響尚不清楚SAFFA：3個月的5-FUPVI療效與6個月推注5-FU/LV相當4個月可能是底線：中大腫瘤醫(yī)院資料3；1.Glimelius,etal.EurJCancer2003,1.2.Chau,etal.AnnOncol2005,16.3.邱妙珍,徐瑞華等.癌癥;2009;28(07)第30頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡介哪些患者群體需要輔助化療？－－適應證用什么做輔助化療？－－藥物和方案輔助化療應該何時用？用多久？－－時機及療程輔助化療的其他問題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應用第31頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五直腸癌輔助化療問題術(shù)前治療優(yōu)勢耐受性好、毒性小顯著增加局部進展期直腸癌的局控率，減少局部復發(fā)如考慮同期放化療時，均應選擇術(shù)前而不是術(shù)后術(shù)前同期放化療的標準化療仍然是氟尿嘧啶單藥（5-FU或卡培他濱）含奧沙利鉑的方案值得研究：改善OS？術(shù)后化療：等同于結(jié)腸癌，接受術(shù)前治療者可縮短療程圍手術(shù)期治療總療程為期6個月第32頁，共39頁，2022年，5月20日，19點38分，星期五講座提綱結(jié)直腸癌輔助化療的歷史簡介哪些患者群體需要輔助化療？－－適應證用什么做輔助化療？－－藥物和方案輔助化療應該何時用？用多久？－－時機及療程輔助化療的其他問題直腸癌的輔助化療老年人的輔助化療靶向藥物在輔助化療中的應用第