病理學(xué)-第三章 再生與修復(fù)

第三章再生與修復(fù)

（RegenerationandRepair）

病理教研室FSM-ACommitmenttoExcellence…概述：

損傷修復(fù)變性再生壞死創(chuàng)傷愈合凋亡骨折愈合概念:當(dāng)組織細(xì)胞出現(xiàn)“耗損”時(shí)，機(jī)體進(jìn)行吸收清除，并以實(shí)質(zhì)細(xì)胞再生和（或）纖維結(jié)締組織增生的方式加以修補(bǔ)恢復(fù)的過程，稱為修復(fù)（repair）類型:①再生性修復(fù)或完全性修復(fù)②瘢痕性修復(fù)又稱纖維性修復(fù)(Fibrousrepair)或不完全性修復(fù)第一節(jié)再生性修復(fù)

（Regeneration）1.概念:機(jī)體組織、細(xì)胞損傷后,為修復(fù)“損耗”的實(shí)質(zhì)細(xì)胞，而由損傷周圍同種細(xì)胞增生加以修復(fù)的過程(1)生理性再生：生理情況下,有些細(xì)胞和組織不斷老化、凋亡,由新生的同種細(xì)胞和組織不斷補(bǔ)充,保持原有結(jié)構(gòu),功能,稱生理性再生如：表皮、子宮內(nèi)膜、消化道粘膜上皮2.類型：(2)病理性再生:組織壞死或缺損后發(fā)生的再生

如皮膚燙傷、病毒性肝炎不能進(jìn)行再生修復(fù)的組織，可經(jīng)肉芽組織，瘢痕性修復(fù)細(xì)胞周期由間期（包括G1期、S期和G2期)和分裂期（M期）構(gòu)成不同種類的細(xì)胞，其細(xì)胞周期的時(shí)程長短不同，在單位時(shí)間里可進(jìn)入細(xì)胞周期進(jìn)行增殖的細(xì)胞數(shù)也不相同，因此具有不同的再生能力3.細(xì)胞周期和各類型細(xì)胞的再生潛能一般說來,低等動(dòng)物比高等動(dòng)物再生能力強(qiáng),幼稚細(xì)胞比分化高的組織再生能力強(qiáng),平時(shí)易受傷害的組織和在生理情況下經(jīng)常更新的組織有較強(qiáng)再生能力。按再生能力強(qiáng)弱將細(xì)胞分為以下三類：

又稱持續(xù)分裂細(xì)胞再生能力很強(qiáng)，如表皮細(xì)胞、呼吸道和消化道粘膜被覆細(xì)胞，生殖器官管腔被覆細(xì)胞，淋巴及造血細(xì)胞，間皮細(xì)胞1.不穩(wěn)定性細(xì)胞（labilecells）

稱靜止細(xì)胞，有較強(qiáng)的潛在再生能力，某些腺體：肝、胰、涎腺、內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺、腎小管上皮細(xì)胞等；原始間葉細(xì)胞分化出來的各種細(xì)胞：

成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨母細(xì)胞

軟骨母細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞（再生能力很弱）2.穩(wěn)定性細(xì)胞（Stablecell）

又稱非分裂細(xì)胞，不具有再生能力如：神經(jīng)細(xì)胞（中樞神經(jīng)元、外周的節(jié)細(xì)胞）

心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞再生能力也極弱3.永久性細(xì)胞(Permanentcells)

成體干細(xì)胞為機(jī)體原始狀態(tài)的細(xì)胞，它具有自我復(fù)制和更新、多向分化的特點(diǎn)，用于維持新陳代謝和創(chuàng)傷修復(fù)，所以有研究證明，神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞不能再生的傳統(tǒng)觀念，正逐漸改變

是在個(gè)體發(fā)育過程中產(chǎn)生的具有克隆性生長、自我更新和多向分化能力的一類細(xì)胞分為(根據(jù)來源和個(gè)體發(fā)育過程中出現(xiàn)順序的不同):胚胎干細(xì)胞(embryonicstemcell)

成體干細(xì)胞(adultstemcell)干細(xì)胞(stemcell):胚胎干細(xì)胞:是起源于囊胚期胚胎內(nèi)細(xì)胞群的全能干細(xì)胞，可以分化為成體所有類型的成熟細(xì)胞胚胎干細(xì)胞的研究有利于闡明人類胚胎的發(fā)生發(fā)育、組織細(xì)胞生長分化的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制成體干細(xì)胞:是存在于機(jī)體組織中具有自我更新和一定分化潛能的一類原始狀態(tài)細(xì)胞，用于維持新陳代謝和創(chuàng)傷修復(fù)。目前多數(shù)組織中已證明有成體干細(xì)胞的存在，部分干細(xì)胞存在于特定組織中，具有分化形成特定組織的能力，稱為專能干細(xì)胞(unipotentstemcel1)，如胰腺干細(xì)胞、腸上皮干細(xì)胞等多能干細(xì)胞(pluripotentstemcel1):具有產(chǎn)生多種類型細(xì)胞的能力，但不能發(fā)育成完整的個(gè)體的部分干細(xì)胞如皮膚基底膜和毛球處的表皮干細(xì)胞(ESC)、骨髓內(nèi)的造血干細(xì)胞(HSC)和間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)等；有一些干細(xì)胞可跨越組織類型向其他組織類型細(xì)胞分化(1)上皮組織的再生:被覆上皮的再生腺上皮的再生（再生性修復(fù)、瘢痕性修復(fù)）實(shí)性腺器官的再生（如：肝）(2)纖維結(jié)締組織的再生：纖維母細(xì)胞纖維細(xì)胞膠原纖維真皮、皮下、筋膜——再生性修復(fù)上皮、肌肉、軟骨——瘢痕性修復(fù)二各種組織的再生過程原始間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞

產(chǎn)生膠原纖維再轉(zhuǎn)化為纖維細(xì)胞模式圖(3)小血管的再生——以出芽方式再生毛細(xì)血管再生模式圖(4)神經(jīng)纖維的再生：神經(jīng)鞘細(xì)胞增生---

連接毀斷神經(jīng)纖維處---神經(jīng)軸突長入正常神經(jīng)纖維

神經(jīng)纖維斷離，遠(yuǎn)端及近端的一部分髓鞘及軸突崩解神經(jīng)膜細(xì)胞增生，軸突生長神經(jīng)軸突達(dá)末梢，多余部分消失第二節(jié)瘢痕性修復(fù)概念：由于組織、細(xì)胞損傷過重或有感染等，不能用完全再生方式修復(fù)，而以增生的纖維母細(xì)胞和毛細(xì)血管組成的肉芽組織，進(jìn)而變成纖維組織進(jìn)行修復(fù)的過程稱為瘢痕性修復(fù)病理學(xué)基礎(chǔ)：肉芽組織

概念：新生的富含毛細(xì)血管的幼稚纖維結(jié)締組織

成分與特點(diǎn)：

纖維母細(xì)胞、新生毛細(xì)血管及一定量的炎性細(xì)胞一肉芽組織肉芽組織的病變(1)肉眼：表面呈細(xì)顆粒狀，鮮紅色柔軟濕潤，觸之易出血而無痛覺,形似嫩肉

表面：炎性滲出物及壞死組織,其下：大量新生毛細(xì)血管平行排列,與表面垂直,在近表面處互相吻合形成弓狀突起，在毛細(xì)血管吻合網(wǎng)絡(luò)間,散布纖維母細(xì)胞、多少不等

炎癥細(xì)胞深部：成熟的纖維結(jié)締組織（2）鏡下：肉芽組織鏡下結(jié)構(gòu)→毛細(xì)血管與表面垂直生長，近表面處弓形突起▲纖維母細(xì)胞△炎性細(xì)胞肉芽組織大體形態(tài)▲新鮮肉芽組織，鮮紅濕潤、顆粒狀（右下為放大圖）→殘余皮膚組織肉芽組織肉芽組織

↑毛細(xì)血管▲纖維母細(xì)胞^炎性細(xì)胞

1.抗感染保護(hù)創(chuàng)面2.填補(bǔ)創(chuàng)口及其他組織缺損3.機(jī)化或包裹壞死、血栓、炎性滲出物及其他異物

機(jī)化（Organization）是指由新生的肉芽組織吸收并取代各種失活物質(zhì)或異物的過程（三）肉芽組織的作用（四）肉芽組織的結(jié)局或成熟過程

毛細(xì)血管閉塞減少,纖維母細(xì)胞成熟為纖維細(xì)胞,膠原纖維大量增多，成熟為纖維結(jié)締組織最后玻璃樣變,并且轉(zhuǎn)入老化階段瘢痕組織二瘢痕組織概念：

瘢痕（scar）組織是肉芽組織成熟轉(zhuǎn)變?yōu)槔匣A段的纖維結(jié)締組織肉眼：局部呈收縮狀態(tài)，顏色蒼白或灰白色半透明、質(zhì)硬韌，缺乏彈性鏡下：瘢痕組織由大量平行或交錯(cuò)分布的膠原纖維束組成，纖維束往往呈均質(zhì)性紅染即玻璃樣變，纖維細(xì)胞很稀少，核細(xì)長而深染，小血管稀少（二）瘢痕組織的形態(tài)特點(diǎn)瘢痕組織（三）瘢痕組織的作用和危害1．瘢痕組織的形成對(duì)機(jī)體有利的一面：①填補(bǔ)缺損，保持組織器官完整性②抗拉力強(qiáng)（但不如正常組織，可造成瘢痕膨出如：室壁瘤）①瘢痕收縮——關(guān)節(jié)附近、重要器官②瘢痕性粘連——器官之間、器官體腔之間③瘢痕組織增生過度——瘢痕疙瘩(keloid)

“蟹足腫”

瘢痕組織內(nèi)的膠原纖維在膠原酶的作用下，逐漸分解、吸收，使瘢痕縮小、軟化2．瘢痕組織對(duì)機(jī)體的不利和危害：第三節(jié)創(chuàng)傷愈合概念：創(chuàng)傷愈合(woundhealing)是指機(jī)體受人為的（如手術(shù)）或意外傷害作用后，機(jī)體對(duì)創(chuàng)傷進(jìn)行修補(bǔ)恢復(fù)的愈合過程（一）皮膚的創(chuàng)傷愈合類型及過程1.創(chuàng)傷愈合的基本過程(1)傷口的早期變化（hours）：壞死、出血、炎癥反應(yīng)，局部紅腫，血液滲出形成凝血塊、表面成痂皮二、皮膚創(chuàng)面愈合的類型(2)傷口收縮(2-14d)：收縮使創(chuàng)面縮小，是由肌纖維母細(xì)胞收縮引起的5-HT、血管緊張素、去甲腎上腺素-促進(jìn)植皮、皮質(zhì)類固醇激素、平滑肌拮抗劑-抑制(3)肉芽組織增生和瘢痕形成(3d-1M)：使傷口填平與皮膚表面平行(4)表皮及其他組織再生(24h)：表皮—覆蓋創(chuàng)面，達(dá)到完全再生附屬器—瘢痕修復(fù)肌腱—瘢痕修復(fù)—完全再生2.皮膚創(chuàng)傷愈合的基本類型1）一期愈合：組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、創(chuàng)面對(duì)合嚴(yán)密，如手術(shù)切口，可在一周左右時(shí)間內(nèi)完全愈合，留下一條線狀瘢痕2）二期愈合:組織損傷較大、創(chuàng)緣不整齊、哆開、無法整齊對(duì)合或伴有感染的創(chuàng)口。往往需要清創(chuàng)后才能愈合。二期愈合不同一期愈合:①組織壞死多，炎癥反應(yīng)明顯②傷口大、收縮明顯，傷口內(nèi)肉芽組織形成量多③愈合的時(shí)間較長，形成的瘢痕明顯，抗拉力強(qiáng)度較弱3）痂下愈合:傷口表面的血液、滲出液及壞死組織干燥后形成硬痂，在其下面進(jìn)行上述愈合過程，稱痂下愈合。上皮再生后痂皮脫落24hours3to7daysweeks病例3

王××，男，12歲，因“車禍左小腿疼痛活動(dòng)受限2小時(shí)“入院?；颊?小時(shí)前被車撞倒在地，當(dāng)時(shí)左小腿彎曲、疼痛，不能活動(dòng)查體：體溫37℃，脈搏100次/分，血壓90/60mmHg，左小腿腫脹，短縮，局部有壓痛，可觸及骨擦感，左小腿不能活動(dòng)B超：腹內(nèi)臟器未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)均正常X線檢查：

左脛骨中下段1/3斜形完全性骨折，左腓骨上1/3骨折臨床處理：術(shù)后,X線報(bào)告對(duì)位、對(duì)線尚可。術(shù)后一周再次復(fù)查，結(jié)果同前。一月后復(fù)查，對(duì)位、對(duì)線良好，見少量骨痂形成。牽引一月后改為石膏固定二月。術(shù)后三月復(fù)查骨性骨痂形成1.該骨折愈合屬于哪種類型的修復(fù)?2.骨折愈合的基本過程如何？3.哪些因素可影響骨折的愈合？討論1.骨折愈合的基本過程⑴血腫形成：1-2天⑵纖維性骨痂形成：2-3天開始機(jī)化，肉芽組織形成⑶骨性骨痂:分化出骨母細(xì)胞和軟骨母細(xì)胞，形成類骨組織，以后鈣鹽沉積，轉(zhuǎn)變?yōu)榫幙椆牵纬晒切怨丘?/p>

(二)骨折愈合⑷骨痂改建或再塑:編織骨改建成板層骨，皮質(zhì)骨和髓腔的正常關(guān)系重新恢復(fù)。通過破骨細(xì)胞吸收，骨母細(xì)胞形成新骨質(zhì)，協(xié)調(diào)而成正常結(jié)構(gòu)假關(guān)節(jié)纖維性愈合2.影響骨折愈合因素⑴骨折斷端的及時(shí)正確復(fù)位⑵骨折斷端的及時(shí)牢靠的固定⑶早日進(jìn)行全身和局部功能鍛煉

保持局部良好的血液供應(yīng)三、再生修復(fù)的分子機(jī)制

不但取決于組織細(xì)胞的再生能力同時(shí)也受許多細(xì)胞因子及其他因素的調(diào)控(一)促增生因子(常見的生長因子)當(dāng)細(xì)胞受到損傷因素的刺激后，可釋放或分秘多種生長因子，促進(jìn)細(xì)胞增生與分化1.血小板源生長因子(PDGF)來源于膠質(zhì)細(xì)胞血小板及顆粒促進(jìn)纖維母細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞增生

2.纖維母細(xì)胞生長因子(FGF)

刺激幾乎所有的間葉細(xì)胞，主要作用于內(nèi)皮細(xì)胞3.角化細(xì)胞生長因子(KGF)

對(duì)角化細(xì)胞有特異趨化性和促有絲分裂還能刺激毛囊、皮脂腺和汗腺4.表皮生長因子(FGF)

從頜下腺分離出的轉(zhuǎn)6KD2多肽對(duì)上皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、脂質(zhì)細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞有促增生作用5.轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)許多細(xì)胞有分泌TGF，TGF-α與EGF33%-44%同源序列，也可與EGF受體結(jié)合，故有相同作用。TGF-β對(duì)纖維母細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增生的作用因其濃度而異低濃度：誘導(dǎo)PDGF合成分泌為間接分裂源高濃度：抑制PDGF受體表達(dá)，生長受抑制TGF-β：可促進(jìn)纖維化發(fā)生6.血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)從腫瘤組織中分離提純，對(duì)腫瘤血管形成有促進(jìn)作用也可促進(jìn)正常胚胎的發(fā)育、創(chuàng)傷愈合及慢性炎癥時(shí)的血管增生，還可增加血管的通透性，為纖維母細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞長入提供臨時(shí)基質(zhì)(二)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)

它不僅是把細(xì)胞連接在一起的連接和支持物，決定著細(xì)胞的形態(tài)，還通過信號(hào)傳遞控制細(xì)胞生長分化，在器官發(fā)生、再生修復(fù)方面也起重要作用ECM的主要成分有1.膠原蛋白：有10余種2.蛋白多糖3.粘連糖蛋白硫酸肝素硫酸軟骨素硫酸皮膚素透明質(zhì)酸素纖維連接蛋白(FN)層粘連蛋白(LN)4.細(xì)胞粘附分子(CAMs)

整合蛋白家族

選擇素家族

免疫球蛋白家族

鈣粘素等細(xì)胞生長和分化涉及多種信號(hào)之間的整合及相互作用。某些信號(hào)來自于多肽生長因子、細(xì)胞因子和生長抑制因子,依賴蛋白酪胺酸激酶系統(tǒng)傳遞。另一些則來自于細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分并通過整合素依賴性信號(hào)傳遞系統(tǒng)進(jìn)行傳遞(三)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)1．PI3K信號(hào)通路2．PLC/PKC通路3．FAK/Src通路4．MAP激酶通路(四)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂周期的進(jìn)程是由一系列調(diào)控因子有序的聚合和激活來調(diào)節(jié)控制的核心：細(xì)胞周期蛋白(cyclin)、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(cyclindependentkinase，CDK)細(xì)胞周期的正常運(yùn)行還受到細(xì)胞周期檢查點(diǎn)(checkpoint)的控制四、影響再生修復(fù)的因素(一)全身因素1.年齡因素:兒童與青年強(qiáng)于老年2.營養(yǎng)因素:蛋白質(zhì)、維生素C、鋅3.內(nèi)分泌因素:腎上腺皮質(zhì)類固醇的抑制作用,腎上腺鹽皮質(zhì)激素