生物醫(yī)學與新藥開發(fā)

第二章我國新藥研究的現(xiàn)狀第一節(jié)：我國新藥開發(fā)取得的成就1985年：實施《藥品管理法》。我國醫(yī)藥工業(yè)增長率：20%。醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值(2006年)：5323.73億元。大中小規(guī)模的制藥廠：6000－8000家，可以生產(chǎn)24大類原料藥1400余種，制劑4000余種。基本滿足用藥需求。原料藥生產(chǎn)大國。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)占全球7%。

第一節(jié)：我國新藥開發(fā)取得的成就在中藥基礎研究方面：

“中藥資源普查”：我國中藥資源的擁有量和分布；多來源中藥材品種整理和質(zhì)量標準的研究(金銀花、葛根、前胡、紫草、土木香……)；動物藥材的人工合成和代用品的研究(人工牛黃、人工麝香、人工引流熊膽等)；甘草、麻黃、肉蓯蓉等大宗藥材的野生變家種的人工栽培技術的研究。

第一節(jié)：我國新藥開發(fā)取得的成就在天然藥物基礎研究方面：常用中藥(單味藥)物質(zhì)基礎進一步得到闡明，基本搞清了100余種中藥材的化學成分和有效成分，青蒿素、人參皂苷Rg3等一些活性成分被開發(fā)成了新藥。中藥復方理論研究進一步深化：九五期間：對生脈散、當歸補血湯、桂枝湯、血府逐瘀湯、六味地黃湯、補陽還五湯等代表性經(jīng)典方劑進行現(xiàn)代系統(tǒng)研究；具有特色的中藥新制劑的研制。

第一節(jié)：我國新藥開發(fā)取得的成就在信息文獻研究方面：《內(nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》、《傷寒論》等11部重點中醫(yī)古籍整理研究全部完成。《中華本草》(500人編撰)于1999年出版發(fā)行：收載中藥8980味，繪制插圖8534幅，全書2800余萬字。針刺鎮(zhèn)痛和針麻研究始終保持世界領先水平，得到了世界醫(yī)學界的公認。第二節(jié)：我國新藥開發(fā)的基本情況我國新藥開發(fā)的機構(gòu)：1、制藥企業(yè)的研發(fā)部門；2、高校和科研院所；3、新藥研發(fā)公司。第二節(jié)：我國新藥開發(fā)的基本情況1、制藥企業(yè)：硬件設施投入多；新藥研發(fā)投入少；研發(fā)核心人才嚴重匱乏。2、科研院所及高校：90年代中期以前：我國新藥開發(fā)的主要陣地。由于體制問題，往往好的成果得不到產(chǎn)業(yè)化。3、新藥開發(fā)公司：90年代中后期新藥開發(fā)公司崛起。以市場為導向，能迅速把科研成果轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)力。創(chuàng)新能力有限。第二節(jié)：我國新藥開發(fā)的基本情況企業(yè)：對新產(chǎn)品有需求；新藥開發(fā)機構(gòu)：有項目、沒經(jīng)費；大學和科研院所：提供的科研成果主要是基礎研究成果，對此，企業(yè)往往認為成熟度較差，距離實際投入生產(chǎn)的時間太長，所以總是“敬而遠之”；新藥開發(fā)公司所提供的主要是新藥的臨床批件：療效不太肯定、價格過高；新藥開發(fā)公司往往沒有足夠的資金實力完成每個項目的臨床研究。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題一、新藥研究開發(fā)創(chuàng)新能力薄弱

我國自主開發(fā)獲得國際承認的創(chuàng)新藥物只有2個：青蒿素和二巰基丁二酸鈉。目前，我國仍主要以引進仿制為主。化學原料藥產(chǎn)能過剩：維生素C、頭孢霉素C、環(huán)丙沙星、紅霉素、四環(huán)素…

高耗能、高耗資源、高污染、低附加值。目前，我國市場上具有一定知名度的中藥，基本都是流傳幾百年、甚至上千年的“老藥”，其生產(chǎn)工藝大多沒有改進。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題二、在研新藥成熟程度差、進展速度慢

研究與開發(fā)脫節(jié)，缺乏規(guī)范化管理。不少新藥在立項時就已進行多年甚至十多年的研究，但由于研究內(nèi)容與方法均不規(guī)范，與新藥審評的要求相距較大，立項后需重新設計研究，事倍功半。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題三、重復研制的現(xiàn)象有增無減

2005年1月-8月，全國共申報4101個中藥新藥，其中中藥仿制品種2545個。中藥新藥申報數(shù)量比1999年上升了16.6倍，中藥仿制藥數(shù)量則比1999年上升了20倍。如板藍根顆粒劑：目前僅板藍根顆粒劑全國就有874個批準文號。2005年1月1日到2006年8月31日之間，報送國家藥監(jiān)局審批的品種達16萬個。而在美國，一年批準的新藥只有20多個。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題目前中藥仿制是典型的“短、平、快”，即投入少，上市快，風險小?！端幤纷怨芾磙k法》規(guī)定：已有國家標準的中藥、天然藥物，改變劑型時，如果生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變，可減免藥理、毒理和臨床的申報資料。開發(fā)一個8類中藥新藥只要8－10萬左右。藥企GMP改造造成產(chǎn)能過剩。四、藥物給藥系統(tǒng)的研究項目尚少第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題我國制劑研究長期滯后，約有2／3的原料藥只有一種劑型，且傳統(tǒng)制劑和低水平重復的制劑多；靶向給藥、透皮給藥、緩釋與控釋等新劑型很少，許多國際上先進的劑型仍處于空白狀態(tài)。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題五、資金不足

發(fā)達國家醫(yī)藥企業(yè)用銷售額的10%～15%用于新藥研究與開發(fā)，而我國僅1%～2%；制藥企業(yè)大多規(guī)模小，沒有形成集團優(yōu)勢，經(jīng)濟實力明顯不足，每年能拿出200萬元以上進行新藥研究和開發(fā)的單位少得可憐。因此，資金不足問題仍很突出，將嚴重制約新藥研究與開發(fā)。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題六、立題依據(jù)不充分，市場調(diào)研不周全

如前幾年國內(nèi)新藥開發(fā)中的“沙星大戰(zhàn)”等，造成人力、物力和財力的嚴重浪費，“高水平”重復。第三節(jié)：我國新藥研究存在的問題七、醫(yī)藥市場競爭無序同樣產(chǎn)品由多個廠家生產(chǎn)，企業(yè)紛紛采取高定價、高讓利的促銷手段；藥品市場環(huán)境持續(xù)惡化，藥品價格持續(xù)攀升，極大地損害了廣大患者的利益；企業(yè)迫于市場壓力，把主要精力都用在市場競爭上，無力顧及技術創(chuàng)新；無序競爭和行業(yè)的不正之風再維持下去，我國制藥企業(yè)將很難適應國際大市場。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢新藥開發(fā)的特點決定了自主創(chuàng)新的研發(fā)之路盡管看上去很美，實則荊棘密布。應首先開展me-too藥研究。一味追求創(chuàng)新，并不切合實際。仿制藥占很大比重。一、指導方針要明確：創(chuàng)仿并舉，仿中有創(chuàng)，盡快走向以創(chuàng)為主。ME-TOO藥物利用已知藥物的作用機制和構(gòu)效關系的研究成果，在分析已知藥物的化學結(jié)構(gòu)的基礎上，設計合成該藥物的衍生物、結(jié)構(gòu)類似物和結(jié)構(gòu)相關化合物，并通過系統(tǒng)的藥理學研究，所產(chǎn)生的新藥與已知藥物比較，具有活性高或活性類似等特點的新藥稱為“模仿(me-too)藥”，有別于完全照抄他人化學結(jié)構(gòu)的“仿制藥”。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢國際上新藥研究開發(fā)水平的評價標準，主要是通過對創(chuàng)新藥物的結(jié)構(gòu)類型、作用機制以及與現(xiàn)有藥物療效進行比較。將結(jié)構(gòu)類型和療效這兩個指標結(jié)合起來，把創(chuàng)新藥物分為四類：A類：結(jié)構(gòu)新穎，療效優(yōu)于現(xiàn)有藥品；B類：結(jié)構(gòu)類型已知，療效優(yōu)于現(xiàn)有藥品；C類：結(jié)構(gòu)新穎，療效與現(xiàn)有藥品接近；D類：結(jié)構(gòu)類型已知，療效與現(xiàn)有藥品接近。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢在1975-1994年的20年間，共上市1061個新化學實體藥，其中：A類：10%(109個)；B類：21%(219個)；C類：14%(150個)；D類：55%(583個)。Me-too藥占76%。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢1、國情決定了我國首先開展me-too藥研究新藥研究開發(fā)的進步歷程均大致遵循：滯后性模仿跟隨性模仿模仿性創(chuàng)新技術領先性創(chuàng)新。必須經(jīng)歷模仿性創(chuàng)新階段，先易后難。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢2、me-too藥研究可產(chǎn)生巨大的利潤me-too藥與一次開發(fā)的新藥相比，具有副作用更小、有效性及耐受性更好、劑型更先進等特點。如：西咪替丁→雷尼替丁→法莫替丁一種技術領先性創(chuàng)新藥往往上市不久，就會有一批me-too藥相繼上市：cef-，-tidine，-floxacin……第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢3、我國的仿制能力較強

我國在化學、生物學等基礎學科方面具有相當?shù)膶嵙?；我國新藥研發(fā)的科技工作者已積累了大量的仿制經(jīng)驗；合成工藝具有相當?shù)幕A。Me-too藥物是最適合的切入點。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢4、要重視對知識產(chǎn)權(quán)的調(diào)研開發(fā)Me-too藥物前要對知識產(chǎn)權(quán)問題進行詳細認真的調(diào)研，避免侵權(quán)糾紛。奧美拉唑蘭索拉唑第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢4、要重視對知識產(chǎn)權(quán)的調(diào)研適時推出專利保護的Me-too藥物可以使同一公司的產(chǎn)品推陳出新。如曲美：鹽酸西布曲明先靈葆雅抗過敏藥氯雷他定→地氯雷他定(2001年專利到期)第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢5、政策上鼓勵創(chuàng)新、遏制低水平重復《中華人民共和國藥品管理法》：第四條國家鼓勵研究和創(chuàng)制新藥，保護公民、法人和其他組織研究、開發(fā)新藥的合法權(quán)益。《藥品注冊管理辦法》：第四條國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥，對創(chuàng)制的新藥、治療疑難危重疾病的新藥和突發(fā)事件應急所需的藥品實行快速審批。二、建立一批新藥研究基地第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢對新藥研究基地重點加以扶持，集中人力、物力和財力，加快新藥的研制。更新儀器設備，掌握新技術新方法，建設一批標準化實驗室。如：GLP基地建設4個GLP中心；4個GLP重點實驗室。三、加大力度開發(fā)天然藥物

第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢1、國家大力支持發(fā)展中醫(yī)藥：國家各個部委分別在中藥產(chǎn)業(yè)鏈的科研、產(chǎn)業(yè)化推進、產(chǎn)業(yè)化示范等各個環(huán)節(jié)上給予了政策傾斜和強有力的扶持：國家“九五”、“十五”、“十一五”科技攻關計劃、“973”計劃、“863”計劃、科技部的“1035”計劃、攀登計劃、“創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化”專項等……第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢2、對中藥物質(zhì)基礎深入研究：中藥物質(zhì)基礎研究意義：指導GAP基地建設；指導GMP建設，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量；闡明中藥及其復方的作用機制和代謝過程；增加中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢絕大多數(shù)中藥的化學成分不明確：發(fā)表的化學成分多數(shù)在5個以下；發(fā)表的化學成分在10個以上者大約有200種中藥；在20個以上者大約在100種左右；在30個以上者大約50種。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢3、

天然藥物化學研究需注意的問題(1)植化和藥理研究配合，不只追求新化合物。(2)不以單一成分對照品為研究目的。(3)對道地藥材進行有效成分的研究。(4)開展1‰以下的微量成分的研究。(5)對所分離成分進行含量測定。(6)水溶性成分研究。(7)確定天然藥物原植物基源。(8)明確植物固有成分。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢4、開展民族藥物學研究。民族藥物中新藥開發(fā)的周期和經(jīng)費成本相對較低。生物多樣性帶來了新藥研究的化學多樣性。民族藥物學導向篩選方法優(yōu)勢明顯。在工業(yè)發(fā)達國家中有122種植物來源的化合物廣泛作為治療藥在應用，其中有98種化合物(占80％)是通過民族民間醫(yī)藥經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)的。(4)加強民族醫(yī)藥及藥用植物資源的保護。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢我國七十年代臨床就一直使用銀杏粗制劑、片劑，后來改成口服液，其適應癥為心腦血管疾病、老年性癡呆等；法國、德國、日本等國投入大量資金對銀杏進行了研究，發(fā)現(xiàn)含黃酮苷33種，分離出5種銀杏內(nèi)酯，并規(guī)定了質(zhì)量要求。國際上銀杏葉制劑年銷售額達60多億美元。5、建立和完善天然藥物質(zhì)量標準

第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢5、建立和完善天然藥物質(zhì)量標準目前許多國家都已對植物藥增加了微生物檢查、防腐檢查、農(nóng)藥殘留量和重金屬含量甚至黃曲霉素檢查，并分別制定了各自的標準。因此我們要盡快制定中藥材農(nóng)藥殘留量標準，并根據(jù)國際市場的要求來制定植物藥質(zhì)量標準。FDA：中藥在進行臨床實驗時，毋須證明其內(nèi)含成分的單獨作用，但需有符合科學的質(zhì)量標準并證明藥物的確切藥效。第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢四、新藥研發(fā)要滿足市場的需要

“研發(fā)-生產(chǎn)制造-銷售”越來越趨向于啞鈴式發(fā)展：技術開發(fā)實力+市場控制能力→企業(yè)競爭力第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢四、新藥研發(fā)要滿足市場的需要1、我國上市藥品類別與發(fā)達國家的差距從分布情況來看，上市前4名的新藥類別依次為抗感染藥、心血管藥、抗腫瘤藥和神經(jīng)精神藥，分別占總數(shù)的20.78%、18.83%、13.96%和10.39%。我國前3名的新藥類別依次為抗感染藥、心血管藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，分別占總數(shù)的23.63%、11.91%和10.79%。我國要加大抗腫瘤藥和神經(jīng)精神藥物的研究和開發(fā)。

第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢2、“十一五”新藥開發(fā)目標

“優(yōu)先開發(fā)針對老齡化人群和城鄉(xiāng)低收入人群常見疾病的藥品，特別是用于治療腫瘤、肝病、心腦血管疾病、免疫功能性疾病、病毒性疾病、糖尿病和老年性疾病的藥物。針對當前及未來人類由于體能綜合狀況不佳所引起的疾病如心血管疾病、癌癥、艾滋病、抑郁癥、老年性癡呆癥等，我們應集中力量側(cè)重開發(fā)以下幾方面的藥物。”第四節(jié)：我國新藥研究的趨勢3、新藥開發(fā)引入風險投資在證券市場上市，通過資本運作快速崛起。制藥企業(yè)聯(lián)合，擴大規(guī)模。科研機構(gòu)與歐美跨國公司合作，市場回報率高。科研機構(gòu)←→制藥企業(yè)(提高知識