2022年醫(yī)學(xué)專題-化療輔助用藥規(guī)范

腫瘤(zhǒngliú)化療輔助用藥的規(guī)范化應(yīng)用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院馮奉儀第一頁，共八十八頁?？拱┗?huàliáo)藥物的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經(jīng)毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性皮膚粘膜損害局部(júbù)刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應(yīng)第二頁，共八十八頁?；?huàliáo)不良反應(yīng)的結(jié)果長期或暫時(shí)影響病人的生活質(zhì)量限制化療(huàliáo)的劑量和療程影響療效嚴(yán)重者可危及生命第三頁，共八十八頁?；?huàliáo)輔助用藥的研制開發(fā)預(yù)防(yùfáng)和治療化療的不良反應(yīng)對化療藥的抗腫瘤作用不產(chǎn)生任何影響安全，不增加病人的損害使用方便價(jià)格低廉目前大多數(shù)化療輔助用藥的作用范圍都相對較小，僅作用于不良反應(yīng)的某一特定方面第四頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑

第五頁，共八十八頁。化療惡心嘔吐(ǒutù)的危害患者:脫水、電解質(zhì)紊亂、病情加重虛弱、精神擾郁無法忍受嘔吐、畏懼甚至拒絕化療醫(yī)生:被迫減少化療的劑量和頻次不易取得患者的合作惡心嘔吐嚴(yán)重時(shí)被迫更改治療方案家屬:增加患者家屬的負(fù)擔(dān)(fùdān)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加護(hù)理和請洗的工作量第六頁，共八十八頁。癌癥患者對治療(zhìliáo)不良反應(yīng)嚴(yán)重性順序(評分)不良反應(yīng)順序(評分)不良反應(yīng)順序(評分)嘔吐1(168)持續(xù)疲勞(píláo)8(47)惡心2(156)失眠9(40)脫發(fā)3(108)影響家庭/伴侶10(39)顧慮將化療4(96)影響工作/家務(wù)11(34)在門診化療5(54)焦慮/緊張12(29)需接受注射6(53)擾郁13(26)呼吸短促7(49)體重下降13(26)引自Coates,etal:EurCancer1983,19:203-208第七頁，共八十八頁?？拱┘?xì)胞毒藥物(yàowù)致吐的強(qiáng)度輕度(qīnɡdù)

VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA(<10%)輕-中度MTX<100mg5-FU</=1000mgADM</=20mg(10-30%)Ara-c<20mgBLMVP-16MEL中度CTX<1000mgMTX100~250mgADM20~75mg(30-60%)5-FU>1000mgAra-C20~2250mgVLBVM-26L-ASPCCYMMC中-高度DDP<75mg/m2DTIC</=500mgCTX=1000mg(60-90%)Ara-C250~1000mgBCNU<200mgCCNU<60mgADM>/=75mgtMTX>250mgPCZ高度DDP>/=75mg/m2DTIC>500mgCTX>1000mg(>90%)Ara-C>1000mgBCNU>/=200mgHN2

CCNU>/=60mg第八頁，共八十八頁。常用(chánɡyònɡ)抗癌藥致吐的持續(xù)時(shí)間藥物(yàowù)持續(xù)時(shí)間

DDP1~72hDTIC1~12hHN20.5~36hADM2~48hDNR2~48hCTX8~24hPCZ8~24hMMC1~72hACD12~24h亞硝脲類2~24h第九頁，共八十八頁。化療致惡心(ěxīn)嘔吐的主要因素抗癌藥的致吐性及劑量性別，女性多見嗜酒，酗酒者輕以往(yǐwǎng)化療史，首程化療者易控制精神因素，焦慮擾郁者多見第十頁，共八十八頁。惡心(ěxīn)嘔吐的過程及類型三期惡心(Nausea)干嘔(RetchingandVomiting)嘔吐后期(Post-Vomiting)類型(lèixíng)急性嘔吐(AcuteVomiting)：24小時(shí)內(nèi)遲發(fā)性嘔吐(DelayedVomiting)：化療后2~6天預(yù)期性嘔吐(AnticipatoryVomiting)：尚未化療，化療前引起的條件反射第十一頁，共八十八頁。遲發(fā)性嘔吐(ǒutù)化療后24小時(shí)以后發(fā)生，往往持續(xù)(chíxù)2~4天，高峰期大約在48~72小時(shí)，可能有20~93%出現(xiàn)。最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。第十二頁，共八十八頁。預(yù)期(yùqī)性嘔吐以往經(jīng)歷過多個(gè)療程的化療，尤其有過嚴(yán)重嘔吐及。多由條件反射引起。條件刺激：光線、味道、聲音、護(hù)士的衣著顏色?？赡?kěnéng)有長期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率70~80%。第十三頁，共八十八頁。止吐藥物的主要(zhǔyào)類型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復(fù)安、Metoclopramide)丁酰苯類：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：嗎丁啉(Domperidol)吩噻嗪類：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮質(zhì)固醇類：地塞米松(Dexamethasone)、甲基強(qiáng)的松(Methylpredinsolene)苯駢二氮卓類：氯羥去甲(qùjiǎ)安定(Lorazepam)第十四頁，共八十八頁。Metoclopramide(胃復(fù)安)化療(huàliáo)止吐給藥劑量和方法多巴胺受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑輕度嘔吐(ǒutù)：20-30mgiv化療前，然后每2-4小時(shí)1-3mg/kgpo嚴(yán)重嘔吐：1-3mg/kgiv15分鐘，每2-3小時(shí)1次?；熐?0分鐘開始，然后持續(xù)注射0.4mg/kg/h至12小時(shí)后，每2-4小時(shí)口服1-3mg/kg副作用：鎮(zhèn)靜狀態(tài)(30%)、腹瀉(15-30%)、錐體外系反應(yīng)(20%)，兒童發(fā)生率更高第十五頁，共八十八頁。多巴胺受體拮抗劑有其它中樞性作用(廣泛CNS作用)副作用：低血壓、鎮(zhèn)靜、焦慮不安、錐體外系反應(yīng)(ExtrapyramidalReactions)表現(xiàn)為舌頭在口內(nèi)擺動(dòng)、牙磨動(dòng)、頜緊鎖、坐立不安、肢體不自主擺動(dòng)(靜坐不能)、控制(kòngzhì)眼球活動(dòng)肌肉痙攣(眼球轉(zhuǎn)動(dòng)性危像)、頸部肌肉痙攣(斜頸、頸扭傷)、肌張力障礙(運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重紊亂)第十六頁，共八十八頁。細(xì)胞毒藥物(yàowù)致吐的神經(jīng)生理學(xué)細(xì)胞毒藥物

腸道粘膜嗜鉻細(xì)胞損傷釋放5-HT刺激傳入迷走神經(jīng)(mízǒu-shéngjīng)5-HT3受體并可直接刺激或通過化學(xué)感受器觸發(fā)帶(CTZ)的5-TH3受體興奮延髓后區(qū)嘔吐中樞(VC)

呼吸肌及腹部肌肉收縮嘔吐反射第十七頁，共八十八頁。化療(huàliáo)腸細(xì)胞(xìbāo)受損傷5－HT釋放(shìfàng)肝門靜脈（5－HT3受體）迷走神經(jīng)（5－HT3受體）

CTZ嘔吐中樞嘔吐外周中樞XX5-HT3受體拮抗劑的作用位點(diǎn)第十八頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑止吐機(jī)理(jīlǐ)5-HT3受體拮抗劑高選擇(xuǎnzé)的與5-HT3受體相結(jié)合5-TH3受體拮抗劑不與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒覃鹼受體及組織胺H1

受體均無結(jié)合第十九頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑藥名商品(shāngpǐn)名

OndansetronZofranGranisetronKytrilTropisetronNovobanBatanoprideZacoprideAzasetronSerotoneRamosetronNasea第二十頁，共八十八頁。Ondansetrpn(Zofran、樞復(fù)寧)第一個(gè)單獨(dú)作用于5-HT3受體的高選擇性拮抗劑對含DDP或不含DDP化療的止吐作用優(yōu)于大劑量(jìliàng)胃復(fù)安(74%:54%)對放療引起的嘔吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛(6%)、便秘(2%)第二十一頁，共八十八頁。Ondansetron與

Metoclopramide對急性(jíxìng)嘔吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP7341<0.001非DDP7454<0.001放療10070<0.001第二十二頁，共八十八頁。Ondansetron

與Metoclopramide對遲發(fā)性嘔吐(ǒutù)的有效率(%)

OndansetronMetoclopramideP值DDP5359<0.485非DDP8366<0.001放療9279<0.081第二十三頁，共八十八頁。Ondansetron

與Metoclopramide副作用Ondansetron(%)Metoclopramide(%)(461例)(403例)錐體外系03頭痛116乏力58便秘41腹瀉(fùxiè)25肝功能異常22第二十四頁，共八十八頁。Granisetron(Kytril凱特瑞)與5-HT3受體親和性特別高起效快，可在嘔吐期間使用對強(qiáng)致吐性藥物有很好的抗吐作用可連續(xù)使用多周期，耐受性高劑量單一，不需調(diào)整，使用方便病人愿意選擇(xuǎnzé)無錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛、便秘、皮疹、肝酶第二十五頁，共八十八頁。Kytril與Zofran比較(bǐjiào)KytrilZofran療效作用時(shí)間長作用時(shí)間短適用于預(yù)防和治療適用于預(yù)防劑量線性劑量非線性劑量反應(yīng)(fǎnyìng)關(guān)系反應(yīng)(fǎnyìng)關(guān)系一次劑量復(fù)雜/多次給藥適于所有患者選擇性高選擇性5-HT拮抗劑5-TH拮抗劑第二十六頁，共八十八頁。Kytril(凱特瑞)

對中度致吐化療(huàliáo)止吐療效完全緩解無效Kytril(3mg)80%*6.2%*Zofran(8mg)69%*14.6%*Navoban(5mg)75%13.8%*N=130化療(huàliáo)方案：中度致吐方案引自Jantumenetal.EurJCancer.1993:29A12:1669-72第二十七頁，共八十八頁。Kytril與Zofran比較(bǐjiào)Kytril3mg1/日與Zofran8mg3/日療效相當(dāng)完全緩解率

Kytril39%-46%Zofran38%-40%N=309化療(huàliáo)方案：中度致吐方案引自A.Nobel,etal.EurJCancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88第二十八頁，共八十八頁。Kytril特點(diǎn)(tèdiǎn)單一劑量(3mg)與Zofran三劑(24mg)療效相當(dāng)給藥方便，化療前半小時(shí)30秒迅速輸入無明顯的藥物相互作用肝、腎功能不全無需(wúxū)調(diào)整劑量心臟病患者使用不受限制能用于預(yù)防和治療急性和遲發(fā)性嘔吐第二十九頁，共八十八頁。Tropisetron(Novoban歐必停)外周神經(jīng)原傳入5-HT3受體有直接作用體內(nèi)(tǐnèi)T1/2為8小時(shí)，作用時(shí)限24小時(shí)，可每天給藥1次成人用藥劑量5mg/天，療程可6天不引起錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛、便秘、眩暈、疲勞第三十頁，共八十八頁。Ramosetron(Nasea奈西雅)5-HT3受傳高選擇性拮抗劑，作用部位在腸道對受體結(jié)合的抑制作用(動(dòng)物)稍強(qiáng)于Ondansetron和Granisetron作用迅速持久，T1/2>5小時(shí)(xiǎoshí)每日1次0.3mgiv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服不良反應(yīng)：頭痛、頭重、腹瀉、身體熱感、舌麻、肝酶升高無錐體外系反應(yīng)(日本出之內(nèi))第三十一頁，共八十八頁。5-HT-3受體拮抗劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(cānshù)(健康志愿者)參數(shù)(cānshù)

ZofranKytrilNovobanCmax102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/ml(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(10mgiv)(8mgPO)(1mgPO)(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(主要代謝物)L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg(8mgPO)(1mgPO)(較少代謝物)T1/2小時(shí)6.2小時(shí)7-9小時(shí)(8mgPO)(1mgPO)(主要代謝物)第三十二頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力(dònglì)參數(shù)(癌癥患者)參數(shù)ZofranKytrilNovoban口服生物利用度56%

無報(bào)道52-66%蛋白結(jié)合率70-76%65%59-71%尿中排出原形藥物5%12%21-39%老人(lǎorén)中CL下降是是否肝功不良CL下降是是是腎功不良CL下降無報(bào)道否是第三十三頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(cānshù)(癌癥患者)參數(shù)(cānshù)

ZofranKytrilNovobanCL無報(bào)道0.38L/h/kg無報(bào)道(劑量)(40ug/kgiv)0.52L/h/kg(1mgbidpo)T1/2無報(bào)道9.0小時(shí)無報(bào)道(劑量)(40ug/kgiv)第三十四頁，共八十八頁。NovobanZofranKytril比較(bǐjiào)化學(xué)結(jié)吲哚環(huán)吲哚并異吲唑與5-HT主環(huán)構(gòu)特點(diǎn)吡喃環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)相同5-HT3受8.818.078.42親和力強(qiáng)體親和力分布容積554140234分布容積大消除(xiāochú)半8-12h3h3.9-8h半衰期長衰期給藥次數(shù)1/日3-4/日1/日給藥次數(shù)少第三十五頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑對急性嘔吐(ǒutù)和遲發(fā)性嘔吐(ǒutù)的療效急性(jíxìng)嘔吐遲發(fā)性嘔吐有效率(%)80~90<50第三十六頁，共八十八頁。5-HT3受體拮抗劑對中-重度致嘔性化療(huàliáo)止吐的療效5-HT3受體拮抗劑完全(wánquán)控制率(%)中度致嘔性重度致嘔性化療藥化療藥Zofran50~8946~58Kytril50~7646~70Novoban75+/-47~73Dolasetron44~8348~57第三十七頁，共八十八頁。5-HT3受體+地塞米松(dìsāimǐsōnɡ)止吐有效率：Zofran64%Zofran+DXM91%(p<0.0005)地塞米松止吐機(jī)制不明(bùmínɡ)干擾膠質(zhì)細(xì)刺中前列腺素中介過程?第三十八頁，共八十八頁。影響止吐療效的主要(zhǔyào)因素慢性酒精攝取(shèqǔ)歷史(飲酒歷史)年齡性別以往化療的情況化療藥物的致吐強(qiáng)度止吐治療止吐治療使用的療程數(shù)第三十九頁，共八十八頁。惡心嘔吐的評價(jià)(píngjià)標(biāo)準(zhǔn)惡心(ěxīn)(病人的主觀感覺)：VAS4度測定01234無惡心嚴(yán)重惡心嘔吐Completeresponse(24小時(shí)內(nèi)無嘔)

Majorresponse(1-2次嘔吐)

Minorresponse(3-5次嘔吐)

Failure(>5次嘔吐)一次嘔吐：24小時(shí)內(nèi)1次嘔吐或5分鐘內(nèi)1-5次干嘔第四十頁，共八十八頁。止吐治療(zhìliáo)原則對輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠?qū)χ囟戎峦禄騎BI，需聯(lián)合使用止吐藥物聯(lián)合用藥時(shí)考慮不同作用方式的藥物選擇止吐藥物時(shí)應(yīng)考慮病人的年齡及對此藥物的接受能力止吐藥物應(yīng)在化、放療前合適時(shí)間預(yù)防性使用5-HT3受體拮抗劑對遲發(fā)性嘔吐(DV)也有效(yǒuxiào)，DV對病人影響較小，不需專門考慮第四十一頁，共八十八頁。造血(zàoxuè)細(xì)胞集落刺激因子(CSFS)第四十二頁，共八十八頁。CSFS生物學(xué)功能(gōngnéng)及藥理作用造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)(cùjìn)其分化終未細(xì)胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞的減少第四十三頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF作用(zuòyòng)特異性的作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞(CFU-GM)促進(jìn)其增殖(zēngzhí)分化，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的游走、吞噬和殺菌功能GM-CSF還有增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力第四十四頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF臨床(línchuánɡ)應(yīng)用預(yù)防常規(guī)(chángguī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少為一級預(yù)防，對于初次化療者不應(yīng)作為常規(guī)(chángguī)給藥。經(jīng)歷過化療而致的發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少為了不減少化療藥物的劑量及延期化療預(yù)防性的應(yīng)用為二級預(yù)防。治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少，尤其合并發(fā)熱者可減少嚴(yán)重感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭的并發(fā)癥第四十五頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時(shí)間提高劑量強(qiáng)度。骨髓(ɡǔsuǐ)(外周血細(xì)胞)移植，移植后骨髓(ɡǔsuǐ)造血功能的恢復(fù)，移植前的動(dòng)員。髓性惡性腫瘤的輔助治療，急性髓性白血病的誘導(dǎo)治療后及MDS但不宜長期使用。第四十六頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF不良反應(yīng)骨痛發(fā)生率15~39%，與劑量相關(guān)。發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹(pízhěn)、注射局部疼痛。罕見副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細(xì)血管滲漏綜合癥、呼吸困難。第四十七頁，共八十八頁。G-CSF、GM-CSF的用法(yònɡfǎ)推薦劑量：2.5~5g/kg/d皮下或靜脈注射用藥時(shí)間：化療結(jié)策后24~72小時(shí)開始應(yīng)用，持續(xù)用致中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)過后計(jì)數(shù)>10x109為止(wéizhǐ)。

G-CSF、GM-CSF不能與化放療同時(shí)應(yīng)用。第四十八頁，共八十八頁。CSFS的臨床(línchuánɡ)研究以腫瘤療效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費(fèi)用為目的。惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究。GM-CSF調(diào)節(jié)免疫功能(gōngnéng)、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研究。第四十九頁，共八十八頁。氨磷訂(Amifostine，Ethyol)第五十頁，共八十八頁。Ethyol作用(zuòyòng)機(jī)制

AKP活化EthyolWR1605

脫磷酸化基團(tuán)(含游離巰基)WR1605清除氧自由基、修復(fù)損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類的活性基團(tuán)結(jié)合保護(hù)正常組織。腫瘤組織PH低，AKP含量少活性低。游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度(nóngdù)可達(dá)到腫瘤組織的100倍。第五十一頁，共八十八頁。Ethyol的臨床(línchuánɡ)應(yīng)用減輕大劑量、多療程DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊的適應(yīng)癥。減輕血液學(xué)毒性尚有待證實(shí)(zhèngshí)。減輕神經(jīng)毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預(yù)防DDP和紫杉類藥物的神經(jīng)毒性和耳毒性。第五十二頁，共八十八頁。Ethyol的不良反應(yīng)低血壓惡心、嘔吐(ǒutù)、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味偶有過敏、低血鈣第五十三頁，共八十八頁。Ethyol用法(yònɡfǎ)劑量(jìliàng)：910mg/m2+NS用法：患者臥床化療前30分鐘靜脈滴注15分鐘，每3~5分鐘量一次血壓，如出現(xiàn)明顯血壓下降需暫停輸注。

第五十四頁，共八十八頁。

雙膦酸鹽第五十五頁，共八十八頁。晚期(wǎnqī)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率乳腺癌65-75%前列腺癌65-75%甲狀腺癌60%宮頸癌50%膀胱癌42%肺癌(fèiái)30-40%腎癌20-25%第五十六頁，共八十八頁。骨轉(zhuǎn)移類型(lèixíng)溶骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞的骨吸收，表現(xiàn)為溶骨性病變，除原發(fā)的MM外，多為實(shí)體瘤的腺癌(xiànái)轉(zhuǎn)移而來成骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞通過破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)為成骨細(xì)胞提供構(gòu)建腫瘤的基礎(chǔ)混合性骨轉(zhuǎn)移第五十七頁，共八十八頁。骨轉(zhuǎn)移疼痛(téngtòng)腫瘤(zhǒngliú)相關(guān)因子釋放破骨細(xì)胞活性溶骨性骨質(zhì)破壞疼痛介質(zhì)：前列腺素、乳酸、白介素II

TNF腫瘤侵犯骨膜、周圍神經(jīng)、軟組織第五十八頁，共八十八頁。骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥頑固性疼痛(téngtòng)功能障礙病理性骨折脊髓壓迫高鈣血癥第五十九頁，共八十八頁。雙膦酸鹽藥理作用

OHOH雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以

(C)一個(gè)碳原子取代中間的氧原子使O=P-O-P=O其能抵抗水解，一條側(cè)鏈的部分

羥基可使鈣離子(lízǐ)晶體和骨質(zhì)無機(jī)

OHOH監(jiān)高度親和，另一側(cè)鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力焦磷酸鹽不同第六十頁，共八十八頁。雙膦酸鹽的藥理作用雙膦酸鹽與骨有高度親合力

優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)骨形成或吸收(xīshōu)加速部位

沉積骨表面

破骨細(xì)胞攝取抑制破骨細(xì)胞對骨小梁的溶解和破壞第六十一頁，共八十八頁。雙膦酸鹽的藥理作用吸附在骨小梁表面抑制破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)為成熟破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞活性第六十二頁，共八十八頁。不同(bùtónɡ)類型的雙膦酸鹽通用名專用名相對強(qiáng)度目前狀況EtidronateDidronel1FDA-O(PO)ClodronateBonefos10FDA-HC(氯膦酸鈉)(骨膦)已完成III期臨床研究(yánjiū)TiludronateSkelid10FDA-OPamidronateAredia100FDA-B&MM(IV(帕米膦酸鈉)(阿可達(dá))FDA-HC(IV)AlcdronateFosamax1000FDA-O(PO)(阿倫膦酸鈉)(固邦)IbandronateBondronat10000已完成III期臨床研究(邦助力)Zolcdronate(擇泰)100000已完成III朝臨床研究第六十三頁，共八十八頁。帕米膦酸鈉在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病人(bìngrén)隨機(jī)臨床研究(n=382)結(jié)果帕米膦酸鈉安慰劑P值90mgiv1/月x12出現(xiàn)第一次并發(fā)癥中位時(shí)間(shíjiān)13.1月7.0月0.005發(fā)生并發(fā)癥患者比例43%56%0.008疼痛程度改變0.046體力狀態(tài)評分0.027引自NEnglJMed,1996,335:1785-1791第六十四頁，共八十八頁。雙膦酸鹽在預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移隨機(jī)、雙盲、安慰劑臨床(línchuánɡ)研究作者藥物病例數(shù)結(jié)果P值Kanis骨膦133骨M病例數(shù)少于對照組(15/19)無差異VanHoltcn-帕米膦酸124第一次影像學(xué)出現(xiàn)(chūxiàn)Vcrzantvoort二鈉骨M的時(shí)間和轉(zhuǎn)移數(shù)目，二組無明顯差異第六十五頁，共八十八頁。雙膦酸鹽類藥物臨床(línchuánɡ)應(yīng)用對總生存沒有影響，可減少由于骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥

(病理性骨折、骨折所致脊髓壓迫、疼痛、高鈣血癥)有骨ECT異常，而無影像學(xué)確診骨破壞，無疼痛者不推薦應(yīng)用；對僅有骨外其它器官轉(zhuǎn)移者不應(yīng)使用(shǐyòng)輔助治療研究結(jié)果很不一致，不推薦使用可用于MM治療尚不能代替目前癌痛的標(biāo)準(zhǔn)治療，三階梯止痛和局部放療第六十六頁，共八十八頁。雙膦酸鹽的研究(yánjiū)方向明確開始治療和停止治療的臨床指征用藥療程明確作為輔助治療在預(yù)防骨轉(zhuǎn)移中的作用與其它方法綜合(zōnghé)治療骨轉(zhuǎn)移的應(yīng)用第六十七頁，共八十八頁。帕米膦酸鈉臨床(línchuánɡ)研究

(Hortobbagyl)382例晚期溶骨性骨轉(zhuǎn)移乳腺癌帕米膦酸鈉安慰劑P值首次出現(xiàn)骨M并發(fā)癥中位時(shí)間90mgiv1/月x1213.1m7.0m0.00590mgiv1月x2413.9m7.0m<0.001骨M并發(fā)癥比例43%56%0.008疼痛(téngtòng)程度改善

0.046體力狀況評分改善

0.027第六十八頁，共八十八頁?？诜?kǒufú)氯磷酸鈉臨床研究

(Patterson)氯磷酸鈉安慰劑P值(1600mgpo)高鈣血癥2852<0.01椎體骨折(gǔzhé)84124<0.025椎體變形168252<0.001各種晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人隨機(jī)雙盲安慰劑對照第六十九頁，共八十八頁。雙膦酸鹽的不良反應(yīng)體溫升高，流感樣癥狀一過性疼痛(téngtòng)，一過性肌病、關(guān)節(jié)病胃腸道反應(yīng)腎功損害注射局部疼痛第七十頁，共八十八頁。

美斯鈉

(Mesna)第七十一頁，共八十八頁。Mesna藥理作用尿路保護(hù)劑預(yù)防IFO、CTX的出血性膀胱炎

血漿(xuèjiāng)中氧化

MesnaDimesnaMesna、Dimesna具有很強(qiáng)的親水性，尿路中濃度高游離

Mesna磺酸基團(tuán)結(jié)合結(jié)合丙烯醛4-羥基-Oxazaphophorine代謝物磷酸異惡唑代謝物的解毒劑第七十二頁，共八十八頁。Mesna臨床(línchuánɡ)應(yīng)用不影響IFO、CTX的療效與IFO聯(lián)合應(yīng)用：分別在IFO用藥的0,4,8小時(shí)靜脈推注IFO劑量(jìliàng)的20%。若IFO持續(xù)輸注，IFO前靜推20%，余40%持續(xù)輸注到IFO結(jié)束12~24小時(shí)間與HD-CTX(1.0~3.0g/m2)聯(lián)合應(yīng)用：Mesna總劑量為CTX的40%，分別在CTX前、后3,6,9小時(shí)靜脈推注既往有CTX出血性膀胱炎史或盆腔接受過放療患者

第七十三頁，共八十八頁。白介素-11(rhIL-11)第七十四頁，共八十八頁。血小扳生長因子促血小扳生長素(TPO)干細(xì)胞因子(c-kit片段(piànduàn))白細(xì)胞介素1,3,6,11GM-CSF第七十五頁，共八十八頁。IL-11生物學(xué)特性(tèxìng)由原始骨髓基質(zhì)細(xì)胞系產(chǎn)生刺激(cìjī)原始造血干細(xì)胞生長促進(jìn)巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞的分化成熟緩解骨髓抑制血小板減少，促進(jìn)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)1997年美國FDA批準(zhǔn)上市，商品名：Nemega第七十六頁，共八十八頁。rhIL-11臨床(línchuánɡ)研究93例第1周期(zhōuqī)化療需輸注Pt者隨機(jī)分3組

rhIL-1150g/kg、25g/kg、安慰劑

50g/kg組需再次輸注血小板為9/17，安慰劑組高達(dá)27/28(p<0.05)第七十七頁，共八十八頁。rhIL-11臨床(línchuánɡ)研究

(77例乳腺癌)

rhIL-11安慰劑P值Pt輸注13/40(32.5%)22/37(59%)0.03一線化療27%41%再次化療36%87.5%Pt恢復(fù)至>5萬/mm2MT9.3天13.0天0.01化療方案：CTX3200mg/m2，ADM75mg/m2全部(quánbù)用G-CSF支持第七十八頁，共八十八頁。rhIL-11不良反應(yīng)水鈉潴留：周圍水腫、嚴(yán)重可有胸水、腹水、心包(xīnbāo)積液，水鈉潴留可致血紅蛋白、血色素不降心血管：心率不齊、心動(dòng)過