抗真菌藥臨床應(yīng)用課件

抗真菌藥物的臨床應(yīng)用潞河醫(yī)院臨床藥學(xué)室劉憲軍真菌分類-(1,6)-葡聚糖真菌細胞壁真菌細胞膜磷脂雙分子層-(1,3)-D-葡聚糖合成酶棘白菌素類(卡泊芬凈)-(1,3)-D-葡聚糖CYP-450酶三唑類－氟康唑

多烯類－兩性霉素B

抗真菌藥物作用機制

多烯類：兩性霉素B、脂質(zhì)體

嘧啶類：5氟胞嘧啶

吡咯類：咪唑組：咪康唑、酮康唑。三唑組：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑。

棘白菌素類：卡泊芬凈、米克芬凈、阿尼芬凈

烯丙胺類：特比萘芬、布特奈芬

抗真菌藥物的分類抗真菌藥物的藥效學(xué)

抗真菌藥物的臨床藥代動力學(xué)

吸收（Absorb)分布(Distribution)代謝(Metabolism)消除(Elimination

)抗真菌藥吸收多烯類和棘白菌素類在內(nèi)的一些抗真菌藥物口服生物利用度極低氟康唑口服吸收良好，按其口服生物利用度很容易達到靜脈給藥血藥濃度的90%。進食、胃內(nèi)pH或疾病狀態(tài)并不影響氟康唑的吸收。伊曲康唑膠囊的吸收在有胃酸時最佳，因此不能和升高胃內(nèi)pH的藥物如H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑同時服用。伊曲康唑膠囊應(yīng)在餐后服用以促進其吸收。伊曲康唑環(huán)糊精溶液吸收效率比膠囊高（AUC比膠囊高出30％），而且抑制胃酸藥物并不影響其吸收，食物可降低伊曲康唑溶液的血藥濃度，因此應(yīng)空腹服用。伏立康唑的口服生物利用度在空腹時>90％，進食會降低其生物利用度，因此應(yīng)空腹服用。抗真菌藥分布許多抗真菌藥物因其分子量大而不能透過血腦屏障，兩性霉素B是治療隱球菌腦膜炎最主要藥物，但在腦脊液中的濃度基本上檢測不出；氟胞嘧啶、氟康唑和伏立康唑透入腦脊液能力最強，均至少能達到血藥濃度的50％。多烯類藥物和多數(shù)唑類藥物（伏立康唑和氟康唑除外）的蛋白結(jié)合率很高（>90%）。棘白菌素類（阿尼芬凈、卡泊芬凈和米卡芬凈）的蛋白結(jié)合率在85%到99％之間，腦脊液中的濃度較低?？拐婢幋x

氟胞嘧啶不經(jīng)肝臟代謝，90％以上是以原型經(jīng)尿液排泄。各種兩性霉素B制劑確切的代謝和清除途徑仍不甚清楚；唑類抗真菌藥物都不同程度的經(jīng)過肝臟代謝。氟康唑肝臟代謝在藥物清除中作用甚微；但對于伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑，藥物清除很大程度上依賴肝臟代謝。大多數(shù)代謝產(chǎn)物不具備抗真菌活性而沒有臨床意義，但羥基伊曲康唑（伊曲康唑代謝產(chǎn)物之一）具有抗真菌活性。唑類藥物的主要代謝方式是氧化代謝，但某些藥物（泊沙康唑）還存在葡糖醛酸化代謝。當(dāng)伊曲康唑與其它由細胞色素P450代謝藥物同時使用時會發(fā)生藥物相互作用，特別是與特非那定、阿司咪唑、西沙必利同時使用，可發(fā)生室性心律不齊。

卡泊芬凈經(jīng)肝臟水解和N-乙酰化途徑代謝，米卡芬凈則經(jīng)過非氧化代謝產(chǎn)生兩種不同代謝產(chǎn)物，阿尼芬凈不經(jīng)肝臟代謝而通過非酶途徑降解。抗真菌藥清除兩性霉素Bt1/2為24h，主要以藥物原形經(jīng)腎臟緩慢排泄，每日約有2%～5%的給藥量緩慢由尿中排出，停藥數(shù)周后，仍可在尿中檢出。本品不易透析清除。

氟康唑80%以上本品以原形自尿中排出，約有11%本品代謝排出，t1/2為25h～30h，腎功能受損病人半衰期延長。本品可經(jīng)透析除去。本品抑制CYP4503A4,能增加環(huán)孢素、苯妥英、華法林、卡馬西平等經(jīng)其代謝的藥物濃度；利福平有可能降低本品的血藥濃度。伊曲康唑消除半衰期為35h，在肝臟轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物通過膽汁和尿排出體外。3%～18%本品以原形藥物自糞便中排出。少量藥物在角質(zhì)層和頭發(fā)中消除，本品不易被透析除去。

伏立康唑消除半衰期為6h，80%經(jīng)肝臟代謝，主要通過CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代謝，與其它藥物的相互作用較多。代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排泄，尿中原形藥物低于5%。

5-氟胞嘧啶t1/2為2.5h～6h,腎功能不全者t1/2可明顯延長。約有90%的藥物以原形由腎小球濾過自尿中排出。本品可經(jīng)血或腹膜透析排出體外。肝腎功能不良劑量調(diào)整問題

兩性霉素B各種劑型都具有腎毒性，對腎功能減退患者為了降低其毒性，會調(diào)整用藥劑量。

抗真菌藥物中氟康唑和氟胞嘧啶在病人肌酐清除率下降時需要調(diào)整劑量。

由于伊曲康唑和伏立康唑靜脈注射液的環(huán)糊精成分可在腎臟蓄積，伏立康唑和伊曲康唑注射液分別慎用于肌酐清除率<50mL/min和<30mL/min的病人。唑類藥物中伏立康唑在輕到中度肝硬化病人應(yīng)減少給藥劑量。

棘白菌素類中卡泊芬凈在嚴重肝臟疾病時推薦調(diào)整劑量。兩性霉素B（amphotericinB,AmB）多烯類，與真菌細胞膜麥角固醇結(jié)合，改變細胞膜通透性，細胞內(nèi)溶物漏出—真菌死亡。推測兩性霉素B對人類細胞和真菌細胞的損傷是通過同一機制?？咕V廣，幾乎對所有的真菌都有較強的抗菌作用。適用于各種深部真菌感染。對曲霉菌、毛霉菌療效較差。葡萄芽念珠菌無效，皮膚癬菌所至的淺部真菌病無效。

兩性霉素B（amphotericinB,AmB）：半衰期長，可一日一次給藥；口服不吸收，必須靜脈給藥；組織穿透力弱，不易通過血腦屏障；治療隱球菌腦膜炎須鞘內(nèi)給藥。注射用兩性霉素B用法用量1～5mg或按體重一次0.02～0.1mg/kg給藥，以后根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5mg，當(dāng)增至一次0.6～0.7mg/kg時即可暫停增加劑量，此為一般治療量。

成人最高一日劑量不超過1mg/kg，每日或隔1～2日給藥1次，累積總量1.5～3.0g，療程1～3個月，也可長至6個月，視病情及疾病種類而定。對敏感真菌感染宜采用較小劑量，即成人一次20～30mg，療程仍宜長。

均先以滅菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5%葡萄糖注射液稀釋(不可用氯化鈉注射液，因可產(chǎn)生沉淀)，滴注液的藥物濃度不超過10mg/100ml，避光緩慢靜滴，每次滴注時間需6小時以上，稀釋用葡萄糖注射液的pH值應(yīng)在4.2以上。

當(dāng)治療累積劑量大于4g時可引起不可逆性腎功能損害。肝病患者避免應(yīng)用本品。為減少本品的不良反應(yīng)，給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥，如吲哚美辛和異丙嗪等，同時給予琥珀酸氫化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同靜脈滴注。兩性霉素B（amphotericinB,AmB）：不良反應(yīng)：1.發(fā)冷、高熱、寒戰(zhàn)。2.腎毒性（幾乎所有患者）。3.疲乏、惡心、嘔吐、食欲不振、頭痛。4.低血鉀（尿中排大量鉀）。5.心律失常。6.血栓性靜脈炎。脂酯型兩性霉素B（liposomalamphotericinB）

80年代開發(fā)，改變毒性，不提高藥效，延長使用時間，可增加劑量，提高療效。兩性霉素B脂質(zhì)體（AMB）兩性霉素B膠狀分散體（ABCD）兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物（ABLD）脂類制劑在人體內(nèi)更多分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮組織豐富的器官，減少了在腎臟的分布，從而減低了藥物的腎毒性，并在一定程度上減輕了即刻反應(yīng)，改善了患者的耐受性。

脂酯型兩性霉素B（liposomalamphotericinB）注意事項輸液用黑布遮光；不可用生理鹽水溶解；靜滴前后均應(yīng)用等滲葡萄糖靜滴；氟胞嘧啶（flucytosine,5-FC）人工合成抗真菌藥，抑制核酸合成。對隱球菌屬、念珠菌屬和光滑念珠菌有良好抗菌活性；口服、靜脈。易產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合其他抗真菌藥物?？纱┩秆X屏障，腹膜，關(guān)節(jié)，支氣管等。從腎排泄，血透析可以排除此藥2/3～3/4。多與兩性霉素B聯(lián)合—治療系統(tǒng)性念珠菌感染，隱球菌性腦膜炎咪唑組：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等。后三種口服吸收差，對深部真菌療效差，不良反應(yīng)多，目前僅作為局部用藥，用于淺部真菌感染的治療。酮康唑肝毒性大，肝毒性大，可致肝壞死。全身用藥已少用，可用于念珠菌病及球孢子菌病等。作用機制：競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α去甲基化酶(Ｐ450)，使羊毛甾醇蓄積、細胞膜重要結(jié)構(gòu)麥角甾醇的合成缺乏，導(dǎo)致真菌膜通透性改變，從而抑制真菌的生長。三唑類抗真菌藥物同時能夠作用于人體的多個細胞色素Ｐ450蛋白，特別是人類細胞色素Ｐ450酶中3Ａ4酶，是成人肝臟中主要的酶，因此具有一定的肝毒性。

三唑類抗真菌藥氟康唑（fluconazole）抗菌譜：酵母菌病、雙相真菌、對白念珠菌和新生隱球菌最好。對克柔和光滑念珠菌效果差，對曲菌無效。氟康唑（fluconazole）毒性低，對肝臟的毒性不大?？纱┩秆X屏障。半衰期長達30h左右，每日用藥一次。80%尿中排出。口服、靜脈用藥，效價一樣。氟康唑目前作為治療念珠菌、尤其是白色念珠菌血癥的首選藥物氟康唑（fluconazole）長期用藥或有腎功能不全者用藥。肌酐清除率＞50ml/min正常用量。肌酐清除率：<50ml/min每日劑量減半。定期透析患者每次透析后給予100%劑量

血透析或腹膜透析可清除此藥。

伊曲康唑（itraconazole）抗菌譜：白念珠菌、其他念珠菌、新型隱球菌、青霉和曲霉菌以及克柔念珠菌。對光滑念珠菌效果較差。

伊曲康唑（itraconazole）有靜脈、口服（膠囊、口服液）兩種劑型。分布廣，分布于各體液和腎、肝、骨、胃、脾以及肌肉等組織中，一些真菌易感染的部位如皮膚、皮脂、甲床、肺以及女性生殖道等濃度較高。在腦脊液中、眼淚、唾液中含量較低。

伊曲康唑（itraconazole）肝內(nèi)代謝，從膽汁和尿中排除。輕、中度腎功能不全患者中的藥動學(xué)參數(shù)與健康人群相似。對于肝功能不全者，應(yīng)定期檢測肝功。

以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑。用法：200mg/dBid2d;繼以200mg

Qd靜滴1小時。只能用包裝提供的50ml生理鹽水溶解。環(huán)糊精主要經(jīng)腎排出，Ccr30ml/min禁用。血清蛋白結(jié)合律高（99％），透析不能清除該藥。伊曲康唑注射液禁與下列藥物合用

引起QT間期延長的CYP3A4底物如特非那丁、阿斯咪唑、咪唑斯汀、西沙比利等經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物如洛伐他汀、辛伐他汀三唑侖和口服咪達唑侖麥角類生物堿伊曲康唑（itraconazole）伏立康唑

(Voriconazole)

第二代三唑類抗真菌藥，在氟康唑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造而來。有靜脈、口服兩種劑型?？诜昭杆伲锢枚?6％，能經(jīng)透析清除，4h僅能透出少許藥物，無需調(diào)整劑量。伏立康唑

(Voriconazole)

適應(yīng)癥：耐氟康唑的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）；侵襲性曲霉??；對患足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。對新型隱球菌的抗菌活性優(yōu)于氟康唑和伊曲康唑；對侵襲性曲霉菌病的作用優(yōu)于兩性霉素B。伏立康唑

(Voriconazole)

用法溶解：5ml專用溶媒溶解，振搖30秒，靜置30分，再振搖30秒，待完全溶解再使用。稀釋：稀釋后濃度為200mg/100ml(每支加45ml液體）靜滴：負荷劑量首日6mg/kg，q12h；

24h后維持劑量4

mg/kg，q12h。藥代動力學(xué)：非線性，具有飽和性負荷劑量給藥24h達穩(wěn)態(tài)，常規(guī)給藥需6天達穩(wěn)態(tài)。

禁與下列藥物合用

引起QT間期延長的CYP3A4底物如特非那丁、阿斯咪唑、西沙比利等利福平、卡馬西平、苯巴比妥麥角類生物堿利托那韋、依非韋侖、利福布丁伏立康唑

(Voriconazole)

不良反應(yīng)視覺異常(口服發(fā)生率12％，靜脈28％)，如視力模糊、畏光、色覺異常等，一過性，可恢復(fù)；肝功能異常(發(fā)生率13.2％)；皮疹(發(fā)生率18.4％)；其它：發(fā)熱、頭痛、幻覺、惡心、嘔吐、腹痛等。腎功能減退者（Ccr50ml/min）不宜用注射劑，仍可用口服劑，嚴重肝功能減退者減量。

卡泊芬凈(Capsofungin)作用機制：特異性抑制細胞壁葡聚糖合成酶，抑制真菌細胞壁的合成，導(dǎo)致真菌細胞溶解。以真菌細胞壁為靶位，又被稱為“殺真菌的青霉素”。由于哺乳動物無細胞壁，故該藥對人體的毒性較低?？ú捶覂?Capsofungin)由于卡泊芬凈可使細胞壁通透性增加，有利于兩性霉素Ｂ和唑類穿過細胞壁而作用于細胞膜，因而在與其他類抗真菌藥物合用時，能起到很好的協(xié)同作用。獨特的作用機制與其他抗真菌藥無交叉耐藥。卡泊芬凈(Capsofungin)抗菌譜：對曲霉屬、念珠菌屬包括白念珠菌、非白念珠菌均有很好的抗真菌活性；對耐氟康唑、兩性霉素Ｂ或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉菌等也具有抗菌活性；對卡氏肺孢子菌有效。對隱球菌、毛孢子菌及鐮刀菌屬無作用?？ú捶覂?Capsofungin)適應(yīng)癥：侵襲性曲霉菌病經(jīng)其他抗真菌藥物治療無效或不能耐受者；侵襲性念珠菌病，念珠菌血癥；念珠菌口咽炎或食道炎?？ú捶覂?Capsofungin)口服不吸收；靜滴首日70mg，以后50mg/d，半衰期9～11h，可每日1次給藥，鹽水稀釋；老年人及腎功能減退者劑量不需要調(diào)整劑量；中度肝功能減退者首劑不減，維持量減半；不易通過血腦屏障，透析不能清楚本藥?？ú捶覂?Capsofungin)主要不良反應(yīng)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱；靜脈炎；胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）；皮疹；肝功能異常；血細胞減低等。米卡芬凈(micafungin)半衰期長，可每日一次給藥；已上市棘白霉素