化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件

化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題

化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件1一．化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝研究的技術(shù)要求化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件2

（一）原料藥方面

化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件3在生產(chǎn)工藝方面主要有以下幾項要求1工藝路線要有依據(jù)2原材料要有標(biāo)準(zhǔn)3操作步驟要具體，主要中間體和成品要有質(zhì)控方法4有機溶媒殘留量要檢查5生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大，強調(diào)中試規(guī)模6生產(chǎn)工藝或成品精制方法改變要申報7有關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題要說明在生產(chǎn)工藝方面主要有以下幾項要求1工藝路線要有依據(jù)41．工藝路線要有依據(jù)

強調(diào)：工藝路線選擇與設(shè)計的合理性

1．工藝路線要有依據(jù)

強調(diào)：工藝路線選擇與設(shè)計的合理性

5化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則

如是創(chuàng)制的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說明所用工藝路線的依據(jù)和原理；如果是仿制的藥品，則應(yīng)提供幾種不同的文獻(xiàn)路線，進(jìn)行分析對比，詳述所采用工藝路線的理由，并說明是如何改進(jìn)的和改進(jìn)的依據(jù)。化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則6

碳酸二乙酯碳酸二甲酸閃點 77oC 13oC毒性 對皮膚接觸有害成本 17.1元/500ml25.1元/250ml 碳酸二乙酯碳酸二7

原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯閃點 85oC 60oC毒性3.2-6.4mg/kg <2.0mg/kg(LD50大鼠口服)對眼睛有強刺激原甲酸三乙酯原甲酸三甲82.原材料要有標(biāo)準(zhǔn)2.原材料要有標(biāo)準(zhǔn)9美國FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則中對“原料”的要求①是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件；②有商業(yè)來源；③其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述：④其獲取方法是眾所周知的（主要指從動植物提取的起始原料及半合成抗生素）。美國FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則中對“原料”的要求①10化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則

原料:包括反應(yīng)原料、溶劑，催化劑等。對特殊專用中間體應(yīng)提供合法來源證明及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進(jìn)。素）?；瘜W(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則原料:包括反應(yīng)原料11手性中心引入的三種方式:

第一.直接從起始原料中帶入應(yīng)提供控制起始原料光學(xué)純度的方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二.通過不對稱合成第三.消旋體的拆分手性中心引入的三種方式:第一.直接從起始原料123.操作步驟要具體，主要中間

體和成品要有質(zhì)控方法3.操作步驟要具體，主要中間

體和成品要有質(zhì)控方法13化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則對所采用工藝路線，要求寫出詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)式（包括立體化學(xué)）、反應(yīng)條件和操作步驟，注明投科量（并注明摩爾數(shù)）、收得率、原料的來源及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，并提供工藝流程圖。要詳細(xì)說明各步反應(yīng)的終點控制方法，主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法，并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)或圖譜，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對工藝過程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關(guān)物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物，應(yīng)說明其檢測方法和控制限度?；瘜W(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則對所采用工藝路線，要求寫出詳細(xì)14美國FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則對于工藝流程圖及操作步驟的要求流程圖應(yīng)包括以下內(nèi)容：①反應(yīng)物（比如，起始原料與中間體等）與產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；②立體構(gòu)型（如存在的話）；③中間體（不管是否分離出來）；④溶劑、催化劑與試劑。美國FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則對于工藝流程圖及操作步驟15操作步驟①反應(yīng)所用的典型設(shè)備；②反應(yīng)物（起始原料或中間體的化學(xué)名稱及數(shù)量）；③溶劑、催化劑與試劑（化學(xué)名稱及數(shù)量）；④條件（如溫度、pH、反應(yīng)時間、壓力等）；⑤反應(yīng)終點的控制。操作步驟①反應(yīng)所用的典型設(shè)備；16⑥混合及分離過程；⑦原料藥及中間體可能的純化過程；⑧收率范圍〔粗品和（或）純品，重量和百分比]。⑥混合及分離過程；17原料藥粗品的分離、純化①粗品的收率范圍②測定粗品純度所做的所有分析數(shù)據(jù)③分離及純化過程的詳細(xì)說明原料藥粗品的分離、純化①粗品的收率范圍18④其他純化過程；⑤純品的收率范圍（重量及百分比）；⑥純化方法有助于提高純度的證據(jù)（例如產(chǎn)品純化前后的色譜圖)④其他純化過程；19手性藥物生產(chǎn)工藝申報資料及

審評要點（藥審中心）（1）所用的合成路線應(yīng)有依據(jù)（文獻(xiàn)或理論），注意反應(yīng)條件及關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇，以及合成工藝中消旋化的可能性。手性藥物生產(chǎn)工藝申報資料及

審評要點（藥審中心）20（2）需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料、手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學(xué)純度，并提供詳細(xì)檢測方法及圖譜。（2）需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料、手性試劑及引21（3）對于含兩個以上手性中心的藥物，因最終產(chǎn)品中可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)數(shù)目多，質(zhì)控難度大。此時對最終產(chǎn)品光學(xué)純度控制可采用加強合成過程中工藝條件的控制，對各手性中間體及原料的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來實現(xiàn)。（3）對于含兩個以上手性中心的藥物，因最終產(chǎn)品中可能存在的22合成多肽類藥物工藝路線

技術(shù)要求（藥審中心）（1）一般的合成方法:液相法:提供片段縮合的流程圖,給出每步反應(yīng)所用的溶劑,催化劑與試劑.固相法:提供流程圖,包括最初的縮合,常規(guī)的合成循環(huán),包括去掉N端保護基,洗滌,中和,從樹脂上切除該多肽.合成多肽類藥物工藝路線

技術(shù)要求（藥審中心）（1）一般的合成23多肽的修飾:應(yīng)提供修飾的詳細(xì)過程.多肽的純化:應(yīng)采用合適的方法將所需的多肽從雜質(zhì)中分離出來.應(yīng)詳細(xì)說明粗品多肽的純化過程.多肽的修飾:應(yīng)提供修飾的詳細(xì)過程.24（2）反應(yīng)進(jìn)程的控制方法:液相法:一般采用TLC法控制。注意采用多種展開系統(tǒng)。固相法:一般采用茚三酮試劑等定性方法。（2）反應(yīng)進(jìn)程的控制方法:25（3）中間體純度的控制方法:液相法:主要指標(biāo)有熔點、比旋度、質(zhì)譜及TLC法。固相法:一般不需控制中間體純度,但在合成較長肽鏈時,應(yīng)每隔5個肽鍵測定氨基酸序列。（3）中間體純度的控制方法:26（4）終產(chǎn)品的純化方法:先用凝膠柱脫鹽,再用制備型HPLC純化。（4）終產(chǎn)品的純化方法:274．有機溶媒殘留量要檢查

第一類溶劑：避免使用

第二類溶劑：限制使用

4．有機溶媒殘留量要檢查

第一類溶劑：避免使用

第二類溶劑28藥審中心對殘留溶劑檢測的審評要點一類溶劑:在制備工藝中應(yīng)盡量避免使用。如實在無法代替，則在申報臨床研究時，就應(yīng)研究出可靠的殘留量檢測方法，然后對所制備的原料藥進(jìn)行溶劑殘留量檢測，根據(jù)實測情況及ICH的有關(guān)規(guī)定制訂各溶劑的合理限度，并將該項檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保臨床用樣品符合所定要求。藥審中心對殘留溶劑檢測的審評要點一類溶劑:在制備工藝中29二類溶劑：如制備過程中使用了此類溶劑，則在申報臨床研究時，就應(yīng)用可靠的方法對所制備的原料藥（尤其是臨床用樣品）進(jìn)行溶劑殘留量檢測，并在臨床研究期間繼續(xù)積累數(shù)據(jù)，報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使用的此類溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。二類溶劑：如制備過程中使用了此類溶劑，則在申報臨床研究時30

三類溶劑:如符合以下三個條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)晶、臨床劑量很大（或需長期用藥）、靜脈注射劑，則應(yīng)在質(zhì)量研究中檢測其殘留量，在報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果原料藥的制備工藝中僅使用了三類溶劑，其殘留量的檢測可采用測干燥失重的方法控制，限度一般為0.5%。三類溶劑:如符合以下三個條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)315.生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大，

強調(diào)中試規(guī)模

5.生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大，

強調(diào)中試規(guī)模

32化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則原料藥的中試規(guī)模：中試放大的具體投料量應(yīng)結(jié)合該藥的制劑規(guī)格、劑型及臨床使用情況而定，一般每批號原料藥的得量應(yīng)達(dá)到制劑規(guī)格量的1萬倍以上。化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則原料藥的中試規(guī)模：33FDA關(guān)于原料藥中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.物理化學(xué)特征(1)性質(zhì):名稱,外觀和各種理化性質(zhì)(2)結(jié)構(gòu):確證結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和解析2.穩(wěn)定性3.生產(chǎn)者的姓名和地址FDA關(guān)于原料藥中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.物理化學(xué)特征344.原料藥的生產(chǎn)(1)原材料的質(zhì)量控制起始原料試劑,溶劑,輔助物質(zhì)的質(zhì)量控制(2)合成方法合成全過程的流程圖反應(yīng)過程的描述終產(chǎn)品的純化(3)參比標(biāo)準(zhǔn)4.原料藥的生產(chǎn)355.工藝程序控制(1)中間產(chǎn)品控制(2)再加工6.原料藥的質(zhì)量控制(1)取樣分析(2)發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量控制7.原料藥的固態(tài)形式:包括多晶型現(xiàn)象,溶劑化物和粒子大小5.工藝程序控制366.生產(chǎn)工藝或成品精制方法改

變要申報

6.生產(chǎn)工藝或成品精制方法改

變要申報

377.有關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題要說明

7.有關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題要說明

38藥品注冊管理辦法第十一條申請人應(yīng)當(dāng)對所申請注冊的藥物或者使用的處方﹑工藝等,提供在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說明,并提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書,承諾對可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé).第十二條藥品注冊申請批準(zhǔn)后發(fā)生專利權(quán)糾紛的,當(dāng)事人應(yīng)當(dāng)自行協(xié)商解決,或者依照有關(guān)法律﹑法規(guī)的規(guī)定,通過司法機關(guān)或者專利行政機關(guān)解決.藥品注冊管理辦法第十一條申請人應(yīng)當(dāng)對所申請注冊的藥物或者39（二）制劑方面（二）制劑方面401劑型的選擇要有依據(jù)2處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料3制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)合理性的原則4中試生產(chǎn)要強調(diào)規(guī)?；瘜W(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件411劑型的選擇要有依據(jù)

1劑型的選擇要有依據(jù)

42化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則研究任何一種劑型,首先要說明選擇該劑型的依據(jù),有何優(yōu)點或特點。同時要說明國內(nèi)外有關(guān)該劑型的研究狀況,并提供相關(guān)文獻(xiàn)資料.化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則研究任何一種劑型,首先要說432處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料主藥與輔料的相互作用要研究輔料的篩選要擇優(yōu)輔料來源要規(guī)范制劑的基本性能要評價制劑影響因素與包裝材料要考察2處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料主藥與輔料的44⑴主藥與輔料的相互作用要研究

⑴主藥與輔料的相互作用要研究

45(2)輔料的篩選要擇優(yōu)(2)輔料的篩選要擇優(yōu)46分散片中輔料的篩選沒有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑沒有選用親水性的粘合劑沒有選用適宜的助流劑分散片中輔料的篩選沒有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑47(3)輔料來源要規(guī)范(3)輔料來源要規(guī)范48關(guān)于藥用輔料的申報要求及技術(shù)

審評要點（藥審中心）一、新藥申報中藥用輔料的原則要求1、原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)有正式的藥用標(biāo)準(zhǔn)、或被主管部門認(rèn)可的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。2、制劑中所使用的輔料應(yīng)有合法的來源：包括國內(nèi)被有關(guān)部門批準(zhǔn)作為藥用輔料正式生產(chǎn)、或具合法的《進(jìn)口藥品注冊證書》及口岸藥檢報告。3、正式的藥用標(biāo)準(zhǔn)包括中國藥典、國外藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)。4、除特殊情況外，具正式藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，一般不要求省級藥檢所復(fù)核。關(guān)于藥用輔料的申報要求及技術(shù)

審評要點（藥審中心）一、新藥申49二、新藥申報中有關(guān)藥用輔料的特殊情況

1、由申報單位進(jìn)口并僅供自己申報的制劑品種使用、且用量很少的輔料，不必要求申報單位提供《進(jìn)口藥品注冊證書》及口岸藥檢報告；但申報單位須提供該輔料的國外藥用依據(jù)及其有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括原生產(chǎn)廠家標(biāo)準(zhǔn)或國外藥典標(biāo)準(zhǔn)）和檢驗報告（包括自檢報告或省級藥檢所的復(fù)核報告2、對于國內(nèi)正式藥用標(biāo)準(zhǔn)中未注明其具體用途的輔料，如應(yīng)用于注射劑，建議申報單位在一定的依據(jù)基礎(chǔ)上，制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；若用量較大，建議此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)省級藥檢所復(fù)核。二、新藥申報中有關(guān)藥用輔料的特殊情況

1、由申報單位進(jìn)口并僅503、對于口服制劑中已廣泛應(yīng)用的少量色素、食品添加劑，申報單位應(yīng)提供其相應(yīng)的食品標(biāo)準(zhǔn)。4、對于制劑中常用的輔料，但沒有國內(nèi)正式藥用標(biāo)準(zhǔn)、而有國外正式藥用標(biāo)準(zhǔn)的，要求申報單位參照國外標(biāo)準(zhǔn)制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如屬于注射劑中用量較大的輔料，建議此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)省級藥檢所復(fù)核。5、其他情況應(yīng)按新輔料申報，獲準(zhǔn)后方可使用。化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件51(4)制劑的基本性能要評價(4)制劑的基本性能要評價52制劑基本性能評價項目

片劑外觀、硬度、溶出度或釋放度，流動性、可壓性膠囊劑外觀、內(nèi)容物流動性、溶出度或釋放度顆粒劑性狀、粒度、溶化性注射劑外觀、色澤、澄明度、PH滴眼劑溶液型：性狀、澄明度、PH混懸型：沉降體積比、粒度軟膏劑性狀、均勻性、分層現(xiàn)象（如乳膏劑）口服溶液性狀、色澤、澄清度、PH透皮貼劑性狀、透皮速率、釋放度、粘著性

制劑基本性能評價項目

片劑外觀、硬度、溶53

(5)制劑影響因素與包裝材料要考察(5)制劑影響因素與包裝材料要考察54

3制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)

擇優(yōu)的原則3制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)

擇優(yōu)的原則55

4中試生產(chǎn)要強調(diào)規(guī)模4中試生產(chǎn)要強調(diào)規(guī)模56中試規(guī)模：片或膠囊劑：10000片（或粒）特殊劑型品種應(yīng)根據(jù)具體情況掌握。ICH及USP要求2批中試規(guī)模，一批：10萬片或粒，一批可稍小些（2萬5千～5萬）中試規(guī)模：57關(guān)于確定藥物有效期的一般原則

（藥審中心電子刊物2002年7月17日發(fā)布）

中試規(guī)模的界定應(yīng)與具體的制劑特征結(jié)合起來，一般制劑要求至少為藥檢所質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核所需送檢量的10倍以上；注射劑如為經(jīng)GMP認(rèn)證的車間生產(chǎn)，申報時中試規(guī)模量可以適當(dāng)減小。

關(guān)于確定藥物有效期的一般原則

（藥審中心電子刊物200258FDA關(guān)于制劑中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.組分:列出生產(chǎn)藥物制劑的所有物質(zhì)的名稱和質(zhì)量規(guī)格.2.組成:單位制劑的定量組成.3.非活性成分:敘述所有非活性成分的規(guī)格和分析方法,特別是可能有毒性的成分.4.生產(chǎn)者的姓名和地址.FDA關(guān)于制劑中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.組分:列出生產(chǎn)藥物595.生產(chǎn)和包裝(1)生產(chǎn)操作(2)再加工6.制劑的規(guī)格和分析方法(1)取樣方法(2)半成品控制(3)終產(chǎn)品的規(guī)格和分析方法5.生產(chǎn)和包裝60美FDA關(guān)于藥物脂質(zhì)體的

技術(shù)指導(dǎo)原則藥物脂質(zhì)體制劑對制劑生產(chǎn)條件的變化是敏感的，包括制劑的生產(chǎn)規(guī)模的改變。因此，在制劑工藝的確定過程中，需要對各種工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，如規(guī)模、剪切力、溫度等等。如果工藝的關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生改變（如規(guī)模、剪切力、溫度等），則對改變工藝后生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑應(yīng)重新進(jìn)行藥學(xué)方面的研究，甚至可能會要求進(jìn)行體內(nèi)的研究。美FDA關(guān)于藥物脂質(zhì)體的

技術(shù)指導(dǎo)原則藥物脂61對無菌過濾操作的要求脂質(zhì)體的成分會阻礙濾材與微生物的吸附反應(yīng)，從而使微生物通過濾膜，因此制劑工藝的驗證工作應(yīng)提供擬使用的無菌過濾濾膜的微生物限量控制標(biāo)準(zhǔn).。對無菌過濾操作的要求脂質(zhì)體的成分會阻礙濾材與微62滴眼液三批放大試驗樣品及檢驗結(jié)果滴眼液三批放大試驗樣品及檢驗結(jié)果63二．化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)或組分確證的技術(shù)要求化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件64化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則新藥申報單位在進(jìn)行藥品注冊的申請中，必須報送原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究資料，包括結(jié)構(gòu)確證的方法、試驗數(shù)據(jù)及圖譜、對圖譜的解析及綜合分析的結(jié)論等。凡合成、半合成藥物，天然物中提取的單體，以及多組分藥物中的主要組分，均應(yīng)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）?；瘜W(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則新藥申報單位在進(jìn)行藥品65(一)對不同類型藥品的要求

1．按新藥審批辦法的規(guī)定要求分類：一類新藥（未在國內(nèi)外上市銷售的原料藥）充分(圖譜和數(shù)據(jù))詳細(xì)(綜合解析)

(一)對不同類型藥品的要求

66二、四類新藥（在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)銷售的原料藥或已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥）(1)有對照品的(2)有文獻(xiàn)資料的數(shù)據(jù)和圖譜(3)既無對照品，又無詳細(xì)的文獻(xiàn)資料的二、四類新藥（在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)銷售的原料藥或已有672．按藥品不同化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：手性藥物不含金屬元素的有機鹽類或復(fù)合物金屬鹽類和絡(luò)合物半合成化合物放射性藥物生化藥品2．按藥品不同化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：68(二)對各項波譜和測試的技術(shù)要求（1）適用的范圍（2）解決的問題（3）具體的要求(二)對各項波譜和測試69紅外吸收光譜(IR)儀器要校正供試品的制備(首選溴化鉀壓片法)制圖要求(基線控制在90%透光率)圖譜解析紅外吸收光譜(IR)儀器要校正70紫外吸收光譜(UV)儀器要校正供試品的制備(選中、酸、堿性溶劑)制圖要求(紫外可見區(qū)的全部吸收峰)計算摩爾吸收系數(shù)圖譜解析(對k、R、E、B帶進(jìn)行歸屬)紫外吸收光譜(UV)儀器要校正71核磁共振譜(NMR)儀器的要求(200MHZ以上的高分辨NMR儀)分子中含F(xiàn)、P的：19F、31P譜分子中含活潑氫：氘交換的1H-NMR譜復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物核磁共振譜(NMR)儀器的要求(200MHZ以上的高分辨72質(zhì)譜(MS)電離源(EI、CI、FAB、FI、FD)離子裂解圖高熔點化合物鹽類結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、殘留溶劑質(zhì)譜(MS)電離源(EI、CI、FAB、FI、FD)73元素分析儀器、測定方法、樣品的預(yù)處理同一樣品測兩次計算理論值元素分析儀器、測定方法、樣品的預(yù)處理74(三)新增的內(nèi)容

(1)對測試樣品和對照樣品的要求

(三)新增的內(nèi)容75(2)手性藥物

關(guān)于“手性藥物結(jié)構(gòu)確證申報資料及審評要點”（藥審中心）1.總體要點:應(yīng)注意確證產(chǎn)品的絕對構(gòu)型.2.所采用方法根據(jù)手性中心的多少,文獻(xiàn)依據(jù)是否充分,對照品的有無等具體情況決定.可綜合采用比旋度測定,手性HPLC或GC法,化學(xué)相關(guān)法,圓二色譜等方法,必要時采用單晶X-射線衍射進(jìn)行確證.

(2)手性藥物關(guān)于“手性藥物結(jié)構(gòu)確證申報資料76(3)單晶X線衍射譜(4)關(guān)于元素分析與高分辨質(zhì)譜的關(guān)系(3)單晶X線衍射譜77

三.化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求

三.化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求78

（一）性狀、理化常數(shù)要制訂確切

（二）鑒別項要注意專屬性（三）純度檢查要有方法學(xué)研究的資料（四）多晶性型問題要重視，并要加以研究

（五）立體異構(gòu)體藥物質(zhì)量研究的幾個關(guān)鍵點（六）突出了有機溶媒殘留量的檢查（七）溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題

（八）申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊的注意事項

79（一）性狀、理化常數(shù)

要制訂確切

1、樣品的要求測定理化常數(shù)的樣品：精制品

（一）性狀、理化常數(shù)

要制訂確切

802、性狀原料藥：外觀、嗅、味，一般穩(wěn)定性情況，溶解度及有關(guān)物理常數(shù)。

制劑：外形、顏色、外觀特征。2、性狀81

3、熔點對于熔點難以判斷或熔融同時分解的品種，應(yīng)用DSC予以佐證。遇到熔點不一致時，提示是否有純度問題，是否含結(jié)晶水，是否有多晶型問題，也應(yīng)用DSC進(jìn)行確證。3、熔點824、比旋度

反映光學(xué)活性化合物固有的特性和純度.測定時注意溫度、濃度、溶劑對比旋度的影響.特別注意比旋度的范圍不能過大.4、比旋度

反映光學(xué)活性化合物固有的特性和純度.835、晶型

1.應(yīng)與國外文獻(xiàn)或原料藥比較熔點、IR、粉末X-射線衍射圖譜是否相同.2.如不能得到國外原料藥或文獻(xiàn)資料時,應(yīng)對供試品采用3-4種不同溶劑條件進(jìn)行重結(jié)晶,得到的產(chǎn)品比較熔點、IR、粉末X-射線衍射圖譜是否相同,以說明是否有多晶型現(xiàn)象.5、晶型

1.應(yīng)與國外文獻(xiàn)或原料藥比較熔點、IR、粉末84（二） 鑒別項要注意專屬性

1．原料藥宜采用IR法，HPLC法的保留時間（tR）。2．對結(jié)構(gòu)相似的同類藥物的鑒別，應(yīng)增加一些專屬性較強的反應(yīng)。3.對異構(gòu)體藥物的鑒別特別強調(diào)專屬性。（二） 鑒別項要注意專屬性

1．原料藥宜采用IR法，HPLC854.制劑的鑒別：（1）注意排除輔料的干擾。（2）不宜直接采用IR法。（3）對主藥含量低微的制劑品種應(yīng)采用靈敏度高、專屬性強的方法。4.制劑的鑒別：86（三） 純度檢查要有方法學(xué)研

究的資料

（三） 純度檢查要有方法學(xué)研

究的資87

1．明確了有關(guān)物質(zhì)的概念。

原料藥:生產(chǎn)過程中帶入的未反應(yīng)完的原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合體、反應(yīng)副產(chǎn)物以及殘留的溶劑.

1．明確了有關(guān)物質(zhì)的概念。

原料藥:生產(chǎn)88根據(jù)有關(guān)物質(zhì)與臨床療效的關(guān)系，可分為：（1）工藝雜質(zhì)：殘留溶劑、降解物、副產(chǎn)物（2）與安全性有關(guān)的雜質(zhì)：過敏性雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)（3）與療效有關(guān)的雜質(zhì)：晶性、構(gòu)型、異構(gòu)體等根據(jù)有關(guān)物質(zhì)與臨床療效的關(guān)系，可分為：（1）工藝雜質(zhì)：殘留溶89制劑:制劑工藝中產(chǎn)生的降解物；運輸、儲藏、使用過程中產(chǎn)生的降解物；活性組分與賦形劑、內(nèi)包裝/密封系統(tǒng)的反應(yīng)產(chǎn)物?；瘜W(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件90

2．強調(diào)了方法學(xué)的研究

91⑴考察專屬性

能獲得已知雜質(zhì)作對照：可在原料藥中加入適量進(jìn)行試驗。如雜質(zhì)未知，可用含雜質(zhì)的供試品進(jìn)行試驗。也可用精制的原料藥經(jīng)破壞性試驗后的樣品進(jìn)行試驗。⑴考察專屬性

能獲得已知雜質(zhì)作對照：可在原料藥中加入適量92⑵確定最低檢測限

在TLC法中指的是最小檢出點樣量；在HPLC法中一般指的是相當(dāng)于基線噪音3倍峰高時注入的供試品量。⑵確定最低檢測限

93（3）驗證耐用性

主要考慮因素有：被測溶液的穩(wěn)定；HPLC中流動相PH值、色譜柱型號、柱溫、流速、檢測波長、不同的儀器等；GC中色譜柱、固定相、柱溫、進(jìn)樣口、檢測口溫度等。（3）驗證耐用性主要考慮因素有：943.選擇適當(dāng)?shù)臏y定方法

（1）高效液相色譜法：A、用于已知雜質(zhì)檢查---雜質(zhì)對照品的外標(biāo)法。3.選擇適當(dāng)?shù)臏y定方法

（1）高效液相色譜法：95

例：阿司匹林：采用游離水楊酸為對照品。取水楊酸對照品配制成對照溶液，調(diào)節(jié)檢測靈敏度使水楊酸峰高在滿量程的20%以上。另取供試品溶液注入色譜儀，測得水楊酸相應(yīng)保留時間處的峰面積，并規(guī)定不得大于對照品的峰面積。例：阿司匹林：采用游離水楊酸為對照品。96

例：硝苯地平:采用雜質(zhì)對照品A和B。供試品溶液I(1mg/ml)及II(0.2mg/ml);；雜質(zhì)對照品A和B制成對照品溶液1；供試品溶液II與對照品溶液1各1ml→100ml制成對照品溶液II；供試品溶液I如出現(xiàn)與對照品溶液II中雜質(zhì)A和B相對應(yīng)的峰，其峰面積不得大于對照品溶液II中雜質(zhì)A和B的面積；如出現(xiàn)除雜質(zhì)A和B以外的其他雜質(zhì)峰，其峰面積不得大于對照品溶液II中硝苯地平的峰面積；各雜質(zhì)總量不得大于0.5%。例：硝苯地平:采用雜質(zhì)對照品A和B。97B、用于未知雜質(zhì)的檢查---主成分自身對照法（a）不加校正因子的自身對照法雜質(zhì)與主成分在確定的檢測波長下有相近的紫外吸收。（b）加校正因子的自身對照法當(dāng)各雜質(zhì)在特定波長下檢測時的響應(yīng)值與主成分的響應(yīng)值相差較大時，即應(yīng)采用加校正因子的自身對照法。B、用于未知雜質(zhì)的檢查---主成分自身對照法98C、峰面積的歸一化法

通常用于粗略考察供試品中的雜質(zhì)含量，除另有規(guī)定外，一般不宜用于微量雜質(zhì)的檢查。C、峰面積的歸一化法99（2）薄層色譜法（TLC法）

a.已知雜質(zhì)的檢查有雜質(zhì)對照品時，可將已知雜質(zhì)的檢查與雜質(zhì)對照品溶液點于同一薄層板上，同時展開層析，比較樣品內(nèi)雜質(zhì)的量。b.未知雜質(zhì)的檢查---自身對照法比較相對的雜質(zhì)含量（2）薄層色譜法（TLC法）100如：鹽酸氯丙嗪的有關(guān)物質(zhì)檢查:

用自身稀釋成1.5%和0.5%二種濃度的對照液，供試液如顯雜質(zhì)斑點，不得多于3個，允許1個超過0.5%，但不得過1.5%，其余雜質(zhì)斑點均不得過0.5%作為限量標(biāo)準(zhǔn)。如：鹽酸氯丙嗪的有關(guān)物質(zhì)檢查:101如：克拉霉素的有關(guān)物質(zhì)檢查:

自身對照溶液的濃度為供試溶液的1%和2%二個濃度，層析展開后，顯色比較，供試溶液中所顯單個雜質(zhì)斑點顏色均不能超過1%的對照溶液斑點的顏色，允許有一個斑點超1%；但不能超過2%的自身對照溶液斑點的顏色。如：克拉霉素的有關(guān)物質(zhì)檢查:102

3．規(guī)范了有關(guān)物質(zhì)的限量

3．規(guī)范了有關(guān)物質(zhì)的限量1034、重視對制劑有關(guān)物質(zhì)的研究?；瘜W(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件104（四）多晶性型問題要重視，并需加以研究

（四）多晶性型問題要重視，并需加以研究

105

晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子

的排列形式。

多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化，主要對熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響

晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子

的排列形式。

106

有關(guān)“晶型”問題的藥學(xué)技術(shù)審評要點（藥審中心）

第一、全新藥物（1）研究不同晶型的制備方法，提供制備目的晶型的制備工藝。（2）比較各晶型理化性質(zhì)（熔點、溶解性、穩(wěn)定性、IR、粉末X-射線衍射）的差異。（3）各晶型間的相互轉(zhuǎn)化。有關(guān)“晶型”問題的藥學(xué)技術(shù)審評要點107第二、仿制已上市的藥品（1）被仿制藥為晶型選擇性藥物a.確定與被仿制品晶型的完全一致性。b.提供制備目的晶型的制備工藝。c.證明“晶型”在制劑過程中不會發(fā)生改變。第二、仿制已上市的藥品108（2）申報單位有權(quán)選擇上市晶型以外的晶型。技術(shù)要求同全新藥物。（2）申報單位有權(quán)選擇上市晶型以外的109（3）被仿制藥為非晶型選擇性藥物，但有多晶型的研究報道。a.若能證明與上市品種晶型一致，可不進(jìn)行晶型方面的研究和控制。b.若文獻(xiàn)報道不同晶型的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)方面有較大差異，建議進(jìn)行一定條件下的晶型研究，并說明晶型的選擇性。（3）被仿制藥為非晶型選擇性藥物，但有多晶型的研究報道110（4）無任何晶型報道和晶型選擇性藥物。一般可不考慮“晶型”問題。難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注意晶型的一致性。（4）無任何晶型報道和晶型選擇性藥物。111多晶型問題的處理原則

1)已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)中已明確該原料藥是某種晶型的，仿制時應(yīng)注意晶型與其保持一致，同時研究合適的晶型控制方法，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制；2)無文獻(xiàn)報道的，如為難溶性口服固體制劑或混懸液等非均一性制劑，則應(yīng)在工藝及質(zhì)控上注意保證自制品晶型的一致性，待臨床研究完成后，再一并評價該晶型是否合適；3)均一液體制劑用原料藥，一般不需考慮晶型問題，除非以某一晶型存在的原料藥不穩(wěn)定，則應(yīng)選擇比較穩(wěn)定的晶型。多晶型問題的處理原則1)已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)中已明確該112那格列奈晶型研討會紀(jì)要（藥審中心）

在臨床前，那格列奈的晶型應(yīng)達(dá)到如下要求：（１）

紅外光吸收圖譜（2000版藥典附錄二部ⅥＣ）應(yīng)能清晰分辨出Ｈ晶型的特征吸收峰，即在1714cm-1、1649cm-1、1542cm-1、1214cm-1處有強吸收峰；（２）

那格列奈的粉末Ｘ-射線衍射圖譜中在２θ=4.82°-4.9°處不得出現(xiàn)Ｂ型的衍射峰，同時在２θ=19.6°與19.9°的兩個強衍射峰應(yīng)能夠識別（應(yīng)分離）．那格列奈晶型研討會紀(jì)要（藥審中心）

在臨床前，那格列奈113(3)以上兩項檢查應(yīng)定入供臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑒別項中；(4)熔點控制在137℃-141℃范圍內(nèi)，熔距限定為２℃。(3)以上兩項檢查應(yīng)定入供臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的鑒114在臨床期間,對那格列奈的晶型進(jìn)行如下工作:

(1)

熔點:測定本品H晶型與B晶型分別以不同比例混合后的熔點,并進(jìn)行差熱分析的試驗工作;(2)

溶解度:對H、B晶型及熔點為170°C左右的第三種晶型分別進(jìn)行溶解度的測試;(3)

粉末X-射線衍射譜:對目前原料中在19.6°、19.9°(２θ)的衍射情況作進(jìn)一步研究;(4)

IR:a.完成使用IR法控制H晶型中夾雜的B晶型的方法學(xué)研究。b.建議與粉末X-射線衍射的方法進(jìn)行比較研究,以提供制定生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。在臨床期間,對那格列奈的晶型進(jìn)行如下工作:

115

聯(lián)苯雙酯----兩種晶型采用紅外光譜定量測定晶型的方法:在738cm-1處的吸收度與測試樣品中低熔點晶型的濃度呈線性關(guān)系，回歸方程如下：Y=2.7+0.211X，相關(guān)系數(shù)γ=0.9979。利用此方程即可定量測定終產(chǎn)品中兩種晶型的含量。聯(lián)苯雙酯----兩種晶型116

（五）立體異構(gòu)體藥物質(zhì)量研究的幾個關(guān)鍵點

（五）立體異構(gòu)體藥物質(zhì)量研究117

1、對映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理

作用的關(guān)系

。

(1)藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生。

(2)

兩個對映體具有完全相反的藥理作用。

(3)一個對映體有嚴(yán)重的毒副作用。

(4)一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無。

(5)兩個對映體的藥理作用不同。

1、對映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理

作用的關(guān)系

。

(1)118

2、質(zhì)量研究中的幾個關(guān)鍵點：

手性藥物質(zhì)量研究申報資料及審評要點（藥審中心）

原料藥：1、應(yīng)制訂合理的比旋度范圍。2、如含量測定采用非立體專屬性方法，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)項”中增加對映異構(gòu)體檢查。3、對于含有多個手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對映異構(gòu)體不可能存在，則可不訂入對映異構(gòu)體檢查項，但應(yīng)對其他可能產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體進(jìn)行控制。

2、質(zhì)量研究中的幾個關(guān)鍵點：

手性藥物質(zhì)量研究申119

制劑：1．如果該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有外消旋化發(fā)生，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中一定要制訂對映異構(gòu)體的檢查項。

2．如無外消旋化發(fā)生，但同時有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項，但應(yīng)該訂入立體專屬性的鑒別項，以與該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體相區(qū)別。

3．如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項，也不必訂入立體專屬性的鑒別項。制劑：120（六）突出了有機溶媒殘留量的檢查（六）突出了有機溶媒殘留量121

原料藥有機溶劑殘留量檢查方法常見問題（藥審中心）

（1）所選溶劑的問題：對于溶于水的原料藥，可采用水作溶劑制備樣品溶液；對不溶于水的原料藥，可選擇二甲基甲酰氨、二甲基乙酰氨、二甲亞砜或其他適宜溶劑。

122（2）方法學(xué)研究的問題：常見問題是方法學(xué)論證不充分，如未考察分離度、最低檢測限、精密度等等。（2）方法學(xué)研究的問題：123（七） 溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題

（七） 溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題

124主要的研究內(nèi)容：

1．測定方法的選擇化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件125測定方法的選擇測定方法的選擇1262、介質(zhì)的選擇蒸餾水、0.1mol/L鹽酸、緩沖液（PH：3.0--8.0)、適量的有機溶劑和表面活性劑3、轉(zhuǎn)速的選擇4、檢測方法的選擇5、考察方法的重現(xiàn)性6、考察方法的穩(wěn)定性2、介質(zhì)的選擇127需要注意的問題：

1.檢測方法的選擇要優(yōu)化需要注意的問題：128

2．條件設(shè)計要合理化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件1293.難溶性藥物溶出度的研究要加強化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件130（八）申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊的注意事項1、“仿產(chǎn)品”，而不是“仿標(biāo)準(zhǔn)”2、根據(jù)產(chǎn)品特點，選擇檢查項目3、注意與已上市商品進(jìn)行質(zhì)量對比（八）申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊的注意事項131四、化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件132（一）試驗的目的及基本內(nèi)容

1．試驗的目的2．基本內(nèi)容（1）影響因素試驗：適用于原料藥的考察（一批樣品）主要考察條件：高溫（60℃，40℃），高濕（90%±5%，75%±5%RH），強光（4500±500LX）。（2） 加速試驗：適用于原料藥與藥物制劑的考察（三批樣品）主要考察條件：40℃±2℃，75%±5%RH（3）長期試驗：適用于原料藥與藥物制劑的考察（三批樣品）主要考察條件：25℃±2℃，60%±10%RH（一）試驗的目的及基本內(nèi)容133（2）加速試驗：適用于原料藥與藥物制劑的考察（三批樣品）主要考察條件：40℃±2℃，75%±5%RH（3）長期試驗：適用于原料藥與藥物制劑的考察（三批樣品）主要考察條件：25℃±2℃，60%±10%RH（2）加速試驗：適用于原料藥與藥物制劑134（二）試驗方案的比較（三）有關(guān)要求及注意點：1．對供試品的要求：（1）原料藥供試品應(yīng)是一定生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線方法，步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。（2） 制劑供試品應(yīng)是放大試驗產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。（3） 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床試驗所使用的供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（二）試驗方案的比較135化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件136化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件137化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件138（三）有關(guān)要求及注意點：1．對供試品的要求：（1）原料藥供試品應(yīng)是一定生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線方法，步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。（三）有關(guān)要求及注意點：139（2）制劑供試品應(yīng)是放大試驗產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床試驗所使用的供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（2）制劑供試品應(yīng)是放大試驗產(chǎn)品，其處140２． 因素設(shè)定應(yīng)合理（1）光照射試驗的有關(guān)問題（2）長期試驗中的標(biāo)準(zhǔn)溫度及濕度標(biāo)準(zhǔn)問題

２． 因素設(shè)定應(yīng)合理1413．考察試驗項目應(yīng)周密，方法應(yīng)可靠藥物的穩(wěn)定性：物理穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性微生物穩(wěn)定性3．考察試驗項目應(yīng)周密，方法應(yīng)可靠142關(guān)于化學(xué)藥穩(wěn)定性申報要求的常見問題答疑(藥審中心）

對申報注射劑穩(wěn)定性研究的特殊要求：1)為了指導(dǎo)臨床用藥，對沒有臨床配伍經(jīng)驗的小針、粉針樣品，應(yīng)進(jìn)行配伍試驗研究，與臨床應(yīng)用的配伍溶劑（氯化鈉、葡萄糖等）混合后，考察在室溫條件下放置的穩(wěn)定性情況，考察項目與穩(wěn)定性研究項目相同。關(guān)于化學(xué)藥穩(wěn)定性申報要求的常見問題答疑(藥143

2)申報小針、粉針、輸液劑的穩(wěn)定性研究除進(jìn)行外觀色澤、含量、pH、澄明度、有關(guān)物質(zhì)等考察外，為了保證效期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量，需在效期末增加無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（或熱原）、不溶性微粒（輸液劑）等的考察。2)申報小針、粉針、輸液劑的穩(wěn)定性研究除進(jìn)144

3)對于輸液劑，為了考察運輸、儲存、應(yīng)用等特殊溫度條件下的穩(wěn)定性情況，建議進(jìn)行凍融試驗，具體的試驗方法請參考“穩(wěn)定性考察中熱循環(huán)（凍融）實驗簡介”――審評3部電子刊物。

3)對于輸液劑，為了考察運輸、儲存、應(yīng)用等特殊145美國FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案”（1998年6月發(fā)表）

對于易發(fā)生物相分離、黏度減小、沉淀或聚集的藥品需通過熱循環(huán)實驗來驗證其運輸或使用過程中的穩(wěn)定性。作為影響因素實驗的一部分，應(yīng)模擬藥品在運輸與使用過程中可能碰到的溫度條件下循環(huán)考察上市包裝的藥品的穩(wěn)定性。美國FDA關(guān)于“穩(wěn)定性指導(dǎo)原則草案”146具體方法如下：1）對于溫度變化范圍在冰點以上的藥品，熱循環(huán)實驗應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在2～8℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天。

2）對于可能暴露于冰點以下的藥品，熱循環(huán)實驗應(yīng)包括三次循環(huán)，每次循環(huán)應(yīng)在-10～-20℃兩天，然后在40℃加速條件下考察兩天。具體方法如下：147

3）對于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實驗包括一天內(nèi)進(jìn)行三到四次六小時的循環(huán)，溫度在冰點以下和40℃（75～85%RH）之間，該實驗需持續(xù)考察六周。4）對于冷凍保存的藥品，應(yīng)考察該藥在微波爐或熱水浴中加速融化時的穩(wěn)定性，除非說明書中明確禁止如此操作。3）對于吸入氣霧劑，推薦的熱循環(huán)實驗包括一天內(nèi)進(jìn)行三1484、確定藥物有效期的一般原則

藥審中心關(guān)于“確定藥物有效期的一般原則”介紹1、藥物的有效期原則上以中試或中試以上規(guī)模產(chǎn)品的長期留樣穩(wěn)定性試驗結(jié)果確定。2、如長期留樣穩(wěn)定性試驗時間較短，無法確定其有效期時，若原料藥或其制劑的影響因素試驗和加速試驗結(jié)果顯示藥物較為穩(wěn)定，同時其制劑也比較簡單，可以參考其臨床用樣品的穩(wěn)定性試驗結(jié)果來確定其適當(dāng)?shù)挠行?。其中長期留樣穩(wěn)定性試驗時間不足一年者，其暫定有效期不能超過一年半。

4、確定藥物有效期的一般原則藥審中1493、如長期留樣穩(wěn)定性試驗時間較短，無法確定其有效期，而原料藥或其制劑的影響因素試驗和加速試驗結(jié)果顯示藥物不夠穩(wěn)定，即其小試規(guī)模不能反映中試或中試以上規(guī)模的穩(wěn)定性，此有效期的制訂必須依據(jù)中試或中試以上規(guī)模樣品的試驗結(jié)果而定。由此，試驗時間不夠者，必須補充。

4、對于直接報生產(chǎn)的注射劑品種，如其長期留樣穩(wěn)定性試驗時間不足一年，在參考其影響因素試驗和加速試驗結(jié)果為穩(wěn)定的前提下，其暫定有效期不能超過一年。

5、申請延長有效期者，申報單位應(yīng)提供足以支持其申報有效期的長期留樣穩(wěn)定性試驗的結(jié)果。

3、如長期留樣穩(wěn)定性試驗時間較短，無法確定其有效期，而原料藥150關(guān)于化學(xué)藥穩(wěn)定性申報要求的常見問題答疑（藥審中心）

申報臨床試驗的穩(wěn)定性資料：一般要求提供加速試驗3個月以上，長期留樣6個月以上的試驗資料，應(yīng)能基本保證臨床研究期間樣品的穩(wěn)定。

關(guān)于化學(xué)藥穩(wěn)定性申報要求的常見問題答疑（藥審中心）151

1)如果臨床前的三批樣品已達(dá)到中試規(guī)模，申報生產(chǎn)時可繼續(xù)提供這三批樣品的穩(wěn)定性研究資料，以確定有效期。2)如果臨床前樣品為小試樣品，申報生產(chǎn)時需提供三批中試樣品的長期留樣穩(wěn)定性研究資料，可同時繼續(xù)提供申請臨床時樣品的穩(wěn)定性研究資料：要求加速試驗6個月及可能的長期留樣考察資料。藥品的有效期需根據(jù)以上資料綜合考慮制訂。1)如果臨床前的三批樣品已達(dá)到中試規(guī)模，申報生產(chǎn)時152已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品有效期確定的基本原則（藥審中心征求意見稿）

1、有效期的含義：有效期系指一段時間，在該時間內(nèi)市售產(chǎn)品在規(guī)定的儲存條件下放置，藥品質(zhì)量仍符合注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2、用于穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)具有一定的規(guī)模，以使確定的有效期接近實際情況。對樣品規(guī)模和數(shù)量的規(guī)定詳見中國藥典2000年版附錄及2002年出版的藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則。3、已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品有效期一般以產(chǎn)品長期試驗的穩(wěn)定性研究時間和結(jié)果確定。建議研發(fā)企業(yè)提供足夠長時間的長期試驗結(jié)果，以便于確定產(chǎn)品的有效期。4、特殊情況，具體問題具體分析。

已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品有效期確定的基本原則（藥審中心征求意見稿153謝謝！謝謝！154

化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題

化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件155一．化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝研究的技術(shù)要求化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件156

（一）原料藥方面

化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件157在生產(chǎn)工藝方面主要有以下幾項要求1工藝路線要有依據(jù)2原材料要有標(biāo)準(zhǔn)3操作步驟要具體，主要中間體和成品要有質(zhì)控方法4有機溶媒殘留量要檢查5生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大，強調(diào)中試規(guī)模6生產(chǎn)工藝或成品精制方法改變要申報7有關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題要說明在生產(chǎn)工藝方面主要有以下幾項要求1工藝路線要有依據(jù)1581．工藝路線要有依據(jù)

強調(diào)：工藝路線選擇與設(shè)計的合理性

1．工藝路線要有依據(jù)

強調(diào)：工藝路線選擇與設(shè)計的合理性

159化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則

如是創(chuàng)制的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說明所用工藝路線的依據(jù)和原理；如果是仿制的藥品，則應(yīng)提供幾種不同的文獻(xiàn)路線，進(jìn)行分析對比，詳述所采用工藝路線的理由，并說明是如何改進(jìn)的和改進(jìn)的依據(jù)?；瘜W(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則160

碳酸二乙酯碳酸二甲酸閃點 77oC 13oC毒性 對皮膚接觸有害成本 17.1元/500ml25.1元/250ml 碳酸二乙酯碳酸二161

原甲酸三乙酯原甲酸三甲酯閃點 85oC 60oC毒性3.2-6.4mg/kg <2.0mg/kg(LD50大鼠口服)對眼睛有強刺激原甲酸三乙酯原甲酸三甲1622.原材料要有標(biāo)準(zhǔn)2.原材料要有標(biāo)準(zhǔn)163美國FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則中對“原料”的要求①是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件；②有商業(yè)來源；③其名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學(xué)文獻(xiàn)中均有明確描述：④其獲取方法是眾所周知的（主要指從動植物提取的起始原料及半合成抗生素）。美國FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則中對“原料”的要求①164化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則

原料:包括反應(yīng)原料、溶劑，催化劑等。對特殊專用中間體應(yīng)提供合法來源證明及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進(jìn)。素）?；瘜W(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則原料:包括反應(yīng)原料165手性中心引入的三種方式:

第一.直接從起始原料中帶入應(yīng)提供控制起始原料光學(xué)純度的方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二.通過不對稱合成第三.消旋體的拆分手性中心引入的三種方式:第一.直接從起始原料1663.操作步驟要具體，主要中間

體和成品要有質(zhì)控方法3.操作步驟要具體，主要中間

體和成品要有質(zhì)控方法167化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則對所采用工藝路線，要求寫出詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)式（包括立體化學(xué)）、反應(yīng)條件和操作步驟，注明投科量（并注明摩爾數(shù)）、收得率、原料的來源及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，并提供工藝流程圖。要詳細(xì)說明各步反應(yīng)的終點控制方法，主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法，并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)或圖譜，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對工藝過程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關(guān)物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物，應(yīng)說明其檢測方法和控制限度?；瘜W(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則對所采用工藝路線，要求寫出詳細(xì)168美國FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則對于工藝流程圖及操作步驟的要求流程圖應(yīng)包括以下內(nèi)容：①反應(yīng)物（比如，起始原料與中間體等）與產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；②立體構(gòu)型（如存在的話）；③中間體（不管是否分離出來）；④溶劑、催化劑與試劑。美國FDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則對于工藝流程圖及操作步驟169操作步驟①反應(yīng)所用的典型設(shè)備；②反應(yīng)物（起始原料或中間體的化學(xué)名稱及數(shù)量）；③溶劑、催化劑與試劑（化學(xué)名稱及數(shù)量）；④條件（如溫度、pH、反應(yīng)時間、壓力等）；⑤反應(yīng)終點的控制。操作步驟①反應(yīng)所用的典型設(shè)備；170⑥混合及分離過程；⑦原料藥及中間體可能的純化過程；⑧收率范圍〔粗品和（或）純品，重量和百分比]。⑥混合及分離過程；171原料藥粗品的分離、純化①粗品的收率范圍②測定粗品純度所做的所有分析數(shù)據(jù)③分離及純化過程的詳細(xì)說明原料藥粗品的分離、純化①粗品的收率范圍172④其他純化過程；⑤純品的收率范圍（重量及百分比）；⑥純化方法有助于提高純度的證據(jù)（例如產(chǎn)品純化前后的色譜圖)④其他純化過程；173手性藥物生產(chǎn)工藝申報資料及

審評要點（藥審中心）（1）所用的合成路線應(yīng)有依據(jù)（文獻(xiàn)或理論），注意反應(yīng)條件及關(guān)鍵中間體的分離與純化方法的選擇，以及合成工藝中消旋化的可能性。手性藥物生產(chǎn)工藝申報資料及

審評要點（藥審中心）174（2）需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料、手性試劑及引入手性中心后的重要中間體的光學(xué)純度，并提供詳細(xì)檢測方法及圖譜。（2）需采用具有立體選擇性的方法控制手性原料、手性試劑及引175（3）對于含兩個以上手性中心的藥物，因最終產(chǎn)品中可能存在的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)數(shù)目多，質(zhì)控難度大。此時對最終產(chǎn)品光學(xué)純度控制可采用加強合成過程中工藝條件的控制，對各手性中間體及原料的光學(xué)純度嚴(yán)格控制來實現(xiàn)。（3）對于含兩個以上手性中心的藥物，因最終產(chǎn)品中可能存在的176合成多肽類藥物工藝路線

技術(shù)要求（藥審中心）（1）一般的合成方法:液相法:提供片段縮合的流程圖,給出每步反應(yīng)所用的溶劑,催化劑與試劑.固相法:提供流程圖,包括最初的縮合,常規(guī)的合成循環(huán),包括去掉N端保護基,洗滌,中和,從樹脂上切除該多肽.合成多肽類藥物工藝路線

技術(shù)要求（藥審中心）（1）一般的合成177多肽的修飾:應(yīng)提供修飾的詳細(xì)過程.多肽的純化:應(yīng)采用合適的方法將所需的多肽從雜質(zhì)中分離出來.應(yīng)詳細(xì)說明粗品多肽的純化過程.多肽的修飾:應(yīng)提供修飾的詳細(xì)過程.178（2）反應(yīng)進(jìn)程的控制方法:液相法:一般采用TLC法控制。注意采用多種展開系統(tǒng)。固相法:一般采用茚三酮試劑等定性方法。（2）反應(yīng)進(jìn)程的控制方法:179（3）中間體純度的控制方法:液相法:主要指標(biāo)有熔點、比旋度、質(zhì)譜及TLC法。固相法:一般不需控制中間體純度,但在合成較長肽鏈時,應(yīng)每隔5個肽鍵測定氨基酸序列。（3）中間體純度的控制方法:180（4）終產(chǎn)品的純化方法:先用凝膠柱脫鹽,再用制備型HPLC純化。（4）終產(chǎn)品的純化方法:1814．有機溶媒殘留量要檢查

第一類溶劑：避免使用

第二類溶劑：限制使用

4．有機溶媒殘留量要檢查

第一類溶劑：避免使用

第二類溶劑182藥審中心對殘留溶劑檢測的審評要點一類溶劑:在制備工藝中應(yīng)盡量避免使用。如實在無法代替，則在申報臨床研究時，就應(yīng)研究出可靠的殘留量檢測方法，然后對所制備的原料藥進(jìn)行溶劑殘留量檢測，根據(jù)實測情況及ICH的有關(guān)規(guī)定制訂各溶劑的合理限度，并將該項檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保臨床用樣品符合所定要求。藥審中心對殘留溶劑檢測的審評要點一類溶劑:在制備工藝中183二類溶劑：如制備過程中使用了此類溶劑，則在申報臨床研究時，就應(yīng)用可靠的方法對所制備的原料藥（尤其是臨床用樣品）進(jìn)行溶劑殘留量檢測，并在臨床研究期間繼續(xù)積累數(shù)據(jù)，報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使用的此類溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。二類溶劑：如制備過程中使用了此類溶劑，則在申報臨床研究時184

三類溶劑:如符合以下三個條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)晶、臨床劑量很大（或需長期用藥）、靜脈注射劑，則應(yīng)在質(zhì)量研究中檢測其殘留量，在報生產(chǎn)時酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果原料藥的制備工藝中僅使用了三類溶劑，其殘留量的檢測可采用測干燥失重的方法控制，限度一般為0.5%。三類溶劑:如符合以下三個條件之一：用于終產(chǎn)品的重結(jié)1855.生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大，

強調(diào)中試規(guī)模

5.生產(chǎn)規(guī)模要逐步由小到大，

強調(diào)中試規(guī)模

186化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則原料藥的中試規(guī)模：中試放大的具體投料量應(yīng)結(jié)合該藥的制劑規(guī)格、劑型及臨床使用情況而定，一般每批號原料藥的得量應(yīng)達(dá)到制劑規(guī)格量的1萬倍以上?；瘜W(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則原料藥的中試規(guī)模：187FDA關(guān)于原料藥中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.物理化學(xué)特征(1)性質(zhì):名稱,外觀和各種理化性質(zhì)(2)結(jié)構(gòu):確證結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和解析2.穩(wěn)定性3.生產(chǎn)者的姓名和地址FDA關(guān)于原料藥中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.物理化學(xué)特征1884.原料藥的生產(chǎn)(1)原材料的質(zhì)量控制起始原料試劑,溶劑,輔助物質(zhì)的質(zhì)量控制(2)合成方法合成全過程的流程圖反應(yīng)過程的描述終產(chǎn)品的純化(3)參比標(biāo)準(zhǔn)4.原料藥的生產(chǎn)1895.工藝程序控制(1)中間產(chǎn)品控制(2)再加工6.原料藥的質(zhì)量控制(1)取樣分析(2)發(fā)放產(chǎn)品的質(zhì)量控制7.原料藥的固態(tài)形式:包括多晶型現(xiàn)象,溶劑化物和粒子大小5.工藝程序控制1906.生產(chǎn)工藝或成品精制方法改

變要申報

6.生產(chǎn)工藝或成品精制方法改

變要申報

1917.有關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題要說明

7.有關(guān)知識產(chǎn)權(quán)問題要說明

192藥品注冊管理辦法第十一條申請人應(yīng)當(dāng)對所申請注冊的藥物或者使用的處方﹑工藝等,提供在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)說明,并提交對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的保證書,承諾對可能的侵權(quán)后果負(fù)責(zé).第十二條藥品注冊申請批準(zhǔn)后發(fā)生專利權(quán)糾紛的,當(dāng)事人應(yīng)當(dāng)自行協(xié)商解決,或者依照有關(guān)法律﹑法規(guī)的規(guī)定,通過司法機關(guān)或者專利行政機關(guān)解決.藥品注冊管理辦法第十一條申請人應(yīng)當(dāng)對所申請注冊的藥物或者193（二）制劑方面（二）制劑方面1941劑型的選擇要有依據(jù)2處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料3制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)合理性的原則4中試生產(chǎn)要強調(diào)規(guī)?；瘜W(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件1951劑型的選擇要有依據(jù)

1劑型的選擇要有依據(jù)

196化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則研究任何一種劑型,首先要說明選擇該劑型的依據(jù),有何優(yōu)點或特點。同時要說明國內(nèi)外有關(guān)該劑型的研究狀況,并提供相關(guān)文獻(xiàn)資料.化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則研究任何一種劑型,首先要說1972處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料主藥與輔料的相互作用要研究輔料的篩選要擇優(yōu)輔料來源要規(guī)范制劑的基本性能要評價制劑影響因素與包裝材料要考察2處方的規(guī)格，輔料的篩選要有研究資料主藥與輔料的198⑴主藥與輔料的相互作用要研究

⑴主藥與輔料的相互作用要研究

199(2)輔料的篩選要擇優(yōu)(2)輔料的篩選要擇優(yōu)200分散片中輔料的篩選沒有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑沒有選用親水性的粘合劑沒有選用適宜的助流劑分散片中輔料的篩選沒有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑201(3)輔料來源要規(guī)范(3)輔料來源要規(guī)范202關(guān)于藥用輔料的申報要求及技術(shù)

審評要點（藥審中心）一、新藥申報中藥用輔料的原則要求1、原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)有正式的藥用標(biāo)準(zhǔn)、或被主管部門認(rèn)可的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。2、制劑中所使用的輔料應(yīng)有合法的來源：包括國內(nèi)被有關(guān)部門批準(zhǔn)作為藥用輔料正式生產(chǎn)、或具合法的《進(jìn)口藥品注冊證書》及口岸藥檢報告。3、正式的藥用標(biāo)準(zhǔn)包括中國藥典、國外藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)。4、除特殊情況外，具正式藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，一般不要求省級藥檢所復(fù)核。關(guān)于藥用輔料的申報要求及技術(shù)

審評要點（藥審中心）一、新藥申203二、新藥申報中有關(guān)藥用輔料的特殊情況

1、由申報單位進(jìn)口并僅供自己申報的制劑品種使用、且用量很少的輔料，不必要求申報單位提供《進(jìn)口藥品注冊證書》及口岸藥檢報告；但申報單位須提供該輔料的國外藥用依據(jù)及其有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（包括原生產(chǎn)廠家標(biāo)準(zhǔn)或國外藥典標(biāo)準(zhǔn)）和檢驗報告（包括自檢報告或省級藥檢所的復(fù)核報告2、對于國內(nèi)正式藥用標(biāo)準(zhǔn)中未注明其具體用途的輔料，如應(yīng)用于注射劑，建議申報單位在一定的依據(jù)基礎(chǔ)上，制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；若用量較大，建議此質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)省級藥檢所復(fù)核。二、新藥申報中有關(guān)藥用輔料的特殊情況

1、由申報單位進(jìn)口并僅2043、對于口服制劑中已廣泛應(yīng)用的少量色素、食品添加劑，申報單位應(yīng)提供其相應(yīng)的食品標(biāo)準(zhǔn)。4、對于制劑中常用的輔料，但沒有國內(nèi)正式藥用標(biāo)準(zhǔn)、而有國外正式藥用標(biāo)準(zhǔn)的，要求申報單位參照國外標(biāo)準(zhǔn)制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如屬于注射劑中用量較大的輔料，建議此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)省級藥檢所復(fù)核。5、其他情況應(yīng)按新輔料申報，獲準(zhǔn)后方可使用?；瘜W(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件205(4)制劑的基本性能要評價(4)制劑的基本性能要評價206制劑基本性能評價項目

片劑外觀、硬度、溶出度或釋放度，流動性、可壓性膠囊劑外觀、內(nèi)容物流動性、溶出度或釋放度顆粒劑性狀、粒度、溶化性注射劑外觀、色澤、澄明度、PH滴眼劑溶液型：性狀、澄明度、PH混懸型：沉降體積比、粒度軟膏劑性狀、均勻性、分層現(xiàn)象（如乳膏劑）口服溶液性狀、色澤、澄清度、PH透皮貼劑性狀、透皮速率、釋放度、粘著性

制劑基本性能評價項目

片劑外觀、硬度、溶207

(5)制劑影響因素與包裝材料要考察(5)制劑影響因素與包裝材料要考察208

3制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)

擇優(yōu)的原則3制備工藝要詳細(xì)，要體現(xiàn)

擇優(yōu)的原則209

4中試生產(chǎn)要強調(diào)規(guī)模4中試生產(chǎn)要強調(diào)規(guī)模210中試規(guī)模：片或膠囊劑：10000片（或粒）特殊劑型品種應(yīng)根據(jù)具體情況掌握。ICH及USP要求2批中試規(guī)模，一批：10萬片或粒，一批可稍小些（2萬5千～5萬）中試規(guī)模：211關(guān)于確定藥物有效期的一般原則

（藥審中心電子刊物2002年7月17日發(fā)布）

中試規(guī)模的界定應(yīng)與具體的制劑特征結(jié)合起來，一般制劑要求至少為藥檢所質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核所需送檢量的10倍以上；注射劑如為經(jīng)GMP認(rèn)證的車間生產(chǎn)，申報時中試規(guī)模量可以適當(dāng)減小。

關(guān)于確定藥物有效期的一般原則

（藥審中心電子刊物2002212FDA關(guān)于制劑中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.組分:列出生產(chǎn)藥物制劑的所有物質(zhì)的名稱和質(zhì)量規(guī)格.2.組成:單位制劑的定量組成.3.非活性成分:敘述所有非活性成分的規(guī)格和分析方法,特別是可能有毒性的成分.4.生產(chǎn)者的姓名和地址.FDA關(guān)于制劑中試生產(chǎn)

的指導(dǎo)原則1.組分:列出生產(chǎn)藥物2135.生產(chǎn)和包裝(1)生產(chǎn)操作(2)再加工6.制劑的規(guī)格和分析方法(1)取樣方法(2)半成品控制(3)終產(chǎn)品的規(guī)格和分析方法5.生產(chǎn)和包裝214美FDA關(guān)于藥物脂質(zhì)體的

技術(shù)指導(dǎo)原則藥物脂質(zhì)體制劑對制劑生產(chǎn)條件的變化是敏感的，包括制劑的生產(chǎn)規(guī)模的改變。因此，在制劑工藝的確定過程中，需要對各種工藝參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)，如規(guī)模、剪切力、溫度等等。如果工藝的關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生改變（如規(guī)模、剪切力、溫度等），則對改變工藝后生產(chǎn)的脂質(zhì)體制劑應(yīng)重新進(jìn)行藥學(xué)方面的研究，甚至可能會要求進(jìn)行體內(nèi)的研究。美FDA關(guān)于藥物脂質(zhì)體的

技術(shù)指導(dǎo)原則藥物脂215對無菌過濾操作的要求脂質(zhì)體的成分會阻礙濾材與微生物的吸附反應(yīng)，從而使微生物通過濾膜，因此制劑工藝的驗證工作應(yīng)提供擬使用的無菌過濾濾膜的微生物限量控制標(biāo)準(zhǔn).。對無菌過濾操作的要求脂質(zhì)體的成分會阻礙濾材與微216滴眼液三批放大試驗樣品及檢驗結(jié)果滴眼液三批放大試驗樣品及檢驗結(jié)果217二．化學(xué)藥品結(jié)構(gòu)或組分確證的技術(shù)要求化學(xué)藥品研究中有關(guān)藥學(xué)方面的技術(shù)問題課件218化學(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則新藥申報單位在進(jìn)行藥品注冊的申請中，必須報送原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究資料，包括結(jié)構(gòu)確證的方法、試驗數(shù)據(jù)及圖譜、對圖譜的解析及綜合分析的結(jié)論等。凡合成、半合成藥物，天然物中提取的單體，以及多組分藥物中的主要組分，均應(yīng)確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）?；瘜W(xué)藥品/生物制品指導(dǎo)原則新藥申報單位在進(jìn)行藥品219(一)對不同類型藥品的要求

1．按新藥審批辦法的規(guī)定要求分類：一類新藥（未在國內(nèi)外上市銷售的原料藥）充分(圖譜和數(shù)據(jù))詳細(xì)(綜合解析)

(一)對不同類型藥品的要求

220二、四類新藥（在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)銷售的原料藥或已有國家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥）(1)有對照品的(2)有文獻(xiàn)資料的數(shù)據(jù)和圖譜(3)既無對照品，又無詳細(xì)的文獻(xiàn)資料的二、四類新藥（在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)銷售的原料藥或已有2212．按藥品不同化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：手性藥物不含金屬元素的有機鹽類或復(fù)合物金屬鹽類和絡(luò)合物半合成化合物放射性藥物生化藥品2．按藥品不同化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：222(二)對各項波譜和測試的技術(shù)要求（1）適用的范圍（2）解決的問題（3）具體的要求(二)對各項波譜和測試223紅外吸收光譜(IR)儀器要校正供試品的制備(首選溴化鉀壓片法)制圖要求(基線控制在90%透光率)圖譜解析紅外吸收光譜(IR)儀器要校正224紫外吸收光譜(UV)儀器要校正供試品的制備(選中、酸、堿性溶劑)制圖要求(紫外可見區(qū)的全部吸收峰)計算摩爾吸收系數(shù)圖譜解析(對k、R、E、B帶進(jìn)行歸屬)紫外吸收光譜(UV)儀器要校正225核磁共振譜(NMR)儀器的要求(200MHZ以上的高分辨NMR儀)分子中含F(xiàn)、P的：19F、31P譜分子中含活潑氫：氘交換的1H-NMR譜復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物核磁共振譜(NMR)儀器的要求(200MHZ以上的高分辨226質(zhì)譜(MS)電離源(EI、CI、FAB、FI、FD)離子裂解圖高熔點化合物鹽類結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、殘留溶劑質(zhì)譜(MS)電離源(EI、CI、FAB、FI、FD)227元素分析儀器、測定方法、樣品的預(yù)處理同一樣品測兩次計算理論值元素分析儀器、測定方法、樣品的預(yù)處理228(三)新增的內(nèi)容

(1)對測試樣品和對照樣品的要求

(三)新增的內(nèi)容229(2)手性藥物

關(guān)于“手性藥物結(jié)構(gòu)確證申報資料及審評要點”（藥審中心）1.總體要點:應(yīng)注意確證產(chǎn)品的絕對構(gòu)型.2.所采用方法根據(jù)手性中心的多少,文獻(xiàn)依據(jù)是否充分,對照品的有無等具體情況決定.可綜合采用比旋度測定,手性HPLC或GC法,化學(xué)相關(guān)法,圓二色譜等方法,必要時采用單晶X-射線衍射進(jìn)行確證.

(2)手性藥物關(guān)于“手性藥物結(jié)構(gòu)確證申報資料230(3)單晶X線衍射譜(4)關(guān)于元素分析與高分辨質(zhì)譜的關(guān)系(3)單晶X線衍射譜231

三.化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求

三.化學(xué)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求232

（一）性狀、理化常數(shù)要制訂確切

（二）鑒別項要注意專屬性（三）純度檢查要有方法學(xué)研究的資料（四）多晶性型問題要重視，并要加以研究

（五）立體異構(gòu)體藥物質(zhì)量研究的幾個關(guān)鍵點（六）突出了有機溶媒殘留量的檢查（七）溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題

（八）申請已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊的注意事項

233（一）性狀、理化常數(shù)

要制訂確切

1、樣品的要求測定理化常數(shù)的樣品：精制品

（一）性狀、理化常數(shù)

要制訂確切

2342、性狀原料藥：外觀、嗅、味，一般穩(wěn)定性情況，溶解度及有關(guān)物理常數(shù)。

制劑：外形、顏色、外觀特征。2、性狀235

3、熔點對于熔點難以判斷或熔融同時分解的品種，應(yīng)用DSC予以佐證。遇到熔點不一致時，提示是否有純度問題，是否含結(jié)晶水，是否有多晶型問題，也應(yīng)用DSC進(jìn)行確證。3、熔點2364、比旋度

反映光學(xué)活性化合物固有的特性和純度.測定時注意溫度、濃度、溶劑對比旋度的影響.特別注意比旋度的范圍不能過大.4、比旋度

反映光學(xué)活性化合物固有的特性和純度.2375、晶型

1.應(yīng)與國外文獻(xiàn)或原料藥比較熔點、IR、粉末X-射線衍射圖譜是否相同.2.如不能得到國外原料藥或文獻(xiàn)資料時,應(yīng)對供試品采用3-4種不同溶劑條件進(jìn)行重結(jié)晶,得到的產(chǎn)品比較熔點、IR、粉末X-射線衍射圖譜是否相