CSCO索坦腎癌中國IV期臨床研究結(jié)果

新型酪氨酸激酶抑制劑治療晚期腎癌的價(jià)值

索坦治療國人晚期腎癌IV期臨床研究結(jié)果2012年CSCO年會北京2提綱中國腎癌靶向治療的現(xiàn)狀索坦治療國人晚期腎癌IV期臨床研究結(jié)果總結(jié)3中國腎癌靶向治療的現(xiàn)狀靶向治療藥物已經(jīng)取代細(xì)胞因子（IFN-α和高劑量IL-2）成為晚期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療索坦在ORR、PFS、OS和QoL等四個(gè)方面全面超越IFN-α，成為一線治療新標(biāo)準(zhǔn)RiniBI,etal.JClinOncol2008;26:5422–8;EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103–11;MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24;CoppinC,etal.CochraneCollaboration2006;MuldersP.EurUrolSuppl2008;579–84;LjungbergB,etal.EuropeanAssociationofUrology,2009mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌;RCC=腎細(xì)胞癌;PFS=無進(jìn)展生存期；OS=總生存期，QoL=生活質(zhì)量1-56背景全世界每年有200,000新診斷的RCC病例1約25–30%的RCC患者確診時(shí)已為mRCC22006年，歐盟有超過63,000的新發(fā)RCC病例和26,000例死亡

3

近六年來分子靶向藥物明顯提高了晚期腎癌的療效1.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108;2.MotzerRJ,etal.NEnglJMed1996;335:865–75;3.FerlayJ,etal.AnnOncol2007;18:581–92;4.RiniBI,etal.JClinOncol2008;26:5422–8;5.EscudierB,etal.Lancet2007;370:2103–11;6.MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24;7.CoppinC,etal.CochraneCollaboration2006;8.MuldersP.EurUrolSuppl2008;7:579–84;9.LjungbergB,etal.EuropeanAssociationofUrology,2009;10.索坦于2007年10月31日在中國批準(zhǔn)上市6年前…以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的治療可獲得3–5個(gè)月的中位PFS4–6和13個(gè)月的中位OS76年來…分子靶向藥物極大地改善了mRCC患者的治療結(jié)果6,8,9索坦在ORR、PFS、OS和QoL等四個(gè)方面全面超越IFN-α，成為一線治療新標(biāo)準(zhǔn)10mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌;RCC=腎細(xì)胞癌;PFS=無進(jìn)展生存期；OS=總生存期，QoL=生活質(zhì)量45中位PFS(月)細(xì)胞因子時(shí)代1–5靶向藥物時(shí)代1–55–11（月）3–5（月）靶向藥物治療mRCC改善了PFS024681012PFS=無病生存期；mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌RiniBI,etal.JClinOncol

2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet

2007;370:2103–11EscudierB.Cancer

2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–34619–26（月）13（月）靶向藥物治療mRCC改善了OS051015202530靶向藥物治療前1靶向藥物治療時(shí)代2–5中位OS(月)OS=總生存期；mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌RiniBI,etal.JClinOncol

2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet

2007;370:2103–11EscudierB.Cancer

2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–347靶向藥物治療mRCC提高了ORR11–47%2–13%0102030405060708090100靶向藥物治療前1–5靶向藥物治療時(shí)代1–5ORR(%)*ORR=客觀緩解率；mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；PR=部分緩解；CR=完全緩解*ORR=PR+CRRiniBI,etal.JClinOncol

2008;26:5422–8EscudierB,etal.Lancet

2007;370:2103–11EscudierB.Cancer

2008;14:325–9MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590EscudierB,etal.NEnglJMed2007;356:125–348最新NCCN腎癌臨床實(shí)踐指南(2012.V2)推薦復(fù)發(fā)或IV期因內(nèi)科或外科原因不能切除的患者索坦一類證據(jù)推薦一線使用自2007年NCCN指南起，不推薦IFN-α一線使用9目錄中國腎癌靶向治療的現(xiàn)狀索坦治療國人晚期腎癌IV期臨床研究結(jié)果結(jié)語與展望10索坦一線治療中國轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的單臂、開放、多中心、IV期臨床研究結(jié)果11研究背景索坦是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，作用于PDGFRα,PDGFRβ,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,KIT,FLT3,CSF-1R和RET等多個(gè)靶點(diǎn)，在多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于晚期腎癌的治療在國外III期臨床研究中，索坦在初治的晚期腎癌患者中顯示出了明顯優(yōu)于a-干擾素的療效基于III期臨床研究中取得的優(yōu)良的有效性和安全性，SFDA于2007年10月31日批準(zhǔn)索坦豁免臨床試驗(yàn)上市輝瑞公司承諾進(jìn)行中國晚期腎癌IV期臨床研究，了解在中國人群中，索坦的安全性和有效性截至2011年5月30日，全球已經(jīng)有133,000患者使用索坦，中國共有3,000腎癌患者接受過索坦治療11.輝瑞公司內(nèi)部數(shù)據(jù)12索坦2007年10月批準(zhǔn)后需要回答的問題索坦能否重復(fù)國外III期臨床研究中優(yōu)良的有效性和

安全性？索坦50mg/d，口服，4/2方案是否適合中國患者？索坦的毒副反應(yīng)譜是否存在東西方人群的差異？中國索坦IV期臨床研究將回答上述問題1350mg/天口服，每天一次，共4周，隨后停藥2周，一個(gè)治療周期共6周（4/2方案）規(guī)格、劑型索坦：mRCC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療PfizerInc.SUTENT?(sunitinib)SmPC,June2009不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（advancedRCC）作用機(jī)制多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑通過抑制PDGFRα,PDGFRβ,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,KIT,FLT3,CSF-1R和RET，具有抗增殖和抗血管生成的活性推薦劑量12.5mg膠囊適應(yīng)癥mRCC=轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌;RCC=腎細(xì)胞癌；PDGFRα=血小板源性生長因子受體α;

PDGFRβ=血小板源性生長因子受體β;VEGFR1=血管內(nèi)皮生長因子受體1;VEGFR2==血管內(nèi)皮生長因子受體2;VEGFR3=血管內(nèi)皮生長因子受體3;KIT=干細(xì)胞因子受體；FLT3=Fms-樣酪氨酸-3;CSF-1R=集落刺激因子受體；RET=膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子VEGFPDGF血管通透性細(xì)胞生存、增殖和遷移血管形成和成熟VEGFRPDGFRVEGFPDGF血管內(nèi)皮細(xì)胞周細(xì)胞/成纖維細(xì)胞/血管平滑肌索坦VHL蛋白質(zhì)功能喪失MendelDB,etal.ClinCancerRes2003;9:327–37索坦抑制VEGFR和PDGFR，具有抗血管生成和抗腫瘤效應(yīng)VEGFR=血管內(nèi)皮生長因子受體；PDGFR=血小板源性生長因子受體；

VHL=vonHippel-Lindau；VEGF=血管內(nèi)皮生長因子；PDGF=血小板源性生長因子；RCC=腎細(xì)胞癌索坦雙重抑制作用1415研究單位：全國11家三甲醫(yī)院研究者啟動會議：2008年5月首例受試者首次訪視：2008年7月最后一例受試者末次訪視：2011年8月共入組105例臨床研究報(bào)告完成：2012年4月全國11家研究單位參加中國索坦IV期臨床研究，共入組105例患者，中國最大樣本的前瞻性臨床研究16索坦中國IV期臨床研究11家參加單位研究單位名稱負(fù)責(zé)人科室南京八一醫(yī)院秦叔逵教授（PI）腫瘤內(nèi)科北京大學(xué)第一醫(yī)院金杰教授（PI）泌尿外科醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院王金萬教授腫瘤內(nèi)科北京腫瘤醫(yī)院郭軍

教授腫瘤內(nèi)科天津腫瘤醫(yī)院任秀寶教授腫瘤內(nèi)科上海仁濟(jì)醫(yī)院黃翼然教授泌尿外科復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院葉定偉教授泌尿外科中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院周芳堅(jiān)教授泌尿外科武漢同濟(jì)醫(yī)院葉章群教授泌尿外科重慶西南醫(yī)院梁后杰教授腫瘤內(nèi)科西京醫(yī)院劉文超教授腫瘤內(nèi)科17開放、單臂、多中心臨床研究設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌組織學(xué)確診有透明細(xì)胞成分既往未經(jīng)系統(tǒng)治療

ECOGPS0or1索坦50mg/天，口服

連用4周，停用2周

N=105主要終點(diǎn):

無進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR），總生存期（OS），

一年生存率，安全性指標(biāo)

開放、單臂、多中心、IV期臨床研究評價(jià)索坦一線治療中國mRCC患者的療效及安全性18入選標(biāo)準(zhǔn)≥18歲ECOG0-1經(jīng)病理組織學(xué)檢查，確診具有透明細(xì)胞成分的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，且無法手術(shù)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，一線治療有可測量病灶血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等基本正常心臟超聲：LVEF≥正常值低限(LLN)簽署知情同意書19排除標(biāo)準(zhǔn)無透明細(xì)胞成分的腎細(xì)胞癌既往接受針對轉(zhuǎn)移性腎癌的治療既往輔助治療結(jié)束至入組的時(shí)間少于6個(gè)月入組前4周內(nèi)接受大手術(shù)或放療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫等入組前12個(gè)月內(nèi)有：心梗、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管意外等嚴(yán)重心腦血管疾病既往存在甲狀腺功能明顯異常20給藥方法索坦：

-50mg口服每日一次-連續(xù)服用4周，停藥2周，6周為一個(gè)周期 (42天，1.5個(gè)月)-直至不能耐受或疾病進(jìn)展(PD)21劑量調(diào)整毒性反應(yīng)1/2級：維持原劑量水平毒性反應(yīng)3級：停藥至毒性≤1級(非血液學(xué)毒性)或2級(血液學(xué)毒性)后，開始原劑量水平治療。若再次出現(xiàn)3級反應(yīng)，則下調(diào)1個(gè)劑量水平毒性反應(yīng)4級：停藥至毒性≤1級(非血液學(xué)毒性)或2級(血液學(xué)毒性)后，下調(diào)1個(gè)劑量水平開始治療NCI–CTCAE3.0版22研究步驟定期復(fù)查甲狀腺功能、凝血功能定期復(fù)查心電圖、心臟超聲(LVEF)每周期1次CT/MRI評效(RECIST標(biāo)準(zhǔn))定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能定期評估ECOG、生命體征23男女合計(jì)患者數(shù)(%)N=79(75.2)N=26(24.8)N=105(100)年齡(歲)平均數(shù)(SD)55.8(12.2)51.0(14.4)54.6(12.9)范圍17-7719-7317-77BodyMassIndex(kg/m2)平均數(shù)(SD)24.1(3.8)23.1(3.1)23.9(3.7)范圍17.2-39.717.6-31.917.2-39.7體重(kg)平均數(shù)(SD)69.7(13.0)59.9(9.0)67.3(12.8)范圍47.0-130.045.0-88.045.0-130.0患者基線特征，105例均為中國RCC患者24105例患者平均年齡54.6歲,肺轉(zhuǎn)移占76.2%基線性別男性:79例(75%);女性:

26例(25%)平均年齡（范圍）54.6歲（17~77歲）入組時(shí)的疾病分期TX-40.0%T0-16.2%T1-14.3%T2-5.7%T3-15.2%T4-8.6%NX-16.2%N0-57.1%N1-6.7%N2-19.0%N3-1.0%M0-1.9%M1-98.1%轉(zhuǎn)移性疾病的部位肺80(76.2%)淋巴結(jié)61(58.1%)肝16(15.2%)骨23(21.9%)等轉(zhuǎn)移性病灶的個(gè)數(shù)1個(gè)-35(33.3%)3個(gè)-18(17.1%)2個(gè)-33(31.4%)≥4個(gè)-19(18.1%)25治療周期N=105治療階段(天數(shù))平均值;天(標(biāo)準(zhǔn)差)269(215)中位值;天(范圍)224(5-756)開始的周期數(shù)平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)9.8(7.79)中位值(范圍)8(1-27)完成的周期數(shù)平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)9.6(7.64)*中位值(范圍)8(0-27)*受試者可以按照50mg4/2方案完成平均9.6

個(gè)周期26治療效果無進(jìn)展生存期（PFS）：14.2個(gè)月（61.7周）總體生存期（OS）：30.7個(gè)月（133.4周）客觀緩解率（ORR）：31.1%疾病控制率（DCR）：76.7%受試者1年生存概率：72.0%27中位PFS：14.2個(gè)月（61.7周）-優(yōu)于III期研究*（11.0個(gè)月）*MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24;28中位OS：30.7個(gè)月（133.4周）

-優(yōu)于III期研究*（26.4個(gè)月）*MotzerRJ,etal.JClinOncol.2009;27:3584-3590.29最佳療效評效結(jié)果比例(%)CR<1.0%PR30.1%SD45.6%（29.1%≥24

周）PD17.5%ORR31.1%DCR*76.7%*DCR(疾病控制率）定義為CR+PR+SD103例符合方案分析集30治療后任何原因引起的不良事件不良事件n(%)至少出現(xiàn)1次

AE

(所有級別)103(98.1)至少出現(xiàn)1次SAE13(11.4)至少出現(xiàn)1次3級或4級AE84(80.0)至少出現(xiàn)1次5級

AE6(5.7)因AEs導(dǎo)致的提前退出研究9(8.6)安全性N=10531安全性不良事件N=1051級2級3級4級

5級總計(jì)手足綜合癥7(6.7)35(33.3)25(23.8)0(0.0)0(0.0)67(63.8)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少13(12.4)33(31.4)9(8.6)0(0.0)0(0.0)55(52.4)疲乏31(29.5)16(15.2)7(6.7)0(0.0)0(0.0)54(51.4)血小板計(jì)數(shù)減少15(14.3)16(15.2)16(15.2)7(6.7)0(0.0)54(51.4)腹瀉28(26.7)16(15.2)7(6.7)0(0.0)0(0.0)51(48.6)食欲減退26(24.8)14(13.3)5(4.8)0(0.0)0(0.0)45(42.9)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少9(8.6)17(16.2)14(13.3)1(1.0)0(0.0)41(39.0)高血壓11(10.5)20(19.0)8(7.6)0(0.0)0(0.0)39(37.1)血紅蛋白減少18(17.1)10(9.5)8(7.6)3(2.9)0(0.0)39(37.1)口腔潰瘍15(14.3)13(12.4)2(1.9)0(0.0)0(0.0)30(28.6)味覺障礙23(21.9)6(5.7)0(0.0)0(0.0)0(0.0)29(27.6)白細(xì)胞減少癥2(1.9)25(23.8)2(1.9)0(0.0)0(0.0)29(27.6)皮疹7(6.7)16(15.2)5(4.8)0(0.