臨床試驗(yàn)方案修訂對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果和費(fèi)用的影響

5/5臨床試驗(yàn)方案修訂對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果和費(fèi)用的影響臨床試驗(yàn)方案是保證臨床試驗(yàn)順利有序開展的前提，其一經(jīng)制訂并批準(zhǔn)就應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。在實(shí)際的臨床試驗(yàn)開展過程中，有時(shí)對(duì)臨床試驗(yàn)方案確有必要進(jìn)行修訂。但是，如果修訂不夠謹(jǐn)慎的話，就可能影響到試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)周期和試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。本欄目為大家編譯了發(fā)表在TIRS上的文章，就臨床試驗(yàn)方案修訂對(duì)試驗(yàn)結(jié)果和費(fèi)用的影響進(jìn)行了探討。長期以來，對(duì)于制藥公司和CRO公司而言，因臨床試驗(yàn)方案的修訂而導(dǎo)致的計(jì)劃外的推遲、中斷和花費(fèi)都是很大的挑戰(zhàn)。盡管擁有嚴(yán)格和深入的內(nèi)部審查和批準(zhǔn)流程，大多數(shù)定稿的方案還是會(huì)修訂多次，特別是III期研究。1.研究方法美國塔夫茨藥物開發(fā)研究中心(TuftsCSDD)與15家大中型制藥公司和CRO公司合作，收集2010至2013年間836個(gè)I期-IIIb期或IV期的全球臨床試驗(yàn)方案，并對(duì)相應(yīng)的984次方案修訂進(jìn)行分析，以了解如何管理和減少計(jì)劃外的大量花費(fèi)，以及對(duì)已定稿方案做重大改變而導(dǎo)致的研究推遲情況。具體見表1。

表1.

研究方案和修訂數(shù)據(jù)隊(duì)列流行隊(duì)列預(yù)測隊(duì)列成本隊(duì)列樣本從2010至2013年已完成的臨床試驗(yàn)中收集836個(gè)試驗(yàn)方案（358個(gè)試驗(yàn)無修改，478個(gè)有984次方案修正）從流行隊(duì)列樣本的方案中選取136次實(shí)質(zhì)性修訂2015年1月到5月間，52

個(gè)新的正在進(jìn)行的試驗(yàn)方案研究只分析了實(shí)質(zhì)性的、全球性的方案修訂。即在全球范圍內(nèi)、經(jīng)過倫理委員會(huì)或者監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后，還需要內(nèi)部批準(zhǔn)的才能實(shí)施的修訂。僅局限于某個(gè)國家的修訂被排除在外。參與這項(xiàng)研究的公司包括有艾伯維、Alexion、安進(jìn)、安斯泰來、百健、百時(shí)美施貴寶、默克雪蘭諾、Icon、INC、強(qiáng)生、禮來、MedidataSolutions、默沙東、精鼎和Sunovion。

2.研究結(jié)果全部836個(gè)試驗(yàn)方案中，有57%經(jīng)歷了至少一次的實(shí)質(zhì)性修訂，平均每個(gè)方案有2.1次實(shí)質(zhì)性修訂，其中31個(gè)方案修訂次數(shù)超過5次。另外，I期、II期和III期方案的平均修訂次數(shù)分別是2.2、2.3和1.9次。所有實(shí)質(zhì)性修訂中，2015年數(shù)據(jù)為45%被參與的公司視為“部分”或“完全”可以避免的?？梢员苊獾男抻啺ǎ悍桨冈O(shè)計(jì)缺陷、敘述前后不一致以及入組標(biāo)準(zhǔn)不可行。這類修訂在2010年的研究方案中比例為33%。另外，每3個(gè)實(shí)質(zhì)性修訂中就有1個(gè)被定義為“完全不可避免”，包括生產(chǎn)上的變化和監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的修訂。見表2。表2.

可避免的和不可避免的修訂的分布可避免程度2010年研究%（n）2015年研究%（n）原因分類完全可避免20(555)23(28)設(shè)計(jì)缺陷，不一致性和/或方案中有錯(cuò)誤部分可避免13(373)22(27)入組困難，研究者/中心反饋意見部分不可避免2(758)30(36)需要新數(shù)據(jù)（除了安全數(shù)據(jù)），策略改變，標(biāo)準(zhǔn)治療方案改變完全不可避免39(1082)25(31)需要新的安全性信息，監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求修訂，生產(chǎn)上改變

實(shí)質(zhì)性修訂大多數(shù)發(fā)生在入組階段（62%），其中23%發(fā)生在首名受試者第一次用藥前。15%的實(shí)質(zhì)性修訂發(fā)生在停止入組后。就修訂發(fā)起人而言，74%由申辦方發(fā)起，20%是因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求而進(jìn)行的，另外有6%是由于主要研究者的原因。修訂使得研究時(shí)間延長，整體研究持續(xù)時(shí)間和用藥周期分別平均增加了18%和64%。平均來看，與沒有修訂方案的研究相比，發(fā)生至少1次實(shí)質(zhì)性修訂的研究持續(xù)時(shí)間要長3個(gè)月（580天vs490天）。從成本來看，修訂后的研究方案通常比未修訂前實(shí)際篩選和入組患者數(shù)明顯增加。另外，實(shí)質(zhì)性修訂的實(shí)施需要花費(fèi)成本，II期和III期方案的1次修訂所涉及到的直接費(fèi)用中位值分別是14.1萬（n=23）和53.5萬美元（n=21），見表3。表3.

與實(shí)質(zhì)性修訂實(shí)施直接相關(guān)的成本因素（單位：美元）II期方案III期方案與現(xiàn)有供應(yīng)商變更訂單88000（n=13）43000（n=15）新增供應(yīng)商合同0（n=9）0（n=11）新增倫理審查費(fèi)53000（n=9）151000（n=20）新增研究中心費(fèi)用0（n=9）7000（n=16）新增藥物供應(yīng)2000（n=11）0（n=14）其他22000（n=16）64000（n=13）注：所有數(shù)值均為中位數(shù)且僅反映本研究結(jié)果。

3.討論實(shí)質(zhì)性修訂既會(huì)對(duì)篩選和入組起到積極的作用，但也會(huì)造成更長的用藥周期和更高的費(fèi)用。本研究顯示，一個(gè)典型的修訂會(huì)增加65天的研究周期（中位值）。增加的時(shí)間里，46%用于執(zhí)行所需要的改變。而總時(shí)間表的43%與獲得高管層以及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)相關(guān)。研究結(jié)果顯示，III期研究的一項(xiàng)實(shí)質(zhì)性修訂的成本的中位值是53.5萬美元，比最初預(yù)期的要高。這個(gè)數(shù)字僅反映直接成本，而且因?yàn)閰⑴c調(diào)查的公司只報(bào)告了部分成本，這個(gè)數(shù)字并不完整。修訂方案導(dǎo)致的最高的直接成本是變更供應(yīng)商合同以及額外支付給倫理委員會(huì)的費(fèi)用。而因此增加的間接成本無疑遠(yuǎn)高于直接成本。據(jù)估算成功開發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用（直接成本加上與臨床開發(fā)的人力和設(shè)施相關(guān)的成本），實(shí)施一項(xiàng)III期研究方案的實(shí)質(zhì)性修訂導(dǎo)致的間接成本的總數(shù)比直接成本高3-4倍。方案修訂延長了臨床研究持續(xù)的時(shí)間，最大的代價(jià)是推遲了市場上應(yīng)用新的治療方法和那些需要得到這些藥品的患者的時(shí)間。很多公司都已經(jīng)意識(shí)到，應(yīng)減少大量修訂方案的情形發(fā)生。要減少不必要的方案修訂，要對(duì)上游的研發(fā)計(jì)劃和方案設(shè)計(jì)過程進(jìn)行重要的改進(jìn)。目前越來越多的公司采用預(yù)測性的分析，以在早期決策階段設(shè)法減少方案修改頻率。針對(duì)方案修訂開展后續(xù)研究，包括