藥物代謝課件

CentennialPerspective

TheDevelopmentofDrugMetabolismResearchasExpressedinthePublicationsofASPET:Part3,1984–2008內(nèi)容簡(jiǎn)介1藥物相互作用2藥物代謝酶類代謝性藥物相互作用的定義代謝性藥物相互作用主要是指某一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、代謝和排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生變化，從而影響另一種藥物的血漿濃度，進(jìn)一步改變其作用強(qiáng)度。包括藥物和藥物之間的相互作用，同時(shí)也包括與煙、酒和食物等之間的相互作用。Drug-DrugInteraction藥物相互作用的發(fā)生率現(xiàn)代藥物治療的一個(gè)突出特點(diǎn)就是多藥合并門診患者同時(shí)應(yīng)用2種或2種以上藥物可達(dá)80%住院患者可達(dá)100%尤其是老年人，同時(shí)服用4~5種藥物的情況極為普遍據(jù)統(tǒng)計(jì)，危機(jī)生命的ADR的發(fā)生原因中50%為ADR35%為變態(tài)反應(yīng)11%為藥物相互作用4%為處方錯(cuò)誤藥物相互作用的典型事件過(guò)去在新藥開發(fā)過(guò)程中，關(guān)于相互作用的研究通常被安排在臨床試驗(yàn)階段，致使很多問(wèn)題不能及早發(fā)現(xiàn)和處理，對(duì)人類健康和開發(fā)商的經(jīng)濟(jì)都造成了重大損失。例如，在1980-1998年的近20年里，由于陸續(xù)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，F(xiàn)DA先后將其批準(zhǔn)問(wèn)世的13種新藥從市場(chǎng)上撤出，其中有5種藥物與CYP450介導(dǎo)的代謝性DDIs相關(guān)藥物名稱批準(zhǔn)上市年份至撤出市場(chǎng)年份性質(zhì)后果嚴(yán)重相互作用及撤出市場(chǎng)原因特非那丁1985—1998(楊森)CYP3A4底物發(fā)生嚴(yán)重心律失常致死者達(dá)98例。合用CYP3A4抑制劑能顯著地抑制其代謝，引起母藥血藥濃度增高，使?jié)撛诘腝-T間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)樣心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)劇增。西沙必利1993—2000(楊森)CYP3A4底物發(fā)生了341例心率失常，其中死亡80例。米貝拉地爾1997—1998(羅氏)CYP3A4CYP2D6強(qiáng)抑制劑導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩32例。與β受體阻滯劑并用引致4例嚴(yán)重心源性休克，其中1例死亡。半衰期長(zhǎng)，與二氫吡啶類鈣拮抗劑合用可發(fā)生死亡、心源性休克、心肌梗死等嚴(yán)重不良反應(yīng)。西立伐他汀1997—2001（輝瑞）CYP3A4和CYP2C8的底物FDA收到的31例與使用西立伐他汀導(dǎo)致嚴(yán)重橫紋肌溶解而死亡的報(bào)告合用吉非羅齊后，吉非羅齊及其葡糖醛酸苷代謝物可強(qiáng)烈抑制西立伐他汀經(jīng)CYP2C8代謝，導(dǎo)致母體藥物血藥濃度和橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)劇增。藥物誘導(dǎo)原形藥代謝物藥物抑制原形藥代謝物藥效增強(qiáng)藥效減弱藥酶活性增強(qiáng)，使其他藥物或本身代謝加速藥酶抑制作用：藥酶活性減弱，使其他藥物或本身代謝減慢酶誘導(dǎo)與酶抑制藥酶誘導(dǎo)作用藥酶抑制作用分類誘導(dǎo)劑受影響的藥物ＣＹＰ１Ａ１

3-甲基膽蒽多環(huán)碳?xì)浠衔铮茫伲校玻粒叮茫伲校玻茫?/p>

巴比妥類巴比妥類、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素類、洋地黃毒苷、雌二醇、苯妥英ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ１９ＣＹＰ３Ａ４

利福平香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾、口服避孕藥ＣＹＰ３Ａ４苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶堿酶誘導(dǎo)劑分類抑制劑受影響的藥物ＣＹＰ１Ａ１ＣＹＰ１Ａ２ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ３Ａ4ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ２Ｄ６ＣＹＰ３Ａ4萘黃酮喹諾酮類、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺類、扎魯司特西米替丁奧美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕羅西汀紅霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、環(huán)孢素、美貝拉地爾、克拉霉素多環(huán)碳?xì)浠衔锟Х纫?、茶堿、華法林安替比林、雙香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、華法林苯妥英、華法林、地西泮、三環(huán)類抗抑郁藥抗抑郁藥、鋰鹽、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、鈣拮抗劑、西沙比利、他汀類、咪達(dá)唑侖、三唑侖酶抑制劑案例

患者：29歲，男性。過(guò)敏性鼻炎。

經(jīng)過(guò)：特非那丁，1日2次，治療過(guò)敏性鼻炎1年以上。飲用2杯葡萄柚汁后，去鋤草。中途感覺(jué)不適，回家休息，但午后死亡。根據(jù)尸檢結(jié)果，血中特非那丁的濃度顯著升高到35ng/ml，考慮死亡原因?yàn)樘胤悄嵌∷轮滤佬孕穆刹积R。案例分析

——特非那丁與葡萄柚汁合并使用Non-P450OxidasesAlthoughP450hasheldcenterstageinthedevelopmentofthedrugmetabolismstory,therearemanyotherenzymesandenzymesystemsthatmaybeequallyormoreimportantforthefateofagivencompound.flavinmonooxygenases（黃素單加氧酶）S-oxidationofcompounds——cimetidineN-oxidationofheterocyclicamines——tamoxifenaldehydedehydrogenases——乙醛脫氫酶Thereare17humangenesencodingthealdehydedehydrogenasesthatareimportantforthemetabolismofbothendogenousaldehydesandaldehydesgeneratedinthecourseofmetabolismofadministereddrugs案例患者，男性，53歲，因支氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2g加入0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，每日1次。連續(xù)用藥3日，癥狀好轉(zhuǎn)后停藥?；颊哂谕Ｋ幍诙祜嬀?00左右，半小時(shí)后出現(xiàn)胸悶、心悸、頭昏、呼吸困難，并進(jìn)行性加重，出現(xiàn)面色蒼白、大汗淋漓、口唇發(fā)紺、煩躁不安。入院體查：T35℃,P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg,呼吸急促，面部、頭面、頸部、軀體皮膚潮紅，口唇發(fā)紺。給予平臥，吸氧，迅速開通兩條靜脈通道，即于地塞米松、多巴胺、生脈注射液、納洛酮等靜脈滴注，3分鐘后患者自覺(jué)胸悶、氣急明顯好轉(zhuǎn)，血壓上升到60/90mmHg。2小時(shí)后癥狀逐漸減輕案例分析

——其他代謝酶：乙醛脫氫酶第一相反應(yīng)多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）處進(jìn)行。此系由一組藥酶（又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基團(tuán)（如羥基），從而增加其水溶性。藥物Ⅱ相代謝

葡醛酸結(jié)合反應(yīng)

是含羥基等官能團(tuán)的化合物在葡醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT)催化下生成水溶性的β-Ｄ-葡萄糖醛酸甙，分泌到尿或膽汁中。目前已至少鑒定了18種人類UGT的同工酶。Ｎ－葡醛酸結(jié)合反應(yīng)及其臨床意義正受到廣泛重視。硫酸化反應(yīng)是一種重要的結(jié)合反應(yīng)，轉(zhuǎn)磺酶（ST）是一個(gè)基因超家族，包括酚轉(zhuǎn)磺酶、雌激素轉(zhuǎn)磺酶、羥基類固醇轉(zhuǎn)磺酶以及脫水表雄甾酮轉(zhuǎn)磺酶等。ＳＴ酶在人類中具有功能上顯著的基因多態(tài)性。藥物Ⅱ相代謝Ｎ－乙?；磻?yīng)在人類由具多態(tài)性的NAT1和NAT2催化，能修飾許多蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)許多生理功能，NAT的多態(tài)性與個(gè)體的癌癥尤其相關(guān)。谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)具有解毒作用，催化谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的酶為谷胱甘肽-Ｓ-轉(zhuǎn)移酶，包括α，μ，π，θ等亞族，通過(guò)測(cè)定同工酶表達(dá)的類型和底物專屬性可以研究GSTs在耐藥性上的復(fù)雜作用。此外還有甲基化反應(yīng)、氨基酸結(jié)合反應(yīng)、脂肪酸結(jié)合反應(yīng)、縮會(huì)反應(yīng)等，在Ⅱ相代謝中發(fā)揮著各種作用。2.主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物ABC家族

MDR1(P-gp)各種不同類型的化合物

MRP1,MRP2谷胱甘肽、硫酸鹽、葡萄糖苷結(jié)合物

MRP3有機(jī)陰離子OCT家族有機(jī)陽(yáng)離子

OCT1

OCT3

OCTN1,OCTN2OAT家族有機(jī)陰離子，結(jié)合/非結(jié)合膽酸

OATP-B,D,EMCT家族弱酸性藥物

MCT1PEPT家族H+偶聯(lián)蛋白，轉(zhuǎn)運(yùn)寡肽

PEPT1P-糖蛋白P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是由多藥耐藥蛋白1(Multidrugesistance1,MDR1)基因編碼的能量(ATP)依賴性膜蛋白,可發(fā)揮外排泵作用,將細(xì)胞內(nèi)的化合物逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外。P-gp在正常人體肝、腎、腸道、胎盤、血腦屏障(BBB)、血睪屏障及淋巴細(xì)胞系和心臟內(nèi)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管等部位均有表達(dá)。底物種類底物舉例抗腫瘤藥物阿霉素、柔紅霉素、長(zhǎng)春新堿免疫抑制藥物環(huán)孢素A、FK506降脂藥物洛伐他汀中樞神經(jīng)鎮(zhèn)痛藥嗎啡、哌替啶抗抑郁藥西酞普蘭、曲米帕明類固醇醛固酮、地塞米松、氫化可的松HIV蛋白酶抑制劑印地那韋、那非那韋、利托那韋心血管藥物地高辛、奎尼丁止瀉藥洛哌丁胺抗痛風(fēng)藥秋水仙堿抗生素紅霉素具有代表性的p-糖蛋白底物P-gP誘導(dǎo)的藥物相互作用通過(guò)對(duì)P-gP誘導(dǎo)的藥物相互作用常導(dǎo)致被誘導(dǎo)藥物的清除率增加及生物利用度減少，血藥濃度降低，從而使治療效果減弱。研究表明地高辛（1mgpo）地高辛（1mgpo）+利福平Cmax:5.4μg/L;AUC:55μg·h/L環(huán)孢素+利福平環(huán)孢素Cmax:2.6μg/L;AUC:38μg·h/LCl:0.3l/h·Kg;F%:27%Cl:0.42l/h·Kg;F%:10%P-gP的誘導(dǎo)劑主要有：利福平、苯巴比妥、地塞米松、克霉唑等P-gP抑制的藥物相互作用通過(guò)對(duì)P-gP抑制的藥物相互作用常導(dǎo)致被抑制藥物的清除率減少及生物利用度增加，從而使其療效作用增強(qiáng)，甚至導(dǎo)致毒性反應(yīng)研究表明：合用導(dǎo)致地高辛血藥濃度上升40%維拉帕米地高辛160mg/天240mg/天合用導(dǎo)致地高辛血藥濃度上升60%+藥物代謝研究在新藥研究中的作用過(guò)去在新藥開發(fā)過(guò)程中，關(guān)于相互作用的研究通常被安排在臨床試驗(yàn)階段，致使很多問(wèn)題不能及早發(fā)現(xiàn)和處理，對(duì)人類健康和開發(fā)商的經(jīng)濟(jì)都造成了重大損失。近年來(lái)，制藥工業(yè)和管理部門轉(zhuǎn)變開發(fā)戰(zhàn)略，在新藥開發(fā)階段即進(jìn)行藥物相互作用的研究，避免了許多不必要的損失。