肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)有效治療課件

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精確診斷、個體化治療時代：如何精確基因診斷如何最大延長每一個患者的總生存？如何盡可能接受一線、維持、二線等多線治療？如何最大發(fā)揮每一種藥物的療效？Precisionmedicineisaphrasethatisoftenusedtodescribehowgeneticinformationaboutaperson’sdiseaseisbeingusedtodiagnoseortreattheirdisease.NCITheCancerGenomeAtlas精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精確診斷、個體化治療時代：如何精確基因診斷Prec1精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提：MaheswaranS.etal.NEJM2008;24;359(4):366-377精確診斷精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提：MaheswaranS.etal.N2NSCLC的精準(zhǔn)個體化治療時代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET

未知2010以致癌驅(qū)動基因為靶點**以腺癌中的突變率為例非鱗癌鱗癌EGFR

野生型EGFR

突變鱗癌MET+EGFR突變KRAS

突變ALK+其他野生型非鱗癌鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細(xì)胞癌Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.NSCLC的精準(zhǔn)個體化治療時代KRASEGFRBRAFHER3NaturalHistoryofLungCancer:ImportanceofbiopsyAdvanced–StageIVUntreatedBoneBrainLiverAdrenalAdvanced-StageIVRefractorytoChemotherapyBoneBrainLiverAdrenalStagesI-IIISurgicallyResectedBoneBrainLiverAdrenalLungTissuesAvailableFrequentInfrequentRareAdaptedfromHerbstandwistubaNEnglJMed359:1367,2008NaturalHistoryofLungCancer4肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)有效治療課件52009200420141984-2003NoknowngenotypeNoknowngenotypeLungAdenocarcinoma2012Lungsquamouscellcancer精確診斷IdentificationofGenomicAlterationsforNSCLCIOMReport2009200420141984-2003Noknow6EGFR-mu從組織學(xué)到外周血cf-DNAEGFR-mu從組織學(xué)到外周血cf-DNA地理覆蓋情況IGNITE亞太地區(qū)和俄羅斯研究90個中心:n=3500名患者來自亞太地區(qū)n=2500名患者來自俄羅斯n=

1000名患者8IGNITE---RWS(現(xiàn)實世界研究）

NSCLC腫瘤組織與外周血EGFR突變分子流行病學(xué)研究地理覆蓋情況IGNITE亞太地區(qū)和俄羅斯研究90個中心地方實驗室中心實驗室EGFR檢測生物標(biāo)志物樣本（可選）腫瘤樣本血液樣本地區(qū)中心實驗室EGFR檢測9進(jìn)展期NSCLC（aNSCLC）的亞洲和俄羅斯患者中EGFR突變發(fā)生率的診斷性研究：IGNITE研究

地方實驗室中心實驗室EGFR檢測生物標(biāo)志物樣本（可選）腫瘤樣IGNITEStudy:EGFRmutationfrequencyADC952/2249(42.3%)non-ADC89/927(9.6%)ADC862/1749(49.3%)non-ADC75/525(14.1%)ADC90/500(18.0%)non-ADC15/402(3.7%)OverallAsiaPacRussiaTissue/cytologysamplesPlasmasamplesADC397/1814(21.9%)non-ADC60/854(7.0%)ADC342/1301(26.3%)non-ADC31/445(6.9%)ADC55/513(10.7%)non-ADC29/409(7.1%)IGNITEStudy:EGFRmutation10胸科228例血漿與組織一致率統(tǒng)計表突變類型19-DelL858RG719XS768IL861Q陽性數(shù)野生型陽性率備注組織樣本48451229513341.67%1例L858R/S768I1例19Del/L861Q1例G719X/S768I血漿樣本25281115517324.12%1例L858R/S768IRWS-外周血與組織

陽性一致率58%

胸科228例血漿與組織一致率統(tǒng)計表突變類型19-DelL8511OS:組織/細(xì)胞VS血漿EGFRmutation組織/細(xì)胞學(xué)血漿樣本OS:組織/細(xì)胞VS血漿EGFRmutation組12兩組大樣本研究顯示cfDNAEGFR突變特異性90%以上敏感性76%-82%OSBai,etal.J.Clin.Oncol:2009MokT,etal.2013LancetOncology，

MokT,etal.2013ASCOAbstract8021.敏感性為82%;特異性為92%，血漿、組織檢測的一致性78%敏感性為76%；特異性為96%，組織、血漿檢測一致性88%EGFR突變+(血漿)EGFR突變-(血漿)總數(shù)EGFR突變+(組織)692190EGFR突變-(組織)5129134總數(shù)74150224

TumorCasenumberEGFR+EGFR-plasmaEGFR+631679EGFR-14137151Casenumber77153230*13兩組大樣本研究顯示cfDNAEGFR突變特異性90%以上作為無法獲取組織標(biāo)本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，預(yù)測耐藥及復(fù)發(fā)提高全程管理水平指導(dǎo)用藥實時監(jiān)測循環(huán)而勻質(zhì)的血液標(biāo)本，在一定程度有效克服異質(zhì)性勻質(zhì)標(biāo)本未來可用ctDNA血液檢測進(jìn)行突變狀態(tài)的動態(tài)耐藥復(fù)發(fā)監(jiān)測作為無法獲取組織標(biāo)本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥14站在

全程

的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC患者的全程管理全線思索患者分類優(yōu)化藥物站在全程的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC患者的全程15精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精確診斷、個體化治療時代：如何精確基因診斷如何最大延長每一個患者的總生存？如何盡可能接受一線、維持、二線等多線治療？如何最大發(fā)揮每一種藥物的療效？精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精確診斷、個體化治療時代：如何精確基因診斷16策略：精準(zhǔn)治療，靶向先行策略：精準(zhǔn)治療，靶向先行17肺癌精準(zhǔn)治療，驅(qū)動基因陽性靶向先行ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Afatinib,DacomitinibROS1:CrizotinibRET:CabozantinibMET:CrizotinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibAdenocarcinomaASCO2014,EducationBookMinutiG,etal.ExpertOpinBiolTher.2013;13:1401-12Squamouscellcarcinoma肺癌精準(zhǔn)治療，驅(qū)動基因陽性靶向先行ALK:Crizotin18EGFR敏感突變EGFR敏感突變19從PFS和緩解率看，隨機研究奠定了TKI在EGFR基因

突變陽性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個月5-6個月從PFS和緩解率看，隨機研究奠定了TKI在EGFR基因

突變20對于EGFR基因敏感突變患者，

吉非替尼一線治療緩解率高于二線治療客觀緩解率(%)一線二線一線二線MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.NEJ002研究對于EGFR基因敏感突變患者，

吉非替尼一線治療緩解率高于二21MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療(n=130)：OS35.9個月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS45.4個月僅含鉑兩藥化療(n=8)：中位OS13.5個月P=0.223時間(月)OS(%)WJTOG3405研究OS分析對于EGFR突變陽性患者，TKI是否使用會直接影響患者總生存WJTOG3405研究顯示：對于EGFR敏感突變患者，TKI都是不可缺少的MitsudomiT,etal.2012ASCO22首先應(yīng)保證不錯失最有效的治療手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突變的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線的治療一線EGFR-TKI二線化療(3線)一線化療二線EGFRTKI一線

EGFRTKIABCD理論生存期進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展快速進(jìn)展(3線)一線化療快速進(jìn)展首先應(yīng)保證不錯失最有效的治療手段Gridelli,eta23WJTOG3405研究最終OS結(jié)果分析5年隨訪證實吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益超過3年順鉑/多西他賽組中，8例患者(9%)在其治療過程中從未接受EGFR-TKI治療；而吉非替尼組31例(36%)的患者從未接受化療；兩組的生存期分別為13.5和44.5個月YoshiokaH,etal.2014ASCOAbstract8117.吉非替尼組無化療(36%)吉西他濱+順鉑組無EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5對于突變陽性患者，錯失TKI治療才是最可怕的問題！WJTOG3405研究最終OS結(jié)果分析5年隨訪證實吉非替24新策略EGFR敏感突變

與化療聯(lián)合同步還是序貫？？新策略EGFR敏感突變25肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)有效治療課件26NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計SugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計Sugarawa27NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:ORR

隨機II期EGFRm+n=8088%85%SugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:ORR

隨機I28NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:PFS和OSSugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:PFS和OS29如何改善EGFR-TKI一線治療EGFR突變肺癌患者的效果?

聯(lián)合化療NEJ005/TCOG0902表明TKI/化療同步進(jìn)行比TKI/化療序貫交替有優(yōu)勢下一個臨床試驗應(yīng)該是:對照組: TKI一線治療直至病情進(jìn)展，然后化療作為二線治療實驗組: TKI/化療同步進(jìn)行IIIB或IV期肺腺癌既往未經(jīng)治療EGFR敏感突變ECOGPS0-2培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼(150mgd5-28)或吉非替尼(250mgd5-28),q28d厄洛替尼(150mgd1-28)或吉非替尼(250mgd1-28),q28d培美曲塞(500mg/m2d1)+順鉑(75mg/m2d1）,q28dR治療持續(xù)直至發(fā)生中止治療條件之一培美曲塞的兩組同時補充維生素B12、葉酸與地塞米松上海市胸科醫(yī)院科委課題如何改善EGFR-TKI一線治療EGFR突變肺癌患者的效果?30OurstudydesignIIIB或IV期肺腺癌既往未經(jīng)治療EGFR敏感突變ECOGPS0-2培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼(150mgd5-28)或吉非替尼(250mgd5-28),q28d厄洛替尼(150mgd1-28)或吉非替尼(250mgd1-28),q28d培美曲塞(500mg/m2d1)+順鉑(75mg/m2d1）,q28d治療持續(xù)直至發(fā)生中止治療條件之一培美曲塞的兩組同時補充維生素B12、葉酸與地塞米松主要終點：PFS次要終點：ORR、DCR、安全性、OS、動態(tài)監(jiān)測外周血EGFR突變狀態(tài)分層因素：性別；年齡；吸煙史；臨床分期；ECOGPS評分OurstudydesignIIIB或IV期肺腺癌31貝伐單抗聯(lián)合EGFRTKI作為一線治療A+T吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗:岡山肺癌研究試驗1001Ichihara,EikiMD,PhD*?;Hotta,KatsuyukiMD,PhD*;Nogami,NaoyukiMD,PhD?;Kuyama,ShoichiMDJournalofThoracicOncology:March2015-Volume10-Issue3-p486–491厄洛替尼單獨或聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR突變的非鱗狀NSCLC(JO25567):一個開放的，隨機，多中心，Ⅱ期試驗TakashiSeto,TerufumiKato,MakotoNishio,KoichiGoto,ShinjiAtagi,YukioHosomi,NoboruYamamoto,ToyoakiHida,MakotoMaemondo,TheLancetOncology2015;15:1236-1244貝伐單抗聯(lián)合EGFRTKI作為一線治療A+T吉非替尼聯(lián)32表2.緩解率和疾病控制率吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗:岡山肺癌研究試驗1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournalofThoracicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.0043433Copyright?2015JournalofThoracicOncology.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.表2.緩解率和疾病控制率吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治圖表1圖表1.A.42個患者的無進(jìn)展生存期曲線.B.不同EGFR突變狀態(tài)的無進(jìn)展生存期曲線.實線,EGFR19外顯子缺失;虛線,21外顯子L858R突變.灰線代表95%可信區(qū)間

吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗:岡山肺癌研究試驗1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournalofThoracicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.0043434Copyright?2015JournalofThoracicOncology.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.圖表1圖表1.A.42個患者的無進(jìn)展生存期曲線.B.圖表2圖表2.42個患者的總生存期曲線.灰線代表95%可信區(qū)間.

吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗:岡山肺癌研究試驗1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournalofThoracicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.0043435Copyright?2015JournalofThoracicOncology.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.圖表2圖表2.42個患者的總生存期曲線.灰線代表95%TakashiSeto,TerufumiKato,MakotoNishio,KoichiGoto,ShinjiAtagi,YukioHosomi,NoboruYamamoto,ToyoakiHida,MakotoMaemondo,TheLancetOncologie2015;15:1236-1244TakashiSeto,TerufumiKato,M36TKI治療EGFR突變患者疾病進(jìn)展后該怎么辦?---III代EGFR-TKI

TKI治療EGFR突變患者疾病進(jìn)展后該怎么辦?---37ALKALKOMAALKALKOMA38克唑替尼在ALK

陽性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌中一線治療與化療對比

PROSolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?7739克唑替尼在ALK陽性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌中一線治療與化療對39研究設(shè)計主要入組標(biāo)準(zhǔn)FISH法測定ALK陽性a局部晚期，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC無既往治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測量經(jīng)治穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3w,

≤6個周期

(N=171)研究終點主要終點PFS(RECISTv1.1,IRR審核)次要終點ORROS安全性

患者生活質(zhì)量報告(EORTCQLQ-C30,LC13,EQ-5D)隨機分組

疾病進(jìn)展后允許交叉至克唑替尼組c

aALK狀態(tài)由中心實驗室檢測，采用Abbott‘sVysisALKBreakApartFISHProbeKit

b分層因素：ECOGPS(0/1vs.2)，亞洲人vs.非亞洲人，腦轉(zhuǎn)移

（有vs.無）cIRR審核b

研究時間：2011-01–2013-07SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?7740研究設(shè)計主要入組標(biāo)準(zhǔn)N=343克唑替尼

250mgBI40基線臨床特征

（ITT人群）a特征克唑替尼

組(N=172)化療組(N=171)年齡,歲中位（范圍）52(22–76)54(19–78)性別,n(%)男68(40)63(37)種族,n(%)b高加索人亞洲人其他91(53)77(45)4(2)85(50)80(47)6(4)吸煙,n(%)無吸煙史既往吸煙目前吸煙106(62)56(33)10(6)112(65)54(32)5(3)組織學(xué),n(%)腺癌大細(xì)胞癌腺鱗癌其他158(92)3(2)5(3)6(3)159(93)8(5)1(1)3(2)ECOGPS,n(%)c0/12161(94)10(6)163(95)8(5)疾病范圍,n(%)局部晚期轉(zhuǎn)移4(2)168(98)3(2)168(98)距離首次診斷的時間,月中位（范圍）1.2(0.0–114.0)1.2(0.0–93.6)腦轉(zhuǎn)移,n(%)存在45(26)47(27)a兩組間特征比較均無統(tǒng)計學(xué)意義b種族由患者自行報告C篩選時評分；克唑替尼組一個患者未報告SolomonBJ,etal.NEnglJMed

2014;371:2167?7741基線臨床特征

（ITT人群）a特征克唑替尼組化療組年齡,41

克唑替尼組(N=172)化療組(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0HR(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.001PFS率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35時間（月） 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0風(fēng)險人數(shù)克唑替尼組

化療組SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77主要終點：PFS（IRR審核，ITT人群）a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗42克唑替尼組化療組事件,n(%)100(58)13742OS（ITT人群）數(shù)據(jù)截止時26%的患者死亡，兩組中位OS均未達(dá)到未對交叉導(dǎo)致的混雜效應(yīng)進(jìn)行校正120個化療組患者（171人，70%）

在疾病進(jìn)展后接受克唑替尼治療21個克唑替尼組患者（172人，12%）在疾病進(jìn)展后接受含鉑化療數(shù)據(jù)截止：2013-11-30；NR,未達(dá)到a根據(jù)基線分層因素分層的雙側(cè)log秩檢驗生存率(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35時間（月） 172 152 123 80 44 24 3 0 171 146 112 74 47 21 4 0風(fēng)險人數(shù)

克唑替尼組

化療組

克唑替尼組(N=172)化療組(N=171)中位OS,月NRNRHR(95%CI)0.82(0.54–1.26)Pa0.36SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167?77OS（ITT人群）數(shù)據(jù)截止時26%的患者死亡，兩組中位O43對于明確的突變陽性患者，均首選推薦的應(yīng)為TKI治療對于明確的突變陽性患者，44策略:精準(zhǔn)治療，需全程管理策略:精準(zhǔn)治療，需全程管理45站在

全程

的角度看待疾病確診患者：晚期肺癌的全程管理全線思索患者分類優(yōu)化藥物站在全程的角度看待疾病確診患者：晚期肺癌的全程管理全線思46一線治療二線治療維持治療一線B維持A全線思索：延長患者總生存一線C維持一線二線D維持一線二線后續(xù)讓患者接受更多線治療后續(xù)治療一線維持二線PDPD三線PDPDPD制定考慮一線治療二線治療維持治療一線B維持A全線思索：延長患者總生存47讓患者接受更多線治療SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2010;5(4):540-545.＞1線治療只1線回顧分析讓患者接受更多線治療SunJM,etal.Journ48維持治療維持組讓更多患者接受有效治療不維持力比泰(n=359)：中位6.90個月安慰劑(n=180):中位5.59個月未調(diào)整HR:0.5995%CI=0.47-0.74)p<0.00001時間(月)03691215180.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰(n=359)：中位16.9個月安慰劑(n-180)：中位14.0個月OS時間(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191PFSPaz-AresLG,etal.JClinOncol.2013Aug10;31(23):2895-902.OS維持組不維持維持治療維持組讓更多患者接受有效治療不維持力比泰(n=35949驅(qū)動基因陽性患者尤其應(yīng)接受更多線治療ZhouCC,etal.2012ASCOAbstract7520.00.20.40.60.8010201.04030時間(月)OSEGFR-TKI和化療(n=94)：中位30.39個月僅EGFR-TKI(n=33)：中位20.67個月僅化療(n=21)：中位11.70個月EGFR-TKI+化療vs.僅化療：P=0.0001僅EGFR-TKIvs.僅化療：P=0.057Log-rankP值<0.0001驅(qū)動基因陽性患者尤其應(yīng)接受更多線治療ZhouCC,et50靶向精準(zhǔn)治療帶來顯著的生存獲益KrisMG,etal.WCLC2013PL03.07;JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.1.00.80.60.40.20.0013453132001096445233612551236144272642331468040252時間(年)有驅(qū)動基因，接受靶向治療(n=264)無驅(qū)動基因(n=361)有驅(qū)動基因，未接受靶向治療(n=313)生存率3.5y2.12.4LCMC1.0:數(shù)據(jù)完整患者的生存隨訪(n=938)建議：伴有已確定驅(qū)動突變的患者，接受靶向治療是延長生存時間必須選擇動態(tài)基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇正確的個體化治療策略靶向精準(zhǔn)治療帶來顯著的生存獲益KrisMG,etal.512015NCCN指南：晚期NSCLC治療路徑晚期NSCLC明確組織學(xué)分型；足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行分子檢測；勸告戒煙鱗癌腺癌、大細(xì)胞癌、組織分型不明確的NSCLCEGFR突變檢測；ALK突變EGFR突變(+)ALK基因(+)EGFR突變(-)ALK基因(-)EGFR突變未知ALK基因未知不推薦常規(guī)進(jìn)行EGFR突變與ALK檢測，除非在不吸煙和獲取小活檢標(biāo)本的患者PS0-2分患者進(jìn)入一線化療進(jìn)入一線治療PS0-2分患者進(jìn)入一線化療PS0-2分患者進(jìn)入一線化療明確組織學(xué)類型明確分子分型NCCNguidelineNSCLC2014.V.22015NCCN指南：晚期NSCLC治療路徑晚期NSCLC明52站在

全程

的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC患者的個體化精準(zhǔn)治療全線思索患者分類優(yōu)化藥物站在全程的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC患者的個體53晚期NSCLC治療藥物化療順鉑卡鉑健擇紫杉醇多西他賽長春瑞濱力比泰TKI貝伐單抗吉非替尼厄洛替尼阿法替尼克唑替尼單抗及免疫靶向藥物CTL-A4PD-1PDL-1晚期NSCLC治療藥物化療順鉑卡鉑健擇紫杉醇多西他賽長春瑞濱54無疾病進(jìn)展生存(PFS)ITT人群含共變量的Cox分析通過亞組進(jìn)行治療的交互檢驗,p<0.0001HR(95%CI)=0.48(0.36,0.64)

p<0.0001EGFR突變陽性吉非替尼(n=132)

卡鉑/紫杉醇(n=129)

1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C/P0.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存患者：月EGFR突變陰性HR(95%CI)=2.85(2.05,3.98)

p<0.00019142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0無進(jìn)展生存率吉非替尼(n=91)

卡鉑/紫杉醇

(n=85)

月Moketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.EGFR突變：EGFR-TKI藥物療效的預(yù)測因子無疾病進(jìn)展生存(PFS)ITT人群含共變量的Cox分析通過亞55

克唑替尼

(n=172a)力比泰

(n=99a)多西他賽

(n=72a)Events,n(%)100(58)72(73)54(75)Median,mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P0.0004<0.0001PFS(%)100806040200 0 5 10 15 20 25Time(months) 172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0 No.atriskCrizotinibPemetrexedDocetaxelPFSShawAT,etal.2012ESMOAbstactLBA1.a:治療人群克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除;bvs.克唑替尼ALK基因重排：克唑替尼療效的預(yù)測因子克唑替尼

(n=172a)力比泰

(n=99a)多西他賽

56PD-L1狀態(tài)a(n=53)RECIST1.1ORRbPD率c

IHC3(n=6)83%(5/6)17%(1/6)IHC2及3(n=13)46%(6/13)23%(3/13)IHC1/2/3(n=26)31%(8/26)38%(10/26)所有患者(IHC0/1/2/3及7例PD-L1狀態(tài)不明的患者;

n=53)23%

(12/53)40%

(21/53)治療及緩解持續(xù)時間時間,周組織學(xué)

IHCNSIHC0SIHC3NSIHC0NSIHC1NSIHC0SIHC2NSIHC3SIHC3NSIHC3NSIHC0NSIHC3NSIHC1eaIHC3:≥10%的腫瘤免疫浸潤細(xì)胞PD-L1陽性(IC+);IHC2及3:≥5%的腫瘤免疫浸潤細(xì)胞PD-L1陽性;IHC1/2/3:≥1%的腫瘤免疫浸潤細(xì)胞PD-L1陽性;IHC0/1/2/3:所有腫瘤免疫浸潤細(xì)胞PD-L1狀態(tài)可評價.bORR包括研究者按照RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)判斷的確認(rèn)及未確認(rèn)的PRc

最佳反應(yīng)是PD.d

在治療期間，患者由于個體劑量從1mg/kg爬升到20mg/kg接受了超過一年的MPDL3280Ae

根據(jù)研究者判斷，患者任能從繼續(xù)治療中獲益.截止2012年10月1日，患者初始劑量為1-20mg/kgDatacutoffApril30,2013.Soriaetal.ECC,2013.NS,非鱗癌S,鱗癌MPDL3280AIa期:NSCLC在PD表達(dá)與緩解持續(xù)期關(guān)系上的經(jīng)驗12例治療緩解中的11例NSCLC患者在治療期間及結(jié)束后保持緩解的狀態(tài)dPD-L1狀態(tài)aRECIST1.1ORRbPD率cI57臨床指南推薦TKI用于突變未知的復(fù)治NSCLC患者臨床指南推薦TKI用于突變未知的復(fù)治NSCLC患者58總結(jié)“循證醫(yī)學(xué)”時代進(jìn)入“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的時代肺癌精準(zhǔn)治療的策略：所有患者，精確診斷突變患者，精準(zhǔn)治療治療患者，全程管理總結(jié)“循證醫(yī)學(xué)”時代進(jìn)入“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的時代所有患者，精59共創(chuàng)

共享

共贏計劃準(zhǔn)備運行分析國家肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心共創(chuàng)共享共贏計劃準(zhǔn)備運60歡迎各位專家蒞臨上海市胸科醫(yī)院指導(dǎo)！7月16日肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新技術(shù)培訓(xùn)班。中國醫(yī)師學(xué)會肺癌新技術(shù)培訓(xùn)基地，上海市腫瘤靶分子專委會、上海市胸科醫(yī)院舉辦61歡迎各位專家蒞臨上海市胸科醫(yī)院指導(dǎo)！7月16日肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)LUX-Lung3&LUX-Lung6研究設(shè)計YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.IIIB/IV期肺腺癌腫瘤組織EGFR突變既往未針對晚期/轉(zhuǎn)移性疾病的化療或EGFR抑制劑ECOGPS0或1阿法替尼40mg/dPOLUX-Lung3：順鉑+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：順鉑+吉西他濱，最多6周期主要終點：PFS(獨立評估)次要終點：ORR,DCR,OS,患者自述結(jié)果,安全性分層因素：EGFR突變類型(Del19/L858R/其他)；種族(僅LUX-Lung3)(亞裔/非亞裔RLUX-Lung3&LUX-Lung6研究設(shè)計Ya62LUX-Lung3&6合并分析顯示，

TKI治療組總生存顯著優(yōu)于化療組YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548化療(n=212)：中位24.3個月阿法替尼(n=419)：中位27.3個月HR=0.81;95%CI:0.66-0.99P=0.0374時間(月)OS(ITT)LUX-Lung3&6合并分析顯示，

TKI治療組總生存顯63分析原因可能是由于LUX-Lung3&6

后續(xù)治療更為均衡YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.AF(n=203)PC(n=104)AF(n=216)GC(n=108)中止治療,N

(%)184(100)104(100)194(100)108(100)

后續(xù)全身治療(%)78856365

化療(%)71475927EGFR-TKI(%)44752656

厄洛替尼33421120

吉非替尼15421036

阿法替尼17--AZD929111--Dacomitinib-1--

埃克替尼--63

聯(lián)合EGFR-TKI3933

其他全身治療*

(%)3234

放療(%)172020*包括研究性藥物，單克隆抗體，不以EGFR為靶點的蛋白激酶抑制劑等分析原因可能是由于LUX-Lung3&6

后續(xù)治療更為均衡64分析顯示，19DEL組與21組存在OS差異YangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.分析顯示，19DEL組與21組存在OS差異YangJCH,65Meta分析顯示：19

DEL與21L858R的PFS

雖有所差異，但兩組PFS均優(yōu)于化療組ZhangL,etal,2014ASCOAbstract8107.Meta分析顯示：19DEL與21L858R的PFS

雖66不論Del19還是L858R突變患者一線使用TKI較化療均獲得顯著PFS獲益ZhangL,etal,2014ASCOAbstract8107.19DEL21L858R不論Del19還是L858R突變患者一線使用ZhangL,67精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精確診斷、個體化治療時代：如何精確基因診斷如何最大延長每一個患者的總生存？如何盡可能接受一線、維持、二線等多線治療？如何最大發(fā)揮每一種藥物的療效？Precisionmedicineisaphrasethatisoftenusedtodescribehowgeneticinformationaboutaperson’sdiseaseisbeingusedtodiagnoseortreattheirdisease.NCITheCancerGenomeAtlas精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精確診斷、個體化治療時代：如何精確基因診斷Prec68精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提：MaheswaranS.etal.NEJM2008;24;359(4):366-377精確診斷精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的前提：MaheswaranS.etal.N69NSCLC的精準(zhǔn)個體化治療時代KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET

未知2010以致癌驅(qū)動基因為靶點**以腺癌中的突變率為例非鱗癌鱗癌EGFR

野生型EGFR

突變鱗癌MET+EGFR突變KRAS

突變ALK+其他野生型非鱗癌鱗癌NSCLC的治療演變2008今天1999-2006組織學(xué)驅(qū)動的選擇腺癌鱗癌大細(xì)胞癌Figure:MassachusettsGeneralHospital,dataonfile.HornL,PaoW.JClinOncol.2009;26:4232–4235.NSCLC的精準(zhǔn)個體化治療時代KRASEGFRBRAFHER70NaturalHistoryofLungCancer:ImportanceofbiopsyAdvanced–StageIVUntreatedBoneBrainLiverAdrenalAdvanced-StageIVRefractorytoChemotherapyBoneBrainLiverAdrenalStagesI-IIISurgicallyResectedBoneBrainLiverAdrenalLungTissuesAvailableFrequentInfrequentRareAdaptedfromHerbstandwistubaNEnglJMed359:1367,2008NaturalHistoryofLungCancer71肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)有效治療課件722009200420141984-2003NoknowngenotypeNoknowngenotypeLungAdenocarcinoma2012Lungsquamouscellcancer精確診斷IdentificationofGenomicAlterationsforNSCLCIOMReport2009200420141984-2003Noknow73EGFR-mu從組織學(xué)到外周血cf-DNAEGFR-mu從組織學(xué)到外周血cf-DNA地理覆蓋情況IGNITE亞太地區(qū)和俄羅斯研究90個中心:n=3500名患者來自亞太地區(qū)n=2500名患者來自俄羅斯n=

1000名患者75IGNITE---RWS(現(xiàn)實世界研究）

NSCLC腫瘤組織與外周血EGFR突變分子流行病學(xué)研究地理覆蓋情況IGNITE亞太地區(qū)和俄羅斯研究90個中心地方實驗室中心實驗室EGFR檢測生物標(biāo)志物樣本（可選）腫瘤樣本血液樣本地區(qū)中心實驗室EGFR檢測76進(jìn)展期NSCLC（aNSCLC）的亞洲和俄羅斯患者中EGFR突變發(fā)生率的診斷性研究：IGNITE研究

地方實驗室中心實驗室EGFR檢測生物標(biāo)志物樣本（可選）腫瘤樣IGNITEStudy:EGFRmutationfrequencyADC952/2249(42.3%)non-ADC89/927(9.6%)ADC862/1749(49.3%)non-ADC75/525(14.1%)ADC90/500(18.0%)non-ADC15/402(3.7%)OverallAsiaPacRussiaTissue/cytologysamplesPlasmasamplesADC397/1814(21.9%)non-ADC60/854(7.0%)ADC342/1301(26.3%)non-ADC31/445(6.9%)ADC55/513(10.7%)non-ADC29/409(7.1%)IGNITEStudy:EGFRmutation77胸科228例血漿與組織一致率統(tǒng)計表突變類型19-DelL858RG719XS768IL861Q陽性數(shù)野生型陽性率備注組織樣本48451229513341.67%1例L858R/S768I1例19Del/L861Q1例G719X/S768I血漿樣本25281115517324.12%1例L858R/S768IRWS-外周血與組織

陽性一致率58%

胸科228例血漿與組織一致率統(tǒng)計表突變類型19-DelL8578OS:組織/細(xì)胞VS血漿EGFRmutation組織/細(xì)胞學(xué)血漿樣本OS:組織/細(xì)胞VS血漿EGFRmutation組79兩組大樣本研究顯示cfDNAEGFR突變特異性90%以上敏感性76%-82%OSBai,etal.J.Clin.Oncol:2009MokT,etal.2013LancetOncology，

MokT,etal.2013ASCOAbstract8021.敏感性為82%;特異性為92%，血漿、組織檢測的一致性78%敏感性為76%；特異性為96%，組織、血漿檢測一致性88%EGFR突變+(血漿)EGFR突變-(血漿)總數(shù)EGFR突變+(組織)692190EGFR突變-(組織)5129134總數(shù)74150224

TumorCasenumberEGFR+EGFR-plasmaEGFR+631679EGFR-14137151Casenumber77153230*80兩組大樣本研究顯示cfDNAEGFR突變特異性90%以上作為無法獲取組織標(biāo)本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，預(yù)測耐藥及復(fù)發(fā)提高全程管理水平指導(dǎo)用藥實時監(jiān)測循環(huán)而勻質(zhì)的血液標(biāo)本，在一定程度有效克服異質(zhì)性勻質(zhì)標(biāo)本未來可用ctDNA血液檢測進(jìn)行突變狀態(tài)的動態(tài)耐藥復(fù)發(fā)監(jiān)測作為無法獲取組織標(biāo)本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥81站在

全程

的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC患者的全程管理全線思索患者分類優(yōu)化藥物站在全程的角度看待疾病新角度：晚期NSCLC患者的全程82精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精確診斷、個體化治療時代：如何精確基因診斷如何最大延長每一個患者的總生存？如何盡可能接受一線、維持、二線等多線治療？如何最大發(fā)揮每一種藥物的療效？精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

精確診斷、個體化治療時代：如何精確基因診斷83策略：精準(zhǔn)治療，靶向先行策略：精準(zhǔn)治療，靶向先行84肺癌精準(zhǔn)治療，驅(qū)動基因陽性靶向先行ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Afatinib,DacomitinibROS1:CrizotinibRET:CabozantinibMET:CrizotinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibAdenocarcinomaASCO2014,EducationBookMinutiG,etal.ExpertOpinBiolTher.2013;13:1401-12Squamouscellcarcinoma肺癌精準(zhǔn)治療，驅(qū)動基因陽性靶向先行ALK:Crizotin85EGFR敏感突變EGFR敏感突變86從PFS和緩解率看，隨機研究奠定了TKI在EGFR基因

突變陽性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個月5-6個月從PFS和緩解率看，隨機研究奠定了TKI在EGFR基因

突變87對于EGFR基因敏感突變患者，

吉非替尼一線治療緩解率高于二線治療客觀緩解率(%)一線二線一線二線MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.NEJ002研究對于EGFR基因敏感突變患者，

吉非替尼一線治療緩解率高于二88MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract7521.10002040608001224364860EGFR-TKI+含鉑兩藥化療(n=130)：OS35.9個月EGFR-TKI+無含鉑兩藥化療(n=34)：中位OS45.4個月僅含鉑兩藥化療(n=8)：中位OS13.5個月P=0.223時間(月)OS(%)WJTOG3405研究OS分析對于EGFR突變陽性患者，TKI是否使用會直接影響患者總生存WJTOG3405研究顯示：對于EGFR敏感突變患者，TKI都是不可缺少的MitsudomiT,etal.2012ASCO89首先應(yīng)保證不錯失最有效的治療手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突變的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一線的治療一線EGFR-TKI二線化療(3線)一線化療二線EGFRTKI一線

EGFRTKIABCD理論生存期進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展進(jìn)展快速進(jìn)展(3線)一線化療快速進(jìn)展首先應(yīng)保證不錯失最有效的治療手段Gridelli,eta90WJTOG3405研究最終OS結(jié)果分析5年隨訪證實吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC患者的生存獲益超過3年順鉑/多西他賽組中，8例患者(9%)在其治療過程中從未接受EGFR-TKI治療；而吉非替尼組31例(36%)的患者從未接受化療；兩組的生存期分別為13.5和44.5個月YoshiokaH,etal.2014ASCOAbstract8117.吉非替尼組無化療(36%)吉西他濱+順鉑組無EGFR-TKI(9%)mOS(95%CI),月44.513.5對于突變陽性患者，錯失TKI治療才是最可怕的問題！WJTOG3405研究最終OS結(jié)果分析5年隨訪證實吉非替91新策略EGFR敏感突變

與化療聯(lián)合同步還是序貫？？新策略EGFR敏感突變92肺癌內(nèi)科精準(zhǔn)有效治療課件93NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計SugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計Sugarawa94NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:ORR

隨機II期EGFRm+n=8088%85%SugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:ORR

隨機I95NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:PFS和OSSugarawaetalAnnalsofOncology00:1–7,doi:10.1093/annonc/mdv063NEJ005/TCOG0902/試驗設(shè)計:PFS和OS96如何改善EGFR-TKI一線治療EGFR突變肺癌患者的效果?

聯(lián)合化療NEJ005/TCOG0902表明TKI/化療同步進(jìn)行比TKI/化療序貫交替有優(yōu)勢下一個臨床試驗應(yīng)該是:對照組: TKI一線治療直至病情進(jìn)展，然后化療作為二線治療實驗組: TKI/化療同步進(jìn)行IIIB或IV期肺腺癌既往未經(jīng)治療EGFR敏感突變ECOGPS0-2培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼(150mgd5-28)或吉非替尼(250mgd5-28),q28d厄洛替尼(150mgd1-28)或吉非替尼(250mgd1-28),q28d培美曲塞(500mg/m2d1)+順鉑(75mg/m2d1）,q28dR治療持續(xù)直至發(fā)生中止治療條件之一培美曲塞的兩組同時補充維生素B12、葉酸與地塞米松上海市胸科醫(yī)院科委課題如何改善EGFR-TKI一線治療EGFR突變肺癌患者的效果?97OurstudydesignIIIB或IV期肺腺癌既往未經(jīng)治療EGFR敏感突變ECOGPS0-2培美曲塞(500mg/m2d1)+厄洛替尼(150mgd5-28)或吉非替尼(250mgd5-28),q28d厄洛替尼(150mgd1-28)或吉非替尼(250mgd1-28),q28d培美曲塞(500mg/m2d1)+順鉑(75mg/m2d1）,q28d治療持續(xù)直至發(fā)生中止治療條件之一培美曲塞的兩組同時補充維生素B12、葉酸與地塞米松主要終點：PFS次要終點：ORR、DCR、安全性、OS、動態(tài)監(jiān)測外周血EGFR突變狀態(tài)分層因素：性別；年齡；吸煙史；臨床分期；ECOGPS評分OurstudydesignIIIB或IV期肺腺癌98貝伐單抗聯(lián)合EGFRTKI作為一線治療A+T吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗:岡山肺癌研究試驗1001Ichihara,EikiMD,PhD*?;Hotta,KatsuyukiMD,PhD*;Nogami,NaoyukiMD,PhD?;Kuyama,ShoichiMDJournalofThoracicOncology:March2015-Volume10-Issue3-p486–491厄洛替尼單獨或聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR突變的非鱗狀NSCLC(JO25567):一個開放的，隨機，多中心，Ⅱ期試驗TakashiSeto,TerufumiKato,MakotoNishio,KoichiGoto,ShinjiAtagi,YukioHosomi,NoboruYamamoto,ToyoakiHida,MakotoMaemondo,TheLancetOncology2015;15:1236-1244貝伐單抗聯(lián)合EGFRTKI作為一線治療A+T吉非替尼聯(lián)99表2.緩解率和疾病控制率吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗:岡山肺癌研究試驗1001Ichihara,Eiki;Hotta,Katsuyuki;Nogami,Naoyuki;Kuyama,Shoichi;Kishino,Daizo;Fujii,Masanori;Kozuki,Toshiyuki;Tabata,Masahiro;Harada,Daijiro;Chikamori,Kenichi;Aoe,Keisuke;Ueoka,Hiroshi;Hosokawa,Shinobu;Bessho,Akihiro;Hisamoto-Sato,Akiko;Kubo,Toshio;Oze,Isao;Takigawa,Nagio;Tanimoto,Mitsune;Kiura,KatsuyukiJournalofThoracicOncology.10(3):486-491,March2015.doi:10.1097/JTO.00434100Copyright?2015JournalofThoracicOncology.PublishedbyLippincottWilliams&Wilkins.表2.緩解率和疾病控制率吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治圖表1圖表1.A.42個患者的無進(jìn)展生存期曲線.B.不同EGFR突變狀態(tài)的無進(jìn)展生存期曲線.實線,EGFR19外顯子缺失;虛線,21外顯子L858R突變.灰線代表95%可信區(qū)間

吉非替尼聯(lián)合貝伐單抗作為一線藥物治療EGFR激活突變的晚期NSCLC的臨床Ⅱ期試驗: