關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗的倫理審查要點的探討

6/6關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗的倫理審查要點的探討醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查原則受試者參加臨床試驗過程中風(fēng)險與獲益的評估是倫理審查的核心任務(wù)。在醫(yī)療器械臨床試驗過程中，受試者的獲益是指因使用試驗醫(yī)療器械，產(chǎn)生的對于疾病的預(yù)防、診斷、治療的效果；受試者的風(fēng)險是指因使用試驗醫(yī)療器械，導(dǎo)致發(fā)生人體傷害或增加發(fā)生傷害的可能性。

倫理委員會在審查器械臨床試驗項目時，主要從受試產(chǎn)品與試驗操作兩方面予以關(guān)注和考慮。其中受試產(chǎn)品方面,倫理審查時主要考慮因素包括：第一，器械是否接觸或進(jìn)人人體；第二，非接觸人體的器械對醫(yī)療效果的影響；第三，接觸或進(jìn)入人體器械的使用時長、接觸/進(jìn)入部位等。醫(yī)療器械的使用也非常依賴操作者的技術(shù)水平，因此在試驗操作方面，倫理審查時考慮的主要因素包括：第一，醫(yī)療器械試驗操作失控后可能造成的損傷程度；第二，醫(yī)療器械操作失控或即刻失敗后的處理措施；第三，實施操作的研究者資質(zhì)等。

醫(yī)療器械的倫理審查，需要具有專業(yè)技術(shù)能力與倫理評審經(jīng)驗的倫理委員，對上述因素給予更多關(guān)注，這對受試者的保護(hù)至關(guān)重要。

醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查要點相比藥物臨床試驗，醫(yī)療器械臨床試驗具有獨特的特點，在倫理審查過程中，倫理委員評審需要考慮的因素也較為不同。北京安貞醫(yī)院臨床研究倫理委員會在評審醫(yī)療器械時，主要從以下方面進(jìn)行考量：

1、可能涉及的弱勢群體2013年版《赫爾辛基宣言》中指出，“在尋求參與試驗項目的知情同意時，如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴關(guān)系，或可能會被迫表示同意，醫(yī)生應(yīng)特別謹(jǐn)慎。在這些情況下，必須由一個適當(dāng)?shù)挠匈Y格且完全獨立于這種關(guān)系之外的人來尋求知情同意?！痹诂F(xiàn)實臨床試驗過程中，較大部分參加醫(yī)療器械臨床試驗的患者，自身病情狀況較為嚴(yán)重，在臨床醫(yī)療過程中，其對疾病的治療渴求較為強烈，對醫(yī)生的依賴程度較高。因此，在醫(yī)療器械臨床試驗的受試者入組過程中，有很大可能會出現(xiàn)弱勢群體。倫理委員會在試驗進(jìn)度審查或現(xiàn)場訪視時，需考慮獲取知情同意的受試者與研究者之間依賴與被依賴的關(guān)系，以及這種依賴的心理對于受試者決定參加臨床試驗的影響，或決定不參加臨床試驗的顧慮，以避免因此產(chǎn)生的倫理問題。

2、知情同意過程臨床試驗的知情同意是一個過程，知情同意并不單指簽署知情同意書。人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）中規(guī)定：“在獲得知情同意書前，研究者或其指定的人員應(yīng)給予受試者足夠的時間和機會以詢問有關(guān)試驗的詳細(xì)情況并決定是否參加試驗”。醫(yī)療器械的臨床試驗，特別是心臟支架、導(dǎo)管類的臨床試驗，研究者經(jīng)常會在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者符合某一臨床試驗的人組條件，此時會從等候的家屬處獲取知情同意，而處于局麻的受試者本人并非無行為能力或未成年人。上述情況主要存在以下問題：第一，受試者沒有充足的時間獲取臨床試驗的詳細(xì)信息，沒有充足的時間考慮與決定是否參加臨床試驗；第二，受試者在手術(shù)期間與獲取知情的研究者之間存在依賴關(guān)系，其所處的地位轉(zhuǎn)變成為弱勢群體，從而存在受到精神脅迫而決定參加臨床試驗的可能。因此，倫理委員會在臨床試驗方案初次審查、試驗進(jìn)展審查及現(xiàn)場訪視時，對于三類醫(yī)療器械臨床試驗知情同意過程應(yīng)更為關(guān)注，主要審查在臨床試驗方案中是否有明確的知情同意過程要求的描述、研究者是否有相關(guān)的倫理學(xué)經(jīng)驗與實施方案等。

3、研究者的資質(zhì)藥物臨床試驗的評價指標(biāo)一般包括客觀檢查結(jié)果指標(biāo)、受試者主觀評價量表指標(biāo)等。而醫(yī)療器械臨床試驗除了以上指標(biāo)外，還有使用醫(yī)療器械進(jìn)行治療的即刻成功率，及研究者對醫(yī)療器械使用性能的主觀評價。此類指標(biāo)一般均作為醫(yī)療器械臨床試驗的重要有效性評價指標(biāo)。因此，與藥物臨床試驗不同，醫(yī)療器械臨床試驗受研究者的專業(yè)技術(shù)能力水平影響較大。倫理委員會在進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查時，需更加嚴(yán)格的考慮研究者團(tuán)隊的資質(zhì)，明確要求臨床試驗團(tuán)隊授權(quán)操作與評價醫(yī)療器械的研究者的范圍。這樣才能使受試者的風(fēng)險控制在預(yù)期的范圍內(nèi)，同時能夠保證獲得更加科學(xué)、準(zhǔn)確的試驗結(jié)果。

4、試驗暫停與終止藥物因其能夠在體內(nèi)代謝排泄，隨著時間的持續(xù)，體內(nèi)藥物的濃度、藥物的作用效果以及藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)會隨之下降。倫理委員會在評價藥物臨床試驗暫停與終止時，會考慮其原形藥物及代謝產(chǎn)物半衰期的特點而決定采取相應(yīng)的措施。而醫(yī)療器械，尤其是植人體內(nèi)醫(yī)療器械（如冠脈支架），對人體的影響將持續(xù)更長的時間。因此，倫理委員會在評審醫(yī)療器械臨床試驗的暫?；蚪K止的申請時，應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械的特點以及前期的動物試驗和臨床試驗數(shù)據(jù)，評估器械對人體持續(xù)產(chǎn)生影響的時間，以確定試驗團(tuán)隊提出的對參加試驗的受試者進(jìn)行安全性訪視的時間及頻率的方案是否滿足倫理要求。在完成足夠時長的安全性訪視之前，倫理委員會可給予“需要進(jìn)一步采取保護(hù)受試者的措施”的評審意見。

醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查討論

2016年北京安貞醫(yī)院臨床研究倫理委員會受理初審臨床試驗48項，其中醫(yī)療器械臨床試驗35項（占比73%），召開倫理委員會會議9次。倫理委員會保障在器械臨床試驗?zāi)軌蚩茖W(xué)、倫理的開展方面積累了一些工作經(jīng)驗，主要包括：第一，加強對于器械臨床試驗方案科學(xué)性的審查。設(shè)計不科學(xué)的臨床試驗得不出科學(xué)可信的試驗結(jié)論，這本身對于參加未知安全性的臨床試驗的受試者來說就不符合倫理。北京安貞醫(yī)院倫理審查采用主審負(fù)責(zé)制，在倫理會議審查前，一位醫(yī)藥專業(yè)委員主審臨床試驗方案，一位非醫(yī)藥專業(yè)委員主審知情同意。主審方案的委員專業(yè)應(yīng)與所審臨床試驗學(xué)科專業(yè)相同。特殊情況下倫理委員會會邀請專業(yè)的獨立顧問，對于方案的科學(xué)性予以審查，并在倫理會議中陳述審查結(jié)果。通過這樣的制度設(shè)計使倫理委員會能夠在臨床試驗科學(xué)性上予以把關(guān)。第二，加強對于器械臨床試驗倫理性的審查。臨床試驗的倫理性審查是倫理審查的重中之重，北京安貞醫(yī)院倫理委員會主要采取以下措施：1)安排非醫(yī)藥專業(yè)委員會在會前審查知情同意相關(guān)材料，保證能夠從非專業(yè)的角度對臨床試驗整體有清晰的了解。2)要求臨床試驗主要研究者或主要研究者助理參加倫理委員會進(jìn)行匯報，制定了倫理匯報的模板，研究者在匯報過程中需回答諸如在何時進(jìn)行知情同意、給予患者多久的時間思考、在何地進(jìn)行知情同意、是否能夠保證患者隱私、是否可能存在弱勢群體、有何應(yīng)急預(yù)案等問題,這能夠使研究者增強受試者保護(hù)能力與意識，杜絕在麻醉后知情等不符合倫理的現(xiàn)象發(fā)生，也是倫理委員評判研究者資質(zhì)及試驗可行性的重要因素。3)

根據(jù)器械臨床試驗的風(fēng)險程度設(shè)置跟蹤審查時限，最多不超過1年。臨床試驗在跟蹤審查期限到期前，需向倫理委員會提交試驗運行情況的報告，包括試驗進(jìn)展情況、方案偏差情況、安全性情況、研究團(tuán)隊及研究文件的變更情況等，倫理委員會會根據(jù)遞交的報告決定試驗是否可以繼續(xù)進(jìn)行。這樣可以使得倫理委員會能夠在試驗進(jìn)行過程中對試驗的安全性有全面的持續(xù)性的掌握。然而，目前在醫(yī)療器械臨床試驗倫理評審過程中依舊面臨一些挑戰(zhàn)，主要包括：第一，臨床試驗研究者的臨床試驗倫理意識有待加強，倫理委員會應(yīng)通過資質(zhì)審查、培訓(xùn)教育、現(xiàn)場訪視等方法，監(jiān)督與督促研究者進(jìn)一步加深對于倫理原則概念的理解,并融入醫(yī)療器械臨床試驗的操作過程中；第二，醫(yī)療器械臨床試驗相關(guān)倫理指導(dǎo)原則有待進(jìn)一步細(xì)化